CH358422A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazine mit wertvollen chemotherapeutischen und insbesondere tuberkulostatischen Eigenschaften.



   Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von   N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid    mit Ferrichlorid erhältliche   2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3      5-    dihydro-phenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162, 622 bis 623 (1948).



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Phenazine der Formel
EMI1.1     
 worin Ar und Ar' gleiche oder verschiedene gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylreste bedeuten, wobei jedoch Ar' keinen unsubstituierten Phenylrest bedeuten darf, wenn beide Ar Phenyl- oder p-Tolylreste sind, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Amin der Formel    NH2-Ar    II vorzugsweise im molaren Verhältnis von 1 : 2 und in homogener Phase, ein Alkalijodat einwirken lässt, und das so erhaltene Reaktionsprodukt, welches einer der beiden tautomeren Formeln
EMI1.2     
 entspricht, mit einem Salz eines N-Phenyl-o-phenylendiamins der Formel
EMI1.3     
 umsetzt.



   Zur oxydativen Reaktion des Brenzcatechins mit einem Amin der Formel II kann man die beiden Reaktionskomponenten beispielsweise in einem mit   Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Alkohol oder Aceton, lösen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung von   Natriumjodat    versetzen.



   Alkalijodate sind überraschenderweise weitaus die geeignetsten Oxydationsmittel und ermöglichen Ausbeuten von   90950/o,    während beispielsweise Silberoxyd oder Bleioxyd als Oxydationsmittel viel weniger geeignet sind. Die Umsetzung der erhaltenen Benzochinone der Formel III bzw. IV mit einem Salz eines Diamins der Formel V kann durch gemeinsames Erwärmen auf mässig hohe Temperaturen, z. B. durch Kochen in Alkohol, erfolgen. Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind z. B. Anilin,   o-,    m- und p-Toluidin,   o-,    m- und p-Anisidin,   p    Phenetidin, p-Isopropoxy-anilin, p-Chlor-anilin und p-Brom-anilin.

   Als Ausgangsstoffe der Formel V können beispielsweise N-Phenyl-o-phenylendiamin, N-(2-Chlor-phenyl)-o-phenylendiamin, N-(3-Chlorphenyl)-, N-(4-Chlor-phenyl)-, N-(4-Brom-phenyl)-, N-(2-Methyl-phenyl)-, N-(4-Methyl-phenyl)-, N-(4 Methoxy-phenyl)-,   N (4-l2ithoxy-phenyl)-oder    oder N-(4 Isopropoxy-phenyl) -o-phenylendiamin verwendet werden.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
2,2 Teile Brenzcatechin und 4,1 Teile p-Chloranilin werden in 100 Volumteilen   Äthanol    gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 4,0 Teilen Natriumjodat in 100 Teilen Wasser versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird der glänzend rote Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und anschliessend mit wenig Methanol gewaschen. Eine weitere Reinigung des so erhaltenen   2-Hydroxy-5-(p-chlor-anilino)-1,      4-    benzochinon-4-(p-chlor-phenylimin) ist zur Weiterverarbeitung unnötig, die Ausbeute beträgt 90 bis   950/o.   



   Das obige Reaktionsprodukt wird zusammen mit 4,0 Teilen   N-Phenylo-phenylendiamin-hydrochlorid    in heissem Alkohol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Alkalischstellen des Reaktionsgemisches wird das basische Kondensationsprodukt durch Versetzen mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographieren des Rohproduktes in Benzollösung an einer Aluminiumsäule und Kristallisation aus Benzol, Benzol/Petrol äther oder Alkohol. Das so erhaltene 2-(p-Chlor  anilino-3-(p-chlor    -   pheny1imino)-5henyl-3,5-di-    hydro-phenazin schmilzt bei   241-242".   



   Beispiel 2
22 Teile Brenzcatechin und 37,2 Teile Anilin werden in 900 Volumteilen Alkohol gelöst und bei   20250    innerhalb 25 Minuten eine Lösung von 40 Teilen   Natriumjodat    in 900 Teilen Wasser unter Rühren zufliessen gelassen. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur nutscht man das ausgefallene rote Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 1500 Teilen Wasser und dreimal mit je 50 Volumteilen Methanol.



  Das so erhaltene   4, 5-Dianilino-1, 2-benzochinon    schmilzt bei   185-190",    seine Reinheit genügt für die nächste Stufe.



   21,8 Teile dieses Produktes und 19,1 Teile    N - (4- Chlor-phenyl)-o-phenylendiamin-hydrochlorid    werden in 1600 Volumteilen heissem Alkohol suspendiert und das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf   65-70"    abkühlen, fügt innerhalb   3/4    Stunden 30 Teile konz.



  Ammoniak zu und rührt noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten nutscht man das rohe Kondensationsprodukt ab, wäscht es mit 500 Volumteilen Wasser, trocknet es und kristallisiert es aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther um. Man erhält das 2-Anilino-3   phenylimino-5-(p-chjor-phenyl) -3, 5-dihydro-phenazin    als dunkelrote Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis   206".      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen der Formel EMI2.1 worin Ar und Ar' gleiche oder verschiedene gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylreste bedeuten, wobei jedoch Ar' keinen unsubstituierten Phenylrest bedeuten darf, wenn beide Ar Phenyl- oder p-Tolylreste sind, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Amin der Formel NH2-Ar II ein Alkalijodat einwirken lässt und das erhaltene Reaktionsprodukt, welches einer der beid'en tautomeren Formeln EMI2.2 entspricht, mit einem Salz eines N-Phenyl-o-phenylendiamins der Formel EMI3.1 umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Amin der Formel II im molaren Verhältnis von 1 : 2 und in homogener Phase das Alkalijodat einwirken lässt.