CH449647A

CH449647A - Verbindungen zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen

Info

Publication number: CH449647A
Application number: CH1135561A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Bollag; Hugo Dr Gutmann; Balthasar Dr Hegedues; Ado Dr Kaiser; Albert Dr Langemann; Marcel Dr Mueller; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-09-29
Filing date: 1961-09-29
Publication date: 1968-01-15
Also published as: ES281137A1; MY6600041A; NL283702A; DE1239315C2; GB993036A; US3272839A; FR2671M; DE1239315B

Description

Verbindungen zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel A-NH-NH-CH3 in der A einen durch einen oder mehrere der Substi- tuenten Halogen, Hydroxyalkyl, verestertes oder ver äthertes Hydroxyalkyl, gegebenenfalls funktionell abge wandeltes Carboxyl, Alkylthio, Aminoalkyl, Aminoalkoxy, Acyl, Cyano, Methylhydrazinomethyl, Methylhydrazinoalkoxy, Acylamino,

Amidino oder Guanidino substituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasser- stoffrest oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere der genannten Substituenten substituierten cycloaliphatischen oder ungesättigten aliphatischen Kohlen- wasserstoffrest darstellt.

Der vorstehend genannte Acykest kann z. B. auch eine Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Methylhydrazinocarbo- nyl-oder Allophanoylgruppe bedeuten, der oben aufgeführte Acylaminorest kann z. B. auch eine Ureido-oder Thioureidogruppe darstellen.

Der in der Formel I aufgeführte Rest A kann beispielsweise ein Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest mit beispielsweise fol,, enden Substituenten sein.

Halogenatome, wie Fluor, Chlor ; Hydroxylalkyl, wie Hydroxymethyl, HydroxyÏthyl ; mit niederen Alkan- carbonsäuren, z. B. Essigsäure oder mit Benzoesäure ver estertes Hydroxyalkyl mit niederen Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylgruppen veräthertes Hydroxyalkyl, wie Methoxy, Allyloxy, Benzyloxy ; niederes Alkylthio, wie Methylthio, Butylthio ; primäre, sekundäre und tertiäre Aminoalkylgruppen, wie z. B. Aminomethyl, Methylaminoäthyl, Dimethylaminomethyl, DiÏthylaminopropyl, sowie Methylhydrazinoalkylaminoalkyl [wie z. B. 2- (Methylhydrazino)- äthylaminomethyl] ; primäre, sekundäre und tertiäre Aminoalkoxygruppen, wie z.

B. 2-Amino-äthoxy, 1- Methyl-2-äthylamino-äthoxy, 3-Dimethylamino-propoxy ; Carbamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch ge sättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste, die ihrerseits wieder funktionelle Gruppen oder aromatische oder heterocyclische Reste tragen können, substituiert sein können, z. B. N-Methyl carbamoyl, NN-Dimethylcarbamoyl, N-Isopropylcar- bamoyl, N-Isobutylcarbamoyl, N-tert. Butylcarbamoyl, N, N-Diisopropylcarbamoyl, N-tert. Amylcarbamoyl, Ntert. Octylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, sowie N (Hydroxyalkyl)-carbamoyl (wie z.

B. [Hydroxyäthyl]- carbamoyl), N- (Alkylthioalkyl)-carbamoyl (wie z. B.

[Methylthioäthyl]-carbamoyl), N- (Carbamoylalkyl), carbamoyl (wie z. B. [Carbamoylmethyl]-carbamoyl), N (Alkylsulfonylalkyl)-carbamoyl (wie z. B. [MethylsulfonyllÏthyl]-carbamoyl), N- (Halogenalkyl)-carbamoyl (wie z. B.. [2-ChlorÏthyl]-carbamoyl oder [2, 2, 2-Trifluor äthyl]-carbamoyl), N-Alkenylcarbamoyl (wie z. B. N Allylcarbamoyl), N-Aralkylcarbamoyl (wie z. B. Benzylcarbamoyl), Furfurylcarbamoyl, N-Cycloalkylcarbamoyl (wie z. B. N-Cyclopropylcarbamoyl), N-(Alkylamino alkyl)-carbamoyl (wie z. B. [2-Methylaminoäthyl]-carb amoyl), N-(Dialkylaminoalkyl)-carbamoyl (wie z.

B. [Di- äthylaminoäthyl]-carbamoyl), N- (Methylhydrazinoalkyl)- carbamoyl (wie z. B. [2-(2-Methylhydrazino)-Ïthyl] , carbamoyl), N, N-Alkylencarbamoyl (wie z. B. N, N- Tetramethylencarbamoyl oder N, N-Pentamethylencarb- amoyl) ; Alkylsulfonylgruppen, wie z. B. Methylsulfonyl ;
Acylreste von niederen Alkansäuren, wie z. B. Form yl, Acetyl, Propionyl und von aromatischen Carbonsäu- ren, wie z. B. Benzol, Cyano ; (2-Methylhydrazino)-methyl ;
Methylhydrazinoalkoxy, wie z. B. 2- (2-Methylhydra- zino)-äthoxy ;
Methylhydrazinoalkylcarbonyl, wie z.

B. 2- (2-Meth- ylhydrazino)-acetyl ; Ureidogruppen oder Thioureidogruppen, deren Was serstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substi tuiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylureido, Isopropylureido, (Hydroxyäthyl)-ureido, [2- (2-Methyl- hydrazino)-äthyl]-ureido ;
Acylaminogruppen, deren Acylrest von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren gebildet wird und deren Aminogmppe prmär oder sekundär ist, wie z.

B. Acetylanrno, Acetylmethylamino, N- [2- (2' Methylhydrazino)-äthyl]-acetylamino, Pivaloylamino, Al- anylamino, Succinimido, Benzoylamino, Phthalimido, Nicotinoylammo, Isonicotinoylamino, (Methylisoxazolyl- carbonyl)-am¯no, (Methyloxazolylcarbonyl)-amino ; Amidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B.

Methylamidino, Diisopropylamidmo, Cyclopropylamidino, Phenylamidino, Benzylamidino, Isoxazolylamidino, (Hydroxyäthyl)-amidino ; Allophanoylgruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische. cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocycl'sche Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B.

Allophanoyl, 4-Methylallophanoyl, 2-Isopropylallophanoyl ; Guanidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylguanidino, Isopropylguanidino ; (HydroxyÏthyl)-guanidino.

Unter diesen Verbindungen kommt beispielsweise den folgenden besondere Bedeutung zu : 1, 3-Bis- (2-methyl-hydrazino)-propan, 1, 4-Bis- (2-methyl-hydrazino)-butan, 1, 3-Bis- (2-methyl-hydrazino)-2-methyl-propan, 1, 4-Bis- (2-methyl-hydrazino)-buten- (2), cis-1,2-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclopropan, trans-1, 2-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclopropan, l-Methyl-2- [3-chlor-buten- (2)-yl]-hydrazin.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungs gemäss hergestellt, indem man Methylhydrazin, in welchem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen, wie z. B. Acyl, Carbalkoxy, Carbo- benzoxy oder Benzyl, ersetzt sein können, mit einer den Rest A-abgebenden Wirkung umsetzt, oder dass man e ne Verbindung der allgemeinen Formel A-NH-NH2 II in der A die oben gegebene Bedeutung hat und die Wasserstoffatome derHydrazingruppe teilweise durchSchutz- gruppen ersetzt sein können, methyliert und vorhandene Schutzgruppen abspaltet.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird Methylhydrazin bzw. ein an der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen substitu ertes Methylhydrazin m't einem den Rest A-abgebenden Mittel umgesetzt.

D'ese Substitutionsreaktion kann beispielsweise mittels der nachstehend angegebenen Mittel erfolgen : 1,2-Dibrom-Ïthan 1, 3-D : brom-propan 1, 3-D brom-2-methyl-propan 1, 4-D brom-butan 1, 5-Dibrom-pentan 1, 3-Dibrom-2-methoxy-propan Bis- (2-bromäthyl)-äther Bromessigsäureäthylester Bromacetanilid N-(2-Chloräthyl)-chloracetamid Chloracetonitril N, N-Bis- (2-chloräthyl)-äthylamin N, N-Bis- (2-chloräthyl)-carbaminsäurebenzylester N, N-Bis-(2-chloräthyl)-acetamid 1, 1-Bis- (2-chloräthyl)-harnstoff 1, 3-Bis-(2-chlorÏthyl)-harnstoff Chloraceton 1, 3-Dichlor-aceton 1, 4-Dibrom-buten- (2)

1, 3-Dichlor-buten- (2) 1, 2-Bis-(jodmethyl)-cyclopropan 1, 3-Bis- (p-tolylsulfonyloxymethyl)-cyclohexan
Bei Verwendung von Dihalogenverbrdungen kann die Umsetzung mit der zweimolaren Menge Methylhydrazin erfolgen, wobei durch zwei Methylhydrazino gruppen substituerte Verhindungen gewonnen werden.

Vor der Einführung des Restes A wird die Hydrazinver bindung zweckmässig in ein Salz übergeführt, vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat in alkoholischer Lösung. Nach Entfernung des Al- kohols wird das geb'ldete Salz vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. D methylformamid, gelöst und mit dem den Rest A abgebenden Mittel, mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, behandelt. Das Reaktionsprodukt kann in üblcher Weise, z. B. durch Extraktion, Kristall@sation oder Destillation, gereinigt werden. Die Einführung des gewünschten Restes kann auch durch Umsetzen von Methylhydrazin oder partiel mit Schutzgruppen besetztem Methylhydrazin, z.

B. 1-Methyl-1acetyl-hydrazin, mit einer Carbanylverb¯ndung und Re duktion des gebildeten Hydrazons erfolgen. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig durch kurzes Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise in ungefähr molaren Mengen, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.

Alkohol, und Reduktion der anfallenden Hydrazone in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.

Eine andere Ausführungsart der r Erfindung besteht darin, dass man eine Hydrazinverbndung der Formel II methyliert. Diese Methylierung wird beispielsweise unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, nach den f r d-e Einführung des Restes A gegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Einführung der Methylgruppe kann auch durch Konden- sation m : t Formaldehyd und Hydrierung des gebildeten Hydrazons, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators, wie Platin oder Palladium, erfolgen.

Erhaltene Verfahrensprodukte, deren Hydrazingruppe noch mit Schutzgruppen versehen ist, können in an sich bekannter Weise von diesen befreit werden.

Hydrazinverbindungen der Formel I, in der der Koh lenwasserstoffrest durch eine oder mehrere gegebenen- falls funktioneil abgewandelte Carboxylgruppen substitu ert ist, können durch Umsetzung mit Aminen zur Herstellung von Hydrazinverbindungen der Formel I, in der der Kohlenwasserstoffrest durch eine oder mehrere Carb"moyl-oder Allophanoylgruppen substitu ert ist, verwendet werden. So stellt man z. B. substituierte Carbamoylverbindungen vorteilhafterweise her, indem man eine (2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-alkan- säure (z.

B. 2-[Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino]- essigsäure), welche durch Verseifung des entsprechenden Methyl-oder Athylesters leicht gewonnen werden kann, mit Anrnen in an sich bekannter Weise amidiert. Man kann zu diesem Zweck die Säure in e ; n reaktionsfähiges Derivat umwandeln, z. B. in das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid (z. B. mit Kohlensäuremonoestern), oder einen aktiven Ester (z. B. den Cyanmethylester).

Man kann auch die Säure direkt unter Zusatz eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, amidieren.

Aus den nach diesen Methoden erhaltenen Carb amoylverbindungen werden eventuell vorhandeneSchutz- gruppen, wie Carbobenzoxygruppen, durch Hydrogenolyse oder Spaltung mit Bromwasserstoff/Eisessig ent fernt. Die dabei anfallenden Hydrobromide werden ge wünschtenfalls in die freien Basen und/oder in andere Salze umgewandelt.

Durch Acylaminoreste substituierte Verbindungen werden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man ge eignete Ammoverb'ndungen acyliert. Die Acylierung er- folgt z. B. m't reaktionsfähigen Derivaten der gew nschten Carbonsäuren oder Sulfosäuren oder mit den freien Säuren selbst unter Verwendung eines Kondensations- mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die anschle-ssende Entfernung von Schutzgruppen gelingt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse mit Bromwasserstoff in Eisessig.

Aus denselben Zwischen- produkten sind auch Ureidoverbindungen durch Umsatz mit Cyanaten, sowie Guanidinoverbindungen durch Umsatz mit Cyanamid und dessen Derivaten (z. B. Methyl isothioharnstoff-sulfat) zugänglich.

Durch Amidingruppen substituierte Derivate werden vorteilhafterweise ausgehend von geeigneten Nitrilen, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, über die entsprechenden Imidoäther, welche man ihrerseits durch Umsetzen der Nitrile mit Alkoholen und Mineralsäuren gewinnt, synthetisiert. Durch Umsetzen der Imidoäther mit Ammoniak oder primären oder sekundären Ammen werden dieAmidve gewonnen. Man kann auch die Nitrile direkt mit Salzen von Aminen, z. B. Isopropylaminohydrochlorid oder Isopropylamin- tosylat, bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringen und anschl essend die Schutzgruppen entfernen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydraz nverbindungen b-lden Salze sowohl mit anorgani- schen als auch mit organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie ChlorwasserstoffsÏure, Bromwas serstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, SalpetersÏure, und m o organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronen- säure, OxalsÏure, CamphersulfonsÏure, Äthansulfonsäure, ToluolsulfonsÏure, SalicylsÏure, AscorbinsÏure, Maleinsäure, MandelsÏure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride.

Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit der entsprechenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemÏss erhÏltlichen substituierten Hydrazinverbndungen sind cancerostatisch wirksam.

Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumo- ren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich z. B. bei den Walker-Tumoren der Ratte, Ehrlich-Carcinom der Maus, Ehrlvch-Ascites-Carcrnom der Maus usw. als wirksam erw-esen. Auserdem bewirken diese Verbindun- gen einen Abbau von makromolekularer Desoxyribonukleinsäure in Lösung. Die Verfahrensprodukte k¯nnen als Heilm'ttel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung f-nden, welche sie und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen.

Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I
Zu einer Lösung von 4, 6 g Natrium in 150 ml abs.

Alkohol gibt man 26 g 1-Methyl-1, 2-diacetyl-hydrazin.

Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 19g 1, 2-Dibrom-Ïthan 14 Stunden auf 160-170 erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält ein dickes Íl, das aus Ather/Essigester kristall'siert werden kann. Das 1, 2-Bis-(2-methyl-1, 2-diacetyl-hydrazino)-äthan schmilzt nach nochmaligem Umkristallisieren aus Essigester bei 134 .

2 g dieser Tetraacetylverbindung werden mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von etwas Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und die wässrige Lösung an schressend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält we sse Kristalle. Nach Umlösen aus Alkohol schmilzt das 1, 2-Bis- (2-methyl-hydrazino)-äthan-di- hydrochlorid bei 123-124 .

Beisp : el 2
Zu e ner Lösung von 3, 45 g Natrium in 100 ml abs.

Alkohol gibt man 38 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazin und @15 g 1, 3-Dibrom-propan. Die Lösung wird 2 Stun- den unter Rückfluss gekocht, auf Wasser gegossen und in, t Ather extrahiert. Der Ather-Extrakt wird zweimal mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. 29 g des erhaltenen glasartigen Produktes werden nrt 150 ml konz. Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit wenig Waser verdünnt, dann mit Methylenchlorid extrahiert und die wässrige Lösung anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft. Man erhält sehr hygroskopische Kristalle.

Das 1, 3-Bis- (2-methyl-hydrazino)-propan-di- hydrochlord schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol ¯thylÏther bei 92-95 .

In analoger Weise können hergestellt werden : 1, 4-Bis-(2-methyl-hydrazino)-butan-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 160-162 ; 4,5-Bis-(2-methyl-hydrazino)-pentan-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 100-120 ; 1, 6-B s-(2-methyl-hydrazino)-hxexan-trihydrochlorid vom Schmelzpunkt 182-184 ; 1, 10-Bis-(2-methyl-hydrazino)-decan-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 106-108 .

Beispiel 3
In 100 ml abs. Alkohol, worin 3, 45 g Natrium gelöst sind, werden 38 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazin und
17, 5 g Bis-(2-bromÏthyl)-Ïther gegeben, Das Reaktionsgemisch erhitzt man 20 Stunden unter Rückfluss. Es wird erkalten gelassen, der Alkohol im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid/ Athyläther 1 : 2 verteilt. Die organische Schicht wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält ein dickes 01, welches mit 200 ml konz. Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampf- bad erwärmt wird. Nach dem Erkalten der Reaktions lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die wäss- rige Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft.

Man erhält ein sehr hygroskopisches Hydrochlorid, das in
100 ml Wasser gelöst und durch 300 g Dowex 1 fil- triert wird. Die so erhaltene wässrige Lösung der freien Base wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destill ert. Der 2, 2'-Bis- (2-methyl-hydr azino)-diäthyläther destilliert bei 78-82 /0, 05 mm Hg ; nD25 = 1, 4736.

Beispiel 4
71, 5 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin werden in 125 ml 2 n Natriummethylatlösung gelöst. Dazu gibt man 29, 7 g 1, 3-Dichlor-buten-(2) und erhitzt eine
Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Eiswasser versetzt und mit ¯thyl Ïther extrahiert. Die ¯therschicht wÏscht man mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der amorphe Rück- stand wird in 250 ml Eisessig, der 33 O/o Bromwasserstoff enthält, gelöst und die Lösung 24 Stunden stehen gelassen. Das 1-Methyl-2- [3-chlor-buten- (2)-yl]-hydrazin-dihydrobromid kristallisiert direkt aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Eisessig bei 104-110 .

Beisp=el 5
Zu einer Lösung von 113, 5 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 300 ml Dimethylformamid, die 9 g Natriumhydrid enthalten, werden 39, 3 g 1, 4-Dibrom- buten- (2) gegeben. Es wird eine Stunde auf 80 erhitzt und wie oben aufgearbeitet. Man erhÏlt ein dickes Íl, das mit 600 ml Eisessig, der 33% Bromwasserstoff enthält, 24 Stunden stehen gelassen wird. Das 1, 4-Bis- (2- methyl-hydrazino)-buten-(2)-dihydrobromid fällt aus und schmelzt nach Umkristallisieren aus Athylalkohol/Wasser bei 192-194 .

Beispiel 6
Zu 6 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-30 eme Lösung von 63, 5 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazin in 160 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 34 g trans-1, 4-Bis- (brommethyl)-cyclo- hexan in 35 ml D ; methylformamid zu und erwärmt 15 Stunden auf 55 . Der grösste Teil des Dimethylform- amids wird nun im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in 1 n Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch von Athyläther und Methylenchlorid extrahiert.

Der Ather ! Methylenchlorid-Extrakt wird mit 1 n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Athyläther. Das so erhaltene kristalline 1, 4-Bis-(t2-methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazino)- methyl]-cyclohexan schmilzt bei 167-175 .

45 g des erhaltenen Produktes werden in einem Ge nrsch von 250 ml Essigläure und 250 ml konz. Salz säure 2'i2 Stunden in Stickstoffatmosphäre gekocht. Das auskristallisierte Produkt wird nach dem Erkalten abgesaugt, mit konz. Salzsäure und mit Athyläther gewa- schen und aus Methylalkohol-Athyläther umkristall ; siert.

Das so erhaltene Hydrochlorid des trans-1, 4-Bis- [ (2 methyl-hydraz-no)-methyl]-cyclohexans schmilzt bei 190 bis 191 .

Beispiel 7
Zu 24 g Natriumhydrid in 400 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-30 eine Lösun ? von 254 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazin in 650 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 227 g cis-1, 2-Bis- (p-tolylsulfonyloxy- methyl)-cyclohexan in 600 ml Dimethylformamid zu und erwärmt 20 Stunden auf 75-80 . Der grösste Teil des Dmethylformamids wird nun im Vakuum abdestillert,

der Rückstand wird in 1 n Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch von Athyläther und Methylenchlorid ex trahiert. Der Athyläther/Methylenchlorid-Extrakt wird mit 1 n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das zur ckbleibende cis-1,2-Bis-[(2-methyl-1,2-dibenzoyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexan, ein zÏhes Íl, wird ohne weitere Reinigung in 2, 7 Liter Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 530 g Kaliumhydroxyd in 475 ml Wasser 15 Stunden unter Stickstoffbegasung gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt und ausgeäthert. Die Atherphase wird filtriert, mit Kaliumhydroxyd getrock- net und eingedampft. Das zurückbleibende cis-1, 2-Bis [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexan wird durch fraktionierte Destillation gereinigt. Das Destillat ist ein farbloses O1 vom Siedepunkt 91-93 /0, 02 mm Hg.

Wird die Base in alkoholischer Lösung mit einer alkoholischen Lösung von 2 Äquivalenten Oxalsäure versetzt, so kristallisiert das Dioxalat aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser/Alkohol bei 160-162 .

In analoger Weise können hergestellt werden : trans-1, 2-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexan ;
Siedepunkt 89-90 /0, 04 mm ; cis-l, 3-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclohexan ;
Siedepunkt 95-98 /0, 01 mm.

Beispiel 8
Zu 6, 3 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylform- amid wird unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20 30 eine Lösung von 67 g 1-Methyl-1, 2-dibenzoyl-hydrazin in 170 ml Dimethylformamid getropft. Dann gibt man eine Lösung von 40 g trans-1, 2-Bis- (jod-methyl) cyclopropan in 50 ml Dimethylformamid zu und erwärmt 2 Stunden auf 40 . Der grösste Teil des Dimethylform- amids wird nun im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in 1 n Natronlauge gegossen und mit einem Gemisch von Äthyläther und Methylenchlorid extrahiert.

Der Athyläther-Methylenchloridextrakt wird mit 1 n Natronlauge, Wasser, 5 /o Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das zurückbleibende trans-1, 2-Bis-[(2-methyl-1, 2 dibenzoyl-hydrozino)-methyl] cyclopropan, ein zähes 61, wird ohne weitere Reinigung in 800 ml Äthylalkohol ge löst und nach Zugabe einer Lösung von 65 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Wasser 16 Stunden unter Stickstoffbegasung gekocht. Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit festem Kaliumhydroxyd gesättigt und ausgeäthert. Die Athyl ätherphase wird filtriert, mit Kaliumhydroxyd getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende trans-1, 2-Bis [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-cyclopropan wird durch Destillation gereinigt.

Man erhält es so als farbloses tZl vom Siedepunkt 88 /0, 04 mm Hg. Beim Abkühlen erstarrt es zu einer Kristallmasse, die bei etwa 30 schmilzt.

Beispiel 9
Gemäss Beispiel 8 kan das cis-1, 2-Bis-[(2-methyl hydrazino)-methyl]-cyclopropan vom Siedepunkt 74 / 0, 02 mm Hg hergestellt werden.

Das als Ausgangsprodukt benötigte trans-bzw. cis Bis- (jod-methyl)-cyclropropan wird wie folgt hergestellt : Cyclopropan-1, 2-dicarbonsäurediäthylester wird inÄther mit Lithiumaluminiumhydrid zum 1, 2-Bis-(hydroxy- methyl)-cyclopropan reduziert. Dieses wird in Pyridin bei-5 bis-10 mit p-Toluolsulfochlorid behandelt, wobei 1, 2-Bis-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-cyclopropan ent- steht (trans-Form : Schmelzpunkt 76-76, 5 ; cis-Form : Schmelzpunkt 88-89 ).

Aus den Toluolsulfonsäureestern entstehen beim Kochen mit Natriumjodid in Aceton die entsprechenden Jodide : trans-1, 2-Bis- (jodmethyl)-cyclo- propan, Schmelzpunkt 10-11 ; cis-1, 2-Bis-(jodmethyl)- cyclopropan, Schmelzpunkt 59-60 .

Beispiel 10
Zu einer auf 20 abgekühlten Losung von 12, 5 g Natrium in 520 ml abs. Methylalkohol werden auf einmal 71 g 1-Methyl-1, 2, diacetyl-hydrazin vermischt mit 50 rnl abs. Athylalkohol und unmittelbar danach 80 g Bromessigsäureäthylester geben. Anschliessend wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das auf 20 abgekühlte Gemisch mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird zwischen 700 ml Chloroform und 300 ml Wasser verteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit 300 ml Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroform-Auszüge werden nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand wird destilliert. Nach einem kurzen Vorlauf geht das 1-Methyl-1, 2-diacetyl-2-carbo äthoxymethyl-hydrazin bei 116 /0, 01 mm Hg als nahezu farbloses 01 über ; nD24=1, 4652.

20 g der oben beschriebenen Diacetylverbindung werden in 150 ml konz. wässriger Salzsäure unter Stick stoff 1t/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die gelbe Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand zweimal aus Wasser-Methanol umkristallisiert. Das l-Methyl-2-carboxymethyl-hydrazinhydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 168 .

Beispiel 11
73, 1 g 1-Methyl-1, 2-diacetyl-2-carboäthoxymethyl- hydrazin werden in 300 ml abs. Methylalkohol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet wird. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der ölige Rück- stand in 200 ml konz. wässriger Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden bei 20 gehalten, dann im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand dreimal aus Methylalkohol-Wasser umkristallisiert. Das 1-Methyl-2-carbamoylmethyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 165 .

Beispiel 12
Zu einer auf 10 abgekühlten Suspension von 4, 6 g Natriumhydrid in 300 ml abs. Dimethylformamid werden auf einmal 62, 8 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy- hydrazin in 100 ml abs. Dimethylformamid und unmittel- bar danach 43 g Bromacetanilid in 100 ml abs. Dimethyl- fonnamid gegeben.

Das Gemisch wird darauf 4 Stunden auf 100 er- hitzt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (300 ml) und Chloroform (700 ml) verteilt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Methylalkohol aus.

Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol schmilzt das l-Methyl-1, 2¯dicarbobenzoxy-2-[(phen- ylcarbamoyl)-methyl]-hydrazin bei 103-109 .

44, 7 g der oben beschriebenen Dicarbobenzoxyver- bindung werden in 200 ml Methanol über 5 g Palladiumkohle (5 o/o) unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit ätherischer Salzsäure auf pH 3 gestellt und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem öligen Rückstand kann durch mehrmaliges Umlösen aus Methanol/Methyläther das 1-Methyl-2- [ (phenylcarb- amoyl)-methyl]-hydrazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 176 (Zersetzung) isoliert werden.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydra zinverbindungen der allgemeinen Formel A-NH-NH-CH, in der A einen durch einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Hydroxyalkyl, verestertes oder verÏthertes Hydroxyalkyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, Alkylthio, Aminoalkyl, Aminoalkoxy, Acyl, Cyano, Methylhydrazinomethyl, Methylhydrazinoalkoxy, Acylamino, Amidino oder Guanidino substituierten gesÏttigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere der genannten Substituenten substituierten cycloaliphatischen oder un gesättigten alipbatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylhydrazin,

in dem die Wasserstoffatome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen ersetzt sein können, mit einer den Rest A-abgebenden Verbindung umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel A-NH-NH2 II in der A die oben gegebene Bedeutung hat und die Wasserstoffatome derHydrazingruppe teilweise durchSchutzgruppen ersetzt sein können, methyliert und vorhandene Schutzgruppen abspaltet.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest eine Carbamoyl-, Alkyl sulfonyl-, Methylhydrazinocarbonyl-oder Allophanoyl- gruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass der Acylaminorest eine Ureido-oder Thioureidogruppe ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Hydrazinverbindung in ein Salz über- fiihrt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Pabentanspruch I erhaltenen Hydrazinverbindungen der Formel I, in welcher der Kohtenwasserstoffrest durch einen oder mehrere gegebe nenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sub stituiert ist, bzw. von Salzen dieser Hydrazinverbindungen zur Herstellung von Hydrazinverbindungen der For mel I, in welcher der Kohlenwasserstoffrest durch eine oder mehrere Carbamoyl-oder Allophanoylgruppen sub stituiert ist durch Umsetzung mit entsprechenden Aminoverbindungen.