CH358417A

CH358417A - Verfahren zur Herstellung von Norsteroiden

Info

Publication number: CH358417A
Authority: CH
Inventors: Leopold Prof Dr Ruzicka; Rudolf Dr Anliker; Hans Dr Heusser
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-07-13
Filing date: 1956-07-13
Publication date: 1961-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Norsteroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 18 - Nor- Steroiden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Hydrophenanthren-2-one mit der Teilformel des Ringes C
EMI0001.0006
worin R1 einen aktivierenden Rest und R2 ein Was serstoffatom oder eine freie oder funktionell ab- gewandelte Hydroxylgruppe darstellen und n die Zah len 2 oder 3 bedeutet, zu 18-Nor-steroiden mit der Teilformel
EMI0001.0012
kondensiert. In den erhaltenen Verbindungen kann die 13,17-Doppelbindung gewünschtenfalls mit Was serstoff abgesättigt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man besonders im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte Verbindun gen der Formel
EMI0001.0016
worin n = 2 oder 3 und R1 einen aktivierenden Rest, z. B. eine freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril- oder Carbon- säureamidgruppe, eine Acetyl- oder Oxyacetylgruppe mit substituierter, insbesondere verätherter Oxy- gruppe,

R= ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte, z. B. veresterte Oxygruppe, R', eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe bedeuten.

Die im Rin2svstem unaesättieten Verbinduneen können eine oder mehrere Doppelbindungen aufwei sen, vorzugsweise eine vom Kohlenstoffatom 8a aus gehende Doppelbindung. Die Ausgangsstoffe lassen sich aus den in dem Patent Nr. 338 445 beschrie benen 2-Methylen-hydrophenanthrenen durch Be handlung mit oxydierenden Mitteln erhalten.

Die oxydative Spaltung der Methylen-Doppelbindung geschieht durch direkte Hydroxylierung mit Osmium- tetroxyd oder durch Epoxylierung mit Persäuren und Hydrolyse und anschliessende Glykolspaltung mit Bleitetraacetat oder Perjodsäure, durch Ozonisierung und Spaltung der Ozonide, oder durch Oxydation mit Kaliumpermanganat.

Die Kondensation der Hydrophenanthren-2-one zu den 13,17-ungesättigten 18-Nor-steroiden kann in Gegenwart von Katalysatoren oder Kondensations mitteln in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Gegenwart von stark alkalischen Kondensa tionsmitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder -alkoholaten, -amiden oder -hydriden, wie Ka- liumhydroxyd, Natriumäthylat, Natriumamid oder Natriumhydrid, oder in Gegenwart von Katalysato ren,

wie Piperidinacetat, -benzoat oder Triäthyl- aminbenzoat in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, erfolgen.

Die gewünschtenfalls vorzunehmende Absätti- gung der 13,17-Doppelbindung in den erhaltenen 18-Nor-steroiden kann auf chemischem oder bioche mischem Wege erfolgen. Für die chemische Reduk tion kommen sowohl katalytisch angeregter als auch nascierender Wasserstoff in Frage.

So lässt sich diese Doppelbindung beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators oder durch Einwirkung von Alkalimetallen, insbesondere Li- thium, in flüssigem Ammoniak oder einem niedern aliphatischen Amin, wie Methyl- oder Äthylamin, re duzieren.

Geschützte Oxy- oder Oxogruppen können zum Schluss in Freiheit gesetzt werden. So lassen sich z. B. Ketale und Acetale, und zwar sowohl offenkettige wie cyclische, z. B. Äthylenketale, durch Behandlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei Zimmer temperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spal ten.

Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enoläther oder Tetrahydropyranyläther ge spalten. Benzyläther können ausserdem leicht mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf Trägersubstanzen, wie Tierkohle oder Erdalkalikarbonaten gespalten werden.

Die Verfahrensprodukte sind im Ringsystem ge sättigte oder ungesättigte 18-Nor-steroide mit der nachstehenden Teilformel des Ringes C
EMI0002.0062
insbesondere Verbindungen der Formel
EMI0002.0063
worin n = 2 oder 3, R1 eine freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril- oder Carbonsäureamidgruppe, eine Acetyl- oder Oxyacetylgruppe mit freier oder substituierter, insbesondere veresterter Oxygruppe,

R-2 ein Wasser stoffatom, eine freie oder funktionell abgewandelte, z. B. veresterte Oxygruppe, R3 eine freie oder funk tionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Oxygruppe oder eine ke- talisierte Oxogruppe bedeuten. Die im Ringsystem gesättigten Verbindungen weisen die Doppelbindung insbesondere in 4,5- und 5,6-Stellung auf.

Die Ver fahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwi schenprodukte zur Herstellung neuer Steroide Ver wendung finden. 18-Nor-progesteron und 18-Nor- 13,17-dehydro-progesteron zeichnen sich durch eine starke progestative Wirkung aus.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 100 mg Asa-lss-(y'-Cyanpropyl-4bss-methyl- 7,7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8,10,1 Oa'- dodecahydrophenanthren-2-on vom F. 135 werden unter Stickstoff zusammen mit 20 cm3 0,5-n. alkoholischer Natriumäthylat-Lösung 1 Stunde stehengelassen und anschliessend 3 Stunden. unter Rückfluss gekocht. Die kalte Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert.

Der ölige Rückstand (87 mg) chromatographiert man an Aluminiumoxyd (Akt. III). Mit Benzol-Petroläther 1 : 4 lassen sich 53 mg d5#13.17-3,3-Äthylendioxy-18-nor- ätiadiensäurenitril a vom F. 150 eluieren. Das erhaltene reine Nitril vom F. 173 weist im UV. ein Maximum bei 227 my (log a = 4,13) auf. [a] D = -97 (Chloroform).

Im IR. sind Banden bei 2220 cm-'- (a,ss-ungesättigtes Nitril) und bei 1645 cm-' (13,17-Doppelbindung) sichtbar.

Der oben verwendete Ausgangsstoff lässt sich z. B. ausgehend vom d8a-lss-(y-Cyanpropyl)-2-methylen-7,7-äthylen- dioxy-4b8-methyl-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, l0ass- dodecahydrophenanthren nach dem folgenden Verfahren gewinnen:

500 mg des in dem Patent Nr. 338 445 be schriebenen d8a-Iss-(y'-Cyanpropyl)-2-methylen-7,7-äthylen- dioxy-4hss-methyl-1,2,3,4,4a ,4b,5,6,7,8,10, l0ass- dodecahydrophenanthren werden in 2 cm3 Pyri- din und 8 cm3 absolutem Chloroform (mit 1% Ätha- nol stabilisiert) gelöst.

Durch die heftig turbinierte Lösung wird bei -15 bis -18 ein Ozonstrom ge leitet. Im genau gemessenen Ozonstrom fliessen 21,35 mg Ozon pro Minute. Nach 400 Sekunden (= 2 Äquivalente Ozon) wird die Ozonisation unter brochen und das Reaktionsgefäss während 10 Minu ten mit Stickstoff gespült. Man verdünnt anschliessend mit 16 cms eines auf -15 gekühlten Gemisches von 4 cm3 Wasser, 8 cm3 Pyridin und 4 cm3 Eisessig und fügt etwa 1 g mit verdünnter Essigsäure aktivierten Zink-Staub unter heftigem Turbinieren zu. Nach 15 Minuten wird das kalte Reaktionsgemisch (-15 ) sofort filtriert.

Mit Benzol wird ausgiebig nachgewa schen. Die organische Phase wäscht man der Reihe nach dreimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dreimal mit Wasser, trocknet sie und verdampft sie sorgfältig im Vakuum.

Der kristalline Rückstand (520 mg) wird an Aluminiumoxyd (Akt.111) chromatographiert. Mit Benzol-Petroläther (4 : 1) lassen sich 53 mg unver ändertes Ausgangsmaterial vom F. 138-139 elu- icren, während die Benzol-Fraktionen 432 mg reines 1 i;-(y =Cyanpropyl)-4bss-methyl-7,7-äthylen- dioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, 10ass-dodeca- hydrophenanthren-2-on vom F. 137 liefern. [a]22= (Chloroform).

Im D IR-Absorptionsspektrum sind folgende Banden zu beobachten: 1712 cm-' (6-Ring-Keton); 2240 cm-' (aliphatisches Nitril).

Beispiel 2 600 mg des im Patent Nr. 338 445 beschriebenen J,31-1 f-(d'-Oxoamyl)-2-methylen-4bss-methyl-7,7 äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass- dodecahydrophenanthrens werden wie in Bei spiel 1 beschrieben ozonisiert.

Nach Chromatogra- phie an Aluminiumoxyd (Akt. 111) lassen sich neben 153 mg Ausgangsmaterial 425 mg reines J,31-1 ss-(cS'-Oxoamyl)-7,7-äthylendioxy-4bss- methyl-1,2, 3,4,4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,10,1 Oass- dodecahydrophenanthren-2-on vom F. 181 isolieren, [a] n =-71 (Chloroform). 100 mg der reinen Verbindung vom F. 181 wer den unter Stickstoff zusammen mit 20 cm3 0,5-n.

alkoholischer Natriumäthylatlösung 1 Stunde stehen gelassen und anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die kalte Reaktionslösung wird auf Eis ge gossen und mit Chloroform extrahiert. Der Rück stand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol (4 : 1) werden 67 mg J5;13,17-3,3 -Äthylendioxy-20-oxo-18-nor- pregnadien erhalten; F. 135 , [a]D = -76 (Chloroform).

Im UV. zeigt die Verbindung ein Maximum bei 236 mte (log - = 4,2). IR.-Banden bei 1622 und 1678 cm-' (a,ss-ungesättigtes Keton).

In einem Dreihals-Kolben wird sorgfältig getrock netes und vorgekühltes Ammoniakgas kondensiert. Bei -45 werden in den flüssigen Ammoniak (300 cm3) unter heftigem Rühren rasch 250 mg blan kes Lithium eingetragen. Anschliessend wird eine Lösung von 1 g J 5;13,17_3 , 3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor- pregnadien in 50 ein-- Äther in die dunkelblaue Lithiumlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -45 während 2 Stunden heftig durchmischt und anschlie ssend auf zerstossenes Eis gegossen.

Mit Äther extra hiert man die organischen Anteile. Das rohe Pro- Bukt wird an Aluminiumoxyd (Akt. 11I) adsorbiert. Die Petroläther -Benzol - (1 : 1) -Fraktionen liefern 763 mg d5-3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor-pregnen. Im IR. Banden bei 1715, 1223 und 1174 cm-'
EMI0003.0060
In der erhaltenen Verbindung lässt sich die Ketal- gruppe in 3-Stellung wie folgt spalten: 500 mg 45-3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor-pregnen werden in 20 cm3 Aceton gelöst, mit 0,2 cm3 2-n.

Salzsäure versetzt und 15 Minuten auf dem Wasser bad erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser dampft man das Aceton im Vakuum ab und extrahiert mit Äther. Aus Methanol-Wasser lassen sich aus dem Äther extrakt 415 mg reines d° - 3,20 - Dioxo - 18 - nor- pregnen (18-Nor-progesteron) in feinen Nadeln kri stallisieren. Im UV. weist die Verbindung ein Maxi mum bei 240 m;.c (log 3 = 4,23) auf. Im IR.

Banden bei 1672 und 1622 cm-' (a,ss-ungesättigtes Keton) und 1715, 1220 und 1170 cm-' (Methylketon).

Beispiel 3 100 mg Asl-lss-(d'-Oxoamyl)-7,7-äthylendioxy- 4bss-methyl-1,2, 3,4,4aa,4b,5, 6,7, 8,10, l0ass- dodecahydrophenanthren-2-on vom F. 201 werden in 27 cm3 Methanol und 3 cm3 Wasser gelöst und nach Zugabe von 1,5g Kahum- carbonat unter Stickstoff 3 Stunden am Rückfluss er hitzt. Die kalte Reaktionslösung wird mit gleichem Volumen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.

Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromato- graphiert. Dabei lassen sich mit Petroläther-Benzol 44 mg reines Z]5;13,17-3,3-Athylendioxy-20-oxo-18-nor- pregnadien vom F. 144 gewinnen. Beispiel 4 Eine Lösung von reinem dsl-lss-(b'-Oxoamyl)-7,7-äthylendioxy-4bss methyl-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass- dodecahydrophenanthren-2-on vom F. 201 in 10 cm3 Isopropyläther und 2 cm3 absolutem Benzol werden über 500 mg Aluminium oxyd (Akt. I) 2 Stunden am Rückfluss gekocht.

Das kalte Reaktionsgemisch wird durch Celit filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd (Akt. III) chromatographiert. Die Petroläther-Benzol-(1 : 1)-Fraktionen liefern 23 mg d5#13#17-3,3-Äthylendioxy-20-oxo-18-nor- pregnadien vom F. 143 , welches aus Aceton-Hexan in Prismen kristallisiert. Mit Benzol werden 17 mg Ausgangs material erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Nor- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydro- phenanthren-2-one mit der Teilformel des Ringes C R2 O R1 2 CH2 C 1 (CH2)n worin R1 einen aktivierenden Rest und R2 ein Was serstoffatom oder eine freie oder funktionell ab gewandelte Hydroxylgruppe darstellen und n die Zah len 2 oder 3 bedeutet,

zu 18-Nor-steroiden mit der Teilformel EMI0004.0012 kondensiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindun gen die 13,17-Doppelbindung mit Wasserstoff ab sättigt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI0004.0019 verwendet, worin R1 eine Nitrilgruppe und R3 eine ketalisierte Oxogruppe bedeuten. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI0004.0025 verwendet, worin R1 eine Acetylgruppe und R3 eine ketalisierte Oxogruppe bedeuten.