CH358423A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazine mit wertvollen chemotherapeutischen, insbesondere tuberkulostatischen Eigenschaften.



   Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von   N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid    mit Ferrichlorid erhältliche   2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-    dihydrophenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162, 622 und 623 (1948).



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Phenazine der Formel
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 worin R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, und Ar einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen.



   Die Verbindungen der Formel I werden aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen erfindungsgemäss hergestellt, indem man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Amin der Formel    Ar-NH2    II vorzugsweise im molaren Verhältnis von 1 2 und in homogener Phase, ein Alkalijodat einwirken lässt, und das so erhaltene Reaktionsprodukt, welches einer der beiden tautomeren Formeln
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 entspricht, mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der Formel
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 umsetzt. Zur oxydativen Reaktion des   Brenzcatechins    mit einem Amin der Formel II kann man die beiden Reaktionskomponenten beispielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, lösen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung von Natriumjodat versetzen.

   Alkalijodate sind überraschenderweise weitaus die geeignetsten Oxydationsmittel und ermöglichen Ausbeuten von   9095  /o,    während  beispielsweise Silberoxyd oder Bleioxyd als Oxydationsmittel viel weniger geeignet sind. Die Umsetzung der erhaltenen Benzochinone der Formel III bzw. IV mit einem Salz eines Diamins der Formel V kann durch gemeinsames Erwärmen auf mässig hohe Temperaturen, z. B. durch Kochen in Alkohol, erfolgen.



   Als Ausgangsstoffe geeignete Amine der Formel II sind beispielsweise Anilin,   o-,    m- und p-Toluidin,   p-Sithyl-anilin,    p-tert. Butyl-anilin,   o-,    m- und p Anisidin,   pPhenetidin,    p-Isopropoxy-anilin, o-Chloranilin, m-Chlor-anilin, p-Chlor-anilin und p-Bromanilin. Geeignete Diamine der Formel V sind z. B.



  N-Methyl-,   N-Äthyl-,    N-n-Propyl-, N-Isopropyl-, N-n-Butyl-, N-Isobutyl-, N-n-Amyl-, N-Isoamyl-, N-n-Hexyl-, N-Cyclopentyl-,   N - (2- Methyl-cyclo-    pentyl)-, N-Cyclohexyl-, N-(2-Methyl-cyclohexyl)-,    N-(4-Methyl- cyclohexyl)-, N-(3,5-Dimethyl-cyclo-    hexyl)- oder N-Cycloheptyl-o-phenylendiamin.



   Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile   Ge    wichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu   cm3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
22 Teile Brenzcatechin und 37,2 Teile Anilin werden in 900 Volumteilen Alkohol gelöst und bei   20-25"    innerhalb 25 Minuten eine Lösung von 40 Teilen Natriumjodat in 900 Teilen Wasser unter Rühren zufliessen gelassen. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur nutscht man das ausgefallene rote Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 1500 Teilen Wasser und dreimal mit je 50 Volumteilen Methanol.



  Das so erhaltene   4,5-Dianilino-1,2-benzochinon    schmilzt bei   185-190",    seine Reinheit genügt für die nächste Stufe.



   21,8 Teile dieses Produktes und 19,1 Teile   N-Cyclohe, xyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid    werden in 1600 Volumteilen heissem Alkohol suspendiert und das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf   65-70"    abkühlen, fügt innerhalb einer halben Stunde 30 Teile konz.



  Ammoniak zu und rührt noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten nutscht man das rohe Kondensationsprodukt ab, wäscht es mit 500 Volumteilen Wasser, trocknet es und kristallisiert es aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther um. Man erhält das 2-Anilino-3  phenylimino-5-cyclohexyl-3, 5-dihydrophenazin    vom Schmelzpunkt   185-186".   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 51 Teilen p-Chlor-anilin anstelle des Anilins in der ersten Verfahrensstufe das 2-(p-Chlor-anilino)  3 (p - chlor - phenylimino)-5-cyclohexyl-3,5-dihydro-    phenazin vom Schmelzpunkt   1989.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen der Formel EMI2.1 worin R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, und Ar einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Amin der Formel Ar-NH2 II ein Alkalijodat einwirken lässt, und das so erhaltene Reaktionsprodukt, welches einer der beiden tautomeren Formeln EMI2.2 entspricht, mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der Formel EMI2.3 umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Amin der Formel II im molaren Verhältnis von 1 : 2 und in homogener Phase das Alkalijodat einwirken lässt.