CH358430A

CH358430A - Process for the preparation of new quaternary compounds of the heterocyclic series

Info

Publication number: CH358430A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-01-10
Filing date: 1957-01-10
Publication date: 1961-11-30

Description

  

  Verfahren zur Herstellung neuer     quaternärer    Verbindungen der     heterocyclischen    Reihe    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     2,2'-R-bis-Phthalazinium-Verbin-          dungen,    wobei R einen zweiwertigen Kohlenwasser  stoffrest darstellt, und. den sich von ihnen     ableitenden     Pseudobasen und deren     Anhydroverbindungen.     



  In diesen Verbindungen können die     Phthalazin-          reste    beliebig substituiert sein, z. B. auch     ankonden-          sierte    Ringe aufweisen; vorzugsweise sind sie     jedoch          unsubstituiert.    Der Kohlenwasserstoffrest R ist vor  zugsweise ein     aliphatischer    Kohlenwasserstoffrest, ins  besondere ein gerader oder verzweigter     Alkylenrest.     Dieser     Alkyienrest    weist mit Vorteil nicht über  30     Kohlenstoffatome    auf;

   bevorzugt sind     Alkylen-          reste    mit     4-10        Kohlenstoffatomen,    wie     Tetra-          methylen,        Hexamethylen    oder     Decamethylen.     



  Die neuen Verbindungen besitzen     bakterio-          statische        Eigenschaften,    so z. B. gegenüber     Staphylo-          coccus        aureus,    und können als Desinfektionsmittel  oder     Heilmittel    verwendet werden. Sie verstärken  ausserdem die durch Antigene ausgelösten     immuni-          satorischen    Reaktionen, indem sie z. B. die Antikör  perbildung verstärken. Sie können dementsprechend  z. B. als Zusätze zu     Vaccinen    angewendet werden.  



  Besonders wertvoll sind die     Phthalazinium-Ver-          bindungen    der Formel  
EMI0001.0037     
    worin n eine ganze Zahl von 4-10, vor allem 6 oder  10 bedeutet und A das Anion einer Säure darstellt.  Geeignete Anionen sind beispielsweise diejenigen  starker anorganischer Säuren, wie der Halogenwasser  stoffsäuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff- oder     Jod-          wasserstoffsäure,    der Schwefelsäure oder Anionen    von organischen Säuren, wie     Alkylsulfonsäuren,    z. B.  der Methan- oder     Äthansulfonsäure,    oder     Arylsulfon-          säuren,    z.

   B.     p-Toluolsulfonsäure    oder     Naphthalin-          sulfonsäure,    oder der Essigsäure,     Oxalsäure,    Wein  säure, Zitronensäure,     Benzoesäure    oder     Naphthaiin-          carbonsäuren.,    oder Anionen von     Alkylschwefelsäuren,     wie z. B. der     Methylschwefelsäure.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch     gekennzeichnet,     dass man gegebenenfalls an den Ringkohlenstoff  atomen substituierte     X-R-Phthalaziniumverbindungen,     wobei X     eine    reaktionsfähig veresterte     Hydroxyl-          gruppe    bedeutet, und R die oben genannte Bedeutung  besitzt, mit     Phthalazin    oder einem an den     Ring-          kohlenstoffatomen    substituierten     Phthalazin    umsetzt.  



  Reaktionsfähig veresterte     Hydroxylgruppen        sind     insbesondere mit starken anorganischen oder orga  nischen Säuren, z. B.     Halogenwasserstoffsäuren,    wie       Salz-    oder Brom- oder     Jodwasserstoffsäure,    oder       Sulfonsäuren,    wie     Benzolsulfonsäuren,    veresterte       Hydroxylgruppen.     



  Die     Quaternisierung    kann     in    An- oder Abwesen  heit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder  erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen  Gefäss unter Druck vorgenommen werden.  



  Je nach den Reaktionsbedingungen werden die       neuen    Verbindungen als     quaternäre    Salze oder in  Form der Pseudobasen, die je nach der Natur des  Restes R Wasser abspalten und so .in die     Anhydro-          verbindungen    übergehen können, .gewonnen. Die Salze  lassen sich durch Behandlung mit Alkalien, wie       Alkalicarbonaten    oder     -hydroxyden    oder anderen ge  eigneten     Metallhydroxyden    oder     -carbonaten,    oder       Anionenaustauschern    in die Pseudobasen oder gege  benenfalls die entsprechenden     Anhydroverbindungen     überführen.

   Aus den Pseudobasen oder     derenAnhydro-          verbindungen    lassen sich durch Behandlung mit Säu-           ren,    wie der     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefelsäure,  Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure,     Propion-          säure,        Oxalsäure,    Apfelsäure.,     Weinsäure,    Zitronen  säure,     Methansulfonsäure,        Äthansulfonsäure,        Oxy-          äthansulfonsäure,        Benzoesäure,

          Methyl-    oder     Äthyl-          schwefelsäure,        Salicylsäure,        p-Aminosalicylsäure    oder       Toluolsulfonsäure,    die entsprechenden Salze gewinnen.  Erhaltene     quatemäre        Salze    lassen sich auch durch  Behandlung mit     Anionenaustauschern    in andere     Salze     überführen.  



  Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt; sofern  sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten       Methoden    herstellen.  



  Neben ihrer Anwendung als Zusätze zu Impf  stoffen können die neuen Verbindungen als desinfi  zierende Mittel in Form     technischer    Präparate oder  als     Heilmittel,    z. B.     in    Form pharmazeutischer Prä  parate, Verwendung finden.  



  In den nachstehenden Beispielen sind die Tempe  raturen in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  2,3 g     ss-Chloräthyl-phthalaziniumchlorid    werden  zusammen mit 1,3 g     Phthalazin    in 50     cm3        Acetonitril     gelöst. Die Lösung wird während 14 Stunden am       Rückfluss    gekocht und darauf auf 0  abgekühlt. Die  ausgefallenen     Kristalle    putscht man ab und kristalli  siert sie aus     AlkohoI    um. Man erhält so das     Äthylen-          bis-(phthalaziniumchlorid)    der Formel  
EMI0002.0036     
    vom F.     218-220o,.     



  In analoger     Weise    erhält man     Tetramethylen-bis-          (phthalaziniumchlorid),    F.     284-285 ,        Hexamethylen-          bis-(phthalaziniumchlorid),    F.240  und     Decamethylen-          bis-(phthalaziniumchlorid),    F. l82-183 .  



  Das als     Ausgangsmaterial    verwendete     ss-Chlor-          äthylphthalaziniumchlorid    kann wie folgt erhalten  werden:  26 g     Phthalazin    und 16     cm3        Äthylenchlorhydrin     in 150     cm3        abs.        Toluol    werden während 10 Stunden  am     Rückfluss    gekocht. Darauf     kühlt    man auf 0  ab  und putscht die     ausgefallenen    Kristalle ab.

   Das so       erhaltene        ss-Hydroxyäthyl-phthalaziniumchlorid    der  Formel  
EMI0002.0060     
    vom F. 232-234  lässt sich gegebenenfalls aus Alko  hol     umkristallisieren.    5,0g der rohen Verbindung  werden in 50     cm3        Thionylchlorid        während    2     Stunden     am     Rückfluss    gekocht. Man dampft die Lösung darauf  im Vakuum zur Trockene ein und löst die zurück  bleibenden     Kristalle    aus     abs.        Alkohol/Ather    um.

   Man    erhält so     ss    -     Chloräthyl-phthalaziniumchlorid    der  Formel  
EMI0002.0072     
    als hygroskopische     Kristalle    vom F.178-179        (Zers.).     



  <I>Beispiel 2</I>  1,0g     ss-Bromäthyl-phthalaziniumbromid    wird zu  sammen mit 0,4 g     Phthalazin        in    20     cm3        Acetonitril     während 6 Stunden am     Rückfluss    gekocht. Darauf  kühlt man ab, putscht die ausgefallenen Kristalle ab  und löst sie aus Alkohol um. Man erhält so     Äthylen-          bis-(phthalaziniumbromid)    der Formel  
EMI0002.0083     
    vom F. 277-278 . Die     wässrige    Lösung dieser Ver  bindung wird mit Soda alkalisch gemacht.

   Man erhält       Anhydro    - 2,2' -     äthylen    - bis - (1-     oxy    - 1,2 -     dihydro-          phthalazin)    der Formel  
EMI0002.0090     
    als farblose     Nadeln,    vom F. 146-148 , aus dem sich  mit Säuren     Äthylen-bis-phthalaziniumsalze,    wie das       Brorriid,        Jodid,        Sulfat,    Nitrat,     Tartrat    usw. herstellen  lassen.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     ss-Brom-          äthyl-phthalaziniumbromid    kann wie folgt erhalten  werden:  2,1 g des nach Beispiel 1 hergestellten     ss-Hydroxy-          äthyl-phthalaziniumchlorids    werden mit 20     cm3          48        %aiger        wässeriger        Bromwasserstoffsäure        vermischt     und während 20 Stunden im     Einschlussrohr    auf 180   erhitzt. Die Lösung wird darauf im Vakuum zur  Trockene verdampft.

   Man erhält ein dunkel gefärbtes       Öl,    das nach dem Versetzen mit wenig Aceton einen  Kristallkuchen bildet; diesen löst man aus Alkohol/  Äther um und erhält so     ss-Bromäthyl-phthalazinium-          bromid    der Formel  
EMI0002.0111     
    vom F. 155      (Zers.).  



  Process for the preparation of new quaternary compounds of the heterocyclic series The invention relates to a process for the preparation of 2,2'-R-bis-phthalazinium compounds, where R is a divalent hydrocarbon radical, and. the pseudobases derived from them and their anhydro compounds.



  In these compounds the phthalazine residues can be substituted as desired, eg. B. also have fused rings; however, they are preferably unsubstituted. The hydrocarbon radical R is preferably an aliphatic hydrocarbon radical, in particular a straight or branched alkylene radical. This alkylene radical advantageously does not have more than 30 carbon atoms;

   Alkylene radicals with 4-10 carbon atoms, such as tetramethylene, hexamethylene or decamethylene, are preferred.



  The new compounds have bacteriostatic properties, such. B. against Staphylococcus aureus, and can be used as disinfectants or remedies. They also intensify the immunization reactions triggered by antigens. B. increase the Antikör perbildung. You can accordingly z. B. can be used as additives to vaccines.



  The phthalazinium compounds of the formula are particularly valuable
EMI0001.0037
    where n is an integer from 4-10, especially 6 or 10, and A is the anion of an acid. Suitable anions are, for example, those strong inorganic acids such as hydrogen halide acids, e.g. B. hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or anions of organic acids, such as alkyl sulfonic acids, z. B. methane or ethanesulphonic acid, or arylsulphonic acids, z.

   B. p-toluenesulfonic acid or naphthalene sulfonic acid, or acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid or naphthalene carboxylic acids., Or anions of alkyl sulfuric acids, such as. B. methylsulfuric acid.



  The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that XR-phthalazinium compounds which are optionally substituted on the ring carbon atoms, where X is a reactive esterified hydroxyl group, and R has the meaning given above, with phthalazine or an on the ring carbon atoms substituted phthalazine converts.



  Reactive esterified hydroxyl groups are particularly strong inorganic or organic acids such. B. hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic or hydriodic acid, or sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, esterified hydroxyl groups.



  The quaternization can be carried out in the presence or absence of solvents, at room temperature or at elevated temperature, in an open or closed vessel under pressure.



  Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained as quaternary salts or in the form of pseudobases which, depending on the nature of the radical R, can split off water and thus convert into the anhydro compounds. The salts can be converted into the pseudobases or, if appropriate, the corresponding anhydro compounds, by treatment with alkalis, such as alkali metal carbonates or hydroxides or other suitable metal hydroxides or carbonates, or anion exchangers.

   From the pseudobases or their anhydro compounds, treatment with acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malic acid., Tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, Benzoic acid,

          Methyl or ethyl sulfuric acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid or toluenesulfonic acid, the corresponding salts are obtained. Quaternary salts obtained can also be converted into other salts by treatment with anion exchangers.



  Some of the starting materials are known; if they are new, they can be produced by methods known per se.



  In addition to their use as additives to vaccines, the new compounds can be used as disinfecting agents in the form of technical preparations or as medicines, eg. B. in the form of pharmaceutical prep, use.



  In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.



  <I> Example 1 </I> 2.3 g of ss-chloroethyl phthalazinium chloride are dissolved together with 1.3 g of phthalazine in 50 cm 3 of acetonitrile. The solution is refluxed for 14 hours and then cooled to 0. The precipitated crystals are popped off and crystallized from alcohol. The ethylene bis (phthalazinium chloride) of the formula is obtained in this way
EMI0002.0036
    from F. 218-220o ,.



  Tetramethylene bis (phthalazinium chloride), F. 284-285, hexamethylene bis (phthalazinium chloride), F. 240 and decamethylene bis (phthalazinium chloride), F. 182-183, are obtained in an analogous manner.



  The s-chloroethylphthalazinium chloride used as the starting material can be obtained as follows: 26 g of phthalazine and 16 cm3 of ethylene chlorohydrin in 150 cm3 of abs. Toluene are refluxed for 10 hours. It is then cooled to 0 and the crystals which have precipitated out are popped off.

   The β-hydroxyethyl phthalazinium chloride of the formula obtained in this way
EMI0002.0060
    from F. 232-234 can optionally be recrystallized from alcohol. 5.0 g of the crude compound are refluxed in 50 cm3 of thionyl chloride for 2 hours. The solution is then evaporated to dryness in a vacuum and the remaining crystals are dissolved from abs. Alcohol / ether around.

   This gives ss - chloroethyl phthalazinium chloride of the formula
EMI0002.0072
    as hygroscopic crystals from F.178-179 (dec.).



  <I> Example 2 </I> 1.0 g of ss-bromoethyl phthalazinium bromide is refluxed together with 0.4 g of phthalazine in 20 cm 3 of acetonitrile for 6 hours. Then you cool down, clean the precipitated crystals and dissolve them from alcohol. This gives ethylene bis (phthalazinium bromide) of the formula
EMI0002.0083
    from F. 277-278. The aqueous solution of this compound is made alkaline with soda.

   Anhydro-2,2'-ethylene-bis- (1-oxy-1,2-dihydrophthalazine) of the formula is obtained
EMI0002.0090
    as colorless needles, from F. 146-148, from which ethylene-bis-phthalazinium salts such as broride, iodide, sulfate, nitrate, tartrate, etc. can be produced with acids.



  The β-bromo-ethyl-phthalazinium bromide used as starting material can be obtained as follows: 2.1 g of the β-hydroxy-ethyl-phthalazinium chloride prepared according to Example 1 are mixed with 20 cm3 of 48% aqueous hydrobromic acid and dissolved in the containment tube for 20 hours 180 heated. The solution is then evaporated to dryness in vacuo.

   A dark-colored oil is obtained which, when mixed with a little acetone, forms a crystal cake; This is dissolved from alcohol / ether and thus obtained ss-bromoethyl-phthalazinium bromide of the formula
EMI0002.0111
    from F. 155 (decomp.).

Claims

PATENT CLAIM A process for the production of new 2,2'-R- bis-phthalazinium compounds, optionally substituted on the ring carbon atoms, and the pseudobases derived from them and their anhydrous compounds, where R denotes a divalent hydrocarbon radical, characterized in that, if appropriate, the ring carbon atoms substituted XR-phthalazinium compounds, where X is a reactive esterified hydroxyl group,

with phthalazine or a phthalazine substituted on the ring carbon atoms. SUBClaims 1. Process according to patent claim, characterized in that the bases obtained are converted into their quaternary ammonium salts or the obtained quaternary ammonium salts are converted into their bases. 2.

Process according to patent claim and sub-claim 1, characterized in that an X-R-phthalazinium compound which is optionally substituted on the ring carbon atoms is used for the reaction, where X represents a halogen atom. 3. The method according to claim and the sub-claims 1 and 2, characterized in that compounds of the formula EMI0003.0023 where n is an integer from 4-14 and A is the anion of an acid. 4. The method according to claim and the sub-claims 1-3, characterized in that hexamethylene bis (phthalazinium salts) are prepared. 5.

Process according to patent claim and the sub-claims 1-3, characterized in that decamethylene bis (phthalazinium salts) are produced.