CH358415A

CH358415A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkanonen

Info

Publication number: CH358415A
Authority: CH
Inventors: Hellmut Dr Ueberwasser
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-12-18
Filing date: 1956-12-18
Publication date: 1961-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkanonen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 2- (J1'-Cycloalkenyl)-2-aminoalkyl- cycloalkanonen, insbesondere von 2- (41'-Cyclopentenyl)-2-aminoalkyl- cyclopentanonen mit sekundärer oder tertiärer Aminogruppe, und ihren Salzen. Die cyclischen Radikale können substituiert sein, beispielsweise Alkylreste, wie die Methylgruppe, enthalten. Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes kann z. B. eine niedermolekulare Alkylamino-, Oxyalkylamino-oder Dialkylaminogruppen sein, z. B. ein Oxyäthylaminorest, vorzugsweise aber der Rest eines cyclischen Amins, vor allem eines Morpholins, Thiomorpholins, ferner beispielsweise eines Pyrrolidins, Piperidins, Piperazins, Pipecolins oder hydrierten Chinolins.

Der Alkylenrest der Aminoalkylgruppe kann gerade oder verzweigt sein ; bevorzugt ist er eine Kette mit 2-3 Kohlenstoffatomen, die mit Al- kyl-, vor allem mit Methylresten substituiert sein kann.

Verbindungen dieser Art sind in erster Linie 2-(S 1'-Cyclopentenyl)-2-morpholinoalkyl- cyclopentanone und 2-(Z11'-Cclopentenyl)-2-thiomorpholinoalkyl- cyclopentanone.

Die neuen Verbindungen sind analgetisch wirksam.

Sie besitzen ausserdem eine neuartige Wirkung auf die zentrale Atemsteuerung und können als Hustenmittel verwendet werden. Hierfür eignen sich besonders 2- 1'-Cyclopentenyl)-2-(4-morpholinoäthyl)- cyclopentanon und
2- 1'-Cyclopentenyl)-2-(p-thiomorpholino- äthyl)-cyclopentanon und ihre Salze.

Es wurde gefunden, dass man Verbindungen dieser Art erhält, wenn man in den cyclischen Resten gegebenenfalls substituierte 2-Cycloalkyliden-cycloalkanone mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkanolen mit sekundärer oder tertiärer Aminogruppe in Gegenwart von Kondensationsmitteln umsetzt.

Als Ausgangsstoffe werden besonders 2-Cyclopentyliden-cyclopentanone, wie 2-Cyclopentylidencyclopentanon, verwendet. Sie können als Substituenten z. B. Alkylreste, wie Methyl-, Athyl-oder Propylgruppen, aufweisen. Die reaktionsfähigen Ester der erfindungsgemäss zu verwendenden Alkanole sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, in erster Linie der Halogenwasserstoffsäuren und ferner der Alkyl-und Arylsulfonsäu- ren, wie der p-Toluolsulfonsäure. Der Alkylenrest der zur Umsetzung verwendeten substituierten Ester kann gerade oder verzweigt sein. Er enthält als Aminogruppe insbesondere eine Cycloalkylenaminogruppe, deren Alkylenkette auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein kann.

Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Als Kondensationsmittel seien genannt : Alkali-und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate, beispielsweise Natriumamid, Natriumhydrid, Butyl-lithium, Phenyl-lithium, Kalium-tert.-Butylat oder Kalium-tert.-Amylat, oder auch starke organische quaternäre Basen, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, sowie Gemische dieser Stoffe.

Je nach der Arbeitsweise werden die Verfahrensprodukte in Form ihrer Basen oder Salze erhalten.

Von den freien Basen lassen sich die Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Malein säure, Zitronensäure, Benzoesäure, Toluylsäuren, Salicylsäure, p-Amino-salicylsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Es ist bekannt, dass bei der Umsetzung von Aminoalkylhalogeniden mit Metallen und hierauf mit Cycloalkyliden-cycloalkanonen 1-Aminoalkyl-2- cycloalkyliden-cycloalkanole gebildet werden. Demgegenüber erfolgt gemäss der vorliegenden Erfindung die Einführung des Aminoalkylrestes in 2-Stellung, unter Wanderung der semicyclischen Doppelbindung in den oxofreien Ring. Dieser überraschende Reaktionslauf lässt sich durch folgendes Formelschema veranschaulichen :
EMI2.1

Es hat sich gezeigt, dass die Reaktion ausgehend von Cyclopentyliden-cyclopentanonen besonders gute Ausbeuten ergibt, während bei der Umsetzung der entsprechenden Cyclohexyliden-cyclohexanone mehr heitlich andere Produkte, wie z. B. basische Enol äther der Formel
EMI2.2
gebildet werden.

In den nachstehenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 94 Gewichtsteilen 2-Cyclopentyliden-cyclopentanon und 94 Volumteilen N-(ss-Chlor-äthyl)-morpholin in 200 Volumteilen Toluol werden 30 Gewichtsteile technisches Natriumamid in fein zerriebener Form allmählich zugesetzt, wobei durch äussere Kühlung die Temperatur des Reaktionsgemisches zweckmässig unterhalb 60 gehalten wird. Dabei entweicht Ammoniak und scheidet sich Kochsalz ab. Beim Nachlassen der spontanen Reaktion wird noch während 2 Stunden bei 90-100 weitergerührt. Nach dem Erkalten wird dem Reaktionsgemisch vorsichtig Wasser zugesetzt, um die anorganischen Bestandteile zu lösen, die wässerige von der organischen Schicht getrennt und letzterer durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure die basischen Bestandteile entzogen.

Die salzsaure Lösung wird zur Entfernung einer geringen Menge, als Nebenprodukt entstandenen, basischen Enoläthers kurz auf 90 erwärmt und nach dem Abkühlen die Neutralprodukte ausgeäthert. Aus der so behandelten salzsauren Lösung gewinnt man durch Alkalisieren mit Natronlauge und Destillation der organischen Basen das 2-(z Cyclopentenyl)-2-(ss-morpholino-äthyl)- cyclopentanon der Formel
EMI2.3
es siedet im Vakuum von 0, 035 mm bei 112 , sein Hydrochlorid schmilzt bei 209 , sein Jodmethylat bei 106 .

Verwendet man anstelle des Cyclopentylidencyclopentanons das aus 3-Methyl-cyclopentanon bei 60-120 in Gegenwart von Kaliumhydroxyd durch Kondensation mit sich selbst erhältliche 3-Methylcyclopentyliden-4'-methyl-cyclopentanon, so gewinnt man in der beschriebenen Weise das
2- (3'-Methyl-, 4"-cyclopentenyl)-2- (ss-morpholinoäthyl)-4-methyl-cyclopentanon vom Kp. 117 (0, 1 mm).

Verwendet man anstelle des Cyclopentylidencyclopentanons das aus diesem durch weitere Kondensation mit Cyclopentanon erhältliche 2, 5-bis Cyclopentyliden-cyclopentanon, so erhält man in der beschriebenen Arbeitsweise das
2-Cyclopentenyl-5-cyclopentyliden-2 (/ ?-morpholinoäthyl)-cyclopentanon der Formel
EMI2.4
als hellgelbes Öl vom Kp. 165 (0, 05 mm) ; das entsprechende Hydrochlorid, hellgelbe Kristalle, schmilzt bei 243 .

Beispiel 2
31 Gewichtsteile 2-Cyclopentyliden-cyclopentanon und 31 Volumteile N- (-Chlor-äthyl)-piperidin werden in 100 Volumteilen Toluol gelöst und unter Rühren mit 10 Gewichtsteilen fein zerriebenem, technischem Natriumamid versetzt. Durch Kühlung wird die Temperatur unterhalb 75 gehalten, bis die Ammoniakgasentwicklung nachlässt. Danach wird noch kurze Zeit auf 903 erwärmt. Nach dem Aufhören der NH,-Entwicklung wird abgekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält so das
2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-piperidino-Ïthyl) cyclopentanon, welches im Vakuum von 0, 025 mm bei 103 siedet und dessen Hydrochlorid bei 229 schmilzt.

Formel :
EMI3.1

Werden im obigen Beispiel anstelle des N- (P- Chlor-äthyl)-piperidins 27 Volumteile N-(¯-Chlor äthyl)-pyrrolidin unter gleichen Bedingungen mit 2-(d l-Cyclopentyliden)-cyclopentanon umgesetzt, so erhält man das 2- 1-Cyclopentenyl)-2-(/3-pyrrolidino-äthyl)- cyclopentanon vom Kp. 111 (0, 16 mm), dessen Hydrochlorid bei 181¯ schmilzt.

In gleicher Weise lassen sich herstellen :
2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-diÏthylamino-Ïthyl) cyclopentanon vom Kp. 88-90 (0, 04 mm), F. des Hydrochlorids 122 .

2-(ll'-Cyclopentenyl)-2-(y-piperidino-propyl)- cyclopentanon vom Kp. 118-120 (0, 06 mm), F. des Hydrochlorids 179 .

2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-cyclohexamethylen imino-äthyl)-cyclopentanon vom Kp. 123 (0, 1 mm).

2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-tetrahydro isochinolino-äthyl)-cyclopentanon vom Kp. 168 (0, 18 mm).

2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-thiomorpholino äthyl)-cyclopentanon vom Kp. 143 (0, 08 mm), F. des Hydrochlorids 241 .

2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-&gamma;'-pipecolino-Ïthyl)- cyclopentanon vom Kp. 117 (0, 07 mm).

2-(?1'-Cyclopentenyl)-2-(¯-&alpha;'-pipecolino-Ïthyl)- cyclopentanon vom Kp. 122 (0, 08 mm).

Ersetzt man in diesem Beispiel das ?-Chlor-äthyl- piperidin durch p-Chlor-propyl-piperidin, so erhält man ein unter 0, 02 mm bei 98 bis 103 destillierendes Gemisch von 2- ( i'-Cyclo-pentenyl)-2- (2'-piperidino-propyl)- cyclopentanon und dem isomeren 2-(Z11'-Cyclopentenyl)-2-(2"-piperidino-1"- methyl-äthyl)-cyclopentanon.

Durch Neutralisieren des Basengemisches mit ver dünnter Salzsäure und Zufügen von wässeriger Natriumperchloratlösung erhält man daraus ein einheitliches Perchlorat vom F. 174 . Die aus diesem Perchlorat mittels Natronlauge freigesetzte Base liefert beim Neutralisieren mit Salzsäure und Konzentrieren der neutralen Lösung ein Hydrochlorid vom F. 193 .

Beispiel 3
Je 52 Gewichtsteile 2-Cyclohexyliden-cyclohexanon und N-(4-Chlor-äthyl)-morpholin werden in 150 Volumteilen Toluol gelöst und unter Rühren 14 Gewichtsteile fein zerriebenes, technisches Natriumamid in Portionen eingetragen. Durch Kühlen wird die Reaktionstemperatur bei 70-75 gehalten, bis die Ammoniakgasentwicklung nachlässt und dann noch kurze Zeit auf 90-95 erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise.

Das so gewonnene 2- 2-(?1'-Cyclohexenyl)-2-(¯-morpholino-Ïthyl) cyclohexanon siedet in einem Vakuum von 0, 05 mm Hg bei 136 , das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 210 .

Formel :
EMI3.2

Claims

In gleicher Weise lassen sich herstellen : 2-(?1'-Cyclohexenyl)-2-(¯-piperidino-Ïthyl) cyclohexanon, Kp. os 125 , sein Hydrochlorid schmilzt bei 201 ; 2- (?1'-Cyclohexenyl)-2-(¯-diÏthylamino-Ïthyl) cyclohexanon, Kp. 005 108 , sein Hydrochlorid schmilzt bei 129 ;

2-(zll'-Cyclohexenyl)-2-(y-piperidino-propyl) cyclohexanon, Kp. 0 ll 147 - PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in den cyclischen Resten gegebenenfalls substituierten 2- (?1'-Cycloalkenyl)-2-aminoalkyl-cycloalkanonen mit sekundärer oder tertiärer Aminogruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 2-Cycloalkyliden-cycloalkanone mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Aminoalkanolen in Gegenwart von Kondensationsmitteln umsetzt.

UNTERANSPRUCHE l. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 2-Cyclopentyliden-cyclopentanone verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Cycloalkyleniminoalkanols verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyclopentyliden-cyclopentanon mit einem re aktionsfähigen Ester des 4-Morpholino-äthanols umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyclopentyliden-cyclopentanon mit einem re aktionsfähigen Ester des B-Thiomorpholino-äthanols umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Natriumamid verwendet.