CH358438A - Verfahren zur Herstellung von Diphenyläthern - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Diphenyläthern
In J. Chem. Soc. 1949, Suppl. Issue I, Seite 190 ff., wird eine Synthese von Thyroxin angegeben, die, ausgehend von der Herstellung des 3,5-Dinitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzaldehyds durch Kondensation von 4-Oxy-3, 5-dinitro-benzaldehyd mit 4-Methoxy-phenol (vergleiche auch deutsche Patentschrift Nr. 891261), nach dem in Biochem. J. 21 (1927), Seite 169ff., beschriebenen Verfahren über das entsprechende Benzylidenoxazolon weiterverläuft.
Es wurde nun ein durchlaufendes und die Herstellung wertvoller Therapeutika aus der Diphenyl ätherreihe ermöglichendes Verfahren gefunden, indem man 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd in Gegenwart von tertiären organischen Basen mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden behandelt und dann ohne Isolierung der gebildeten Ammoniumverbindungen Phenole der Formel
EMI1.1
worin Ri für Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Acylrest und R für Wasserstoff, Halogen, die Amino-, Acylamino-oder die Nitrogruppe stehen, wobei Rl mit R auch ringförmig verknüpft sein kann, zusetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit Acylaminoessigsäuren kondensiert,
die gebildeten Oxazolonderivate mit Hilfe von Alkalialkoholaten oder wässrigen Alkalien in die entsprechenden a-Acylaminozimtsäuren bzw. ihre Ester überführt, vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, die Aminogruppen über die Diazoniumverbindungen gegen Jod austauscht, die Doppelbindung in den erhaltenen, gegebenenfalls im Phenoxyrest weiter substituierten 4-Phenoxy-acylamino-zimtsäure-derivaten mit Hilfe von Jodwasserstoff in Gegenwart von rotem Phosphor hydriert, wobei gleichzeitig auch der Acylrest am Aminostickstoffatom des Alaninrestes abgespalten und die gegebenenfalls in 4'-Stellung vorhandene Athergruppe verseift wird, und in 3'-Stellung durch Behandeln mit p-Toluol-sulfonsäure-jodamidkalium in alkalischem Medium ein weiteres Jodatom einführt.
Es war überraschend, dass auch der 3-Jod-5-nitro4-oxy-benzaldehyd, der nur eine Nitrogruppe in Nachbarstellung zur Hydroxylgruppe enthält, die Kondensation mit substituierten Phenolen eingeht und somit die Herstellung der als Zwischenprodukte auftretenden Phenoxy-benzaldehyde möglich ist, da in einer zusammenfassenden Darstellung von Untersuchungen über die Thyroxin-Synthese in Chem. and Ind. 1950, Seite 663 ff., ausdrücklich betont wird, dass zum Gelingen der im ersten Absatz der Beschreibung erwähn- ten Kondensation von 4-Oxy-3, 5-dinitro-benzaldehyd mit 4-Methoxy-phenol die Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Benzaldehydes durch zwei benachbarte Nitrogruppen aktiviert sein muss.
Weiterhin musste der Fachmann damit rechnen, dass bei der Reduktion der Nitrogruppe (n), insbesondere bei der katalytischen Hydrierung der diese Gruppe (n) enthaltenden Acylamino-zimtsäuren bzw. von deren Estern, das in 3 Stellung befindliche Jodatom durch Wasserstoff ersetzt würde.
Die Umsetzung verläuft beispielsweise bei Verwendung von 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd und 4-Benzoyloxy-phenol als Ausgangsstoffen nach folgendem Formelschema :
EMI2.1
EMI3.1
Als substituierte Phenole, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung zur Umsetzung mit 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd verwendet werden können, seien beispielsweise genannt :
Hydrochinon, Nitrohydrochinon, 4-Alkoxy-phenole, wie 4-Methoxyphenol, 4-Athoxy-phenol, 4-Propoxy-phenol, 4-Butoxy-phenol, aber auch Phenole, die in 4-Stellung durch höhere Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie 4-Acyloxy-phenole, wobei als Acylgruppen vorzugsweise Fettsäurereste mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Benzoesäurereste und Oxy-bzw.
Ketofettsäurereste in Frage kommen. Der Phenylkern kann wie gesagt noch weitere Substituenten, wie Halogenatome oder Nitro-, Amino-oder Acylaminogruppen enthalten, zum Beispiel 4-Methoxy-3-jod-phenol oder 4-Methoxy-3-nitro-phenol bzw.
4-Methoxy-3-acylamino-phenol. Ebenso sind Verbindungen, wie 5-Oxy-2-phenyl-benzoxazol, geeignet.
Als Sulfonsäurehalogenide aliphatischen oder aromatischen Charakters können beispielsweise verwen det werden : Methansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, Toluolsulfonsäurechlorid.
Als tertiäre organische Basen kommen sowohl Trialkylamine als auch entsprechende Heterocyclen mit tertiärem Stickstoff, vorzugsweise Pyridin, in Frage. Weiterhin seien beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Diäthyl- anilin, die Picoline, Dimethylpyridine, Trimethylpyridine und Chinoline erwähnt.
Man nimmt die Umsetzung in der ersten Reaktionsstufe zweckmässig so vor, dal3 man eine Suspension des 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyds in trokkenen tertiären Basen zunächst unter Rühren mit dem Sulfonsäurehalogenid umsetzt, wobei bei Zimmertemperatur oder auch bei mässig erhöhter Temperatur gearbeitet werden kann.
Nach Ablauf der Reaktion setzt man dem Reak tionsgemisch ohne Isolierung der gebildeten Ammoniumverbindung das substituierte Phenol zu und erhitzt die erhaltene Mischung zweckmässig einige Zeit zum Sieden.
Man kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln arbeiten. Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, vorteilhaft jedoch ein Überschuss der eingesetzten tertiären aromatischen Basen, dienen.
Als Acylaminoessigsäuren wird vorzugsweise Ace tylaminoessigsäure, Propionyl-, Stearoyl-, -Phenyl- propionyl-oder Benzoylaminoessigsäure verwendet.
Man führt die Kondensation des gegebenenfalls weiter substituierten 4-Phenoxy-benzaldehyds mit der Acylaminoessigsäure zweckmässig in Anwesenheit von Anhydriden niederer aliphatischer Fettsäuren, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, und von Alkalisalzen entsprechender Fettsäuren, wie Natriumacetat, durch und arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Temperatur.
Zur Uberführung der erhaltenen Benzyliden-oxazolone in die entsprechenden Acylamino-zimtsäuren bzw. deren Estern verwendet man vorzugsweise Al- kalialkoholate von niederen aliphatischen Alkoholen oder auch wässrige Alkalien und nimmt die Reaktion bei Temperaturen zwischen 35 und 1003 C vor.
Die Reduktion der Nitrogruppe in den erhaltenen Acylamino-zimtsäure-derivaten zur Aminogruppe kann man durch katalytische Hydrierung, beispiels-. weise in Gegenwart von Raney-Nickel oder Palla- dium (geringer Aktivität) als Katalysatoren sowie mit Hilfe von Ferro-Verbindungen, vorteilhaft mit Ferrohydroxyd, oder mit Alkalidithioniten durchführen.
Man arbeitet dabei vorteilhaft in Lösungsmitteln und verwendet als solche beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, vorzugsweise Methanol.
Die Diazotierung nimmt man zweckmässig in Gegenwart von Dimethylformamid und vorteilhaft in einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Eisessig vor.
Die Vberfiihrung des Diazoniumsalzes in das Dijodderivat wird vorzugsweise mit Hilfe einer wässri gen Jod-Jodkaliumlösung vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässig zwischen 20 und 50 C.
Bei der Hydrierung der Doppelbindung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor ist es vorteilhaft, Ferrosulfat zuzusetzen und die Reaktionstemperatur zwischen 20 und 40 C zu halten.
Bei dieser Operation werden gleichzeitig Acylreste am Amino-Stickstoffatom des Alaninrestes abgespalten und Ather in 4'-Stellung verseift.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ermöglicht mit guten Ausbeuten die Herstellung von Verbindungen, die einerseits bereits selbst als wertvolle Therapeutika bekannt, wie D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin und Thyroxin, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln von Bedeutung sind.
Beispiel 1 a) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benz- aldehyd
106 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 370 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und bei 20 C unter Rühren mit 70 g Benzolsulfonsäurechlo- rid umgesetzt. Nach zwei Stunden setzt man 90 g 4-Methoxy-phenol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch eine Stunde gelinde zum Sieden. Anschlie ssend wird die Hauptmenge des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2n Salzsäure digeriert. Nach Abtrennen von der Salzsäure wird dreimal mit Diäthyläther ausgezogen und der verbleibende Rückstand mit 2n Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand, bestehend aus 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)- benzaldehyd, wird aus Di-n-butyläther umkristallisiert.
Ausbeute 98 g ; Schmelzpunkt 101 C (korr.). b) 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy- phenoxSv)-benzyliden]-oxazolon- (S")
Nach der in Beispiel 3b angegebenen Vorschrift erhält man bei Verwendung von 21 g Hippursäure anstelle der Acetursäure 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro- 4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5").
Das ausgeschiedene Oxazolon-derivat wird abgesaugt, mit Tetrachlorkohlenstoff und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen beträgt die Ausbeute 40 g ; Schmelzpunkt 214 C (korr.). c) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-ben zoylamino-zimtsrauremethylester
326 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung, dargestellt aus 2500 cm3 Methanol und 36 g Natrium, innerhalb von 10 Minuten eingetragen. Es entsteht eine klare orangerote Lösung. Der nach Zusatz von 160 cm3 95 ! oiger Essigsäure abscheidende Kristallbrei wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Das Rohprodukt des gewünschten 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phen oxy)-a-benzoylamino-zimtsäure-methylesters wird dann aus dem Gemisch von 1600 cm3 95 böiger Essigsäure und 400 cm Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 277 g ; Schmelzpunkt 220 (korr.). d) 3-Jod-S-amino-4-(4'-methoxy-phenoxy)-a-ben- zoylamino-2imtsäure-methylesíer
200 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-abenzoylamino-zimtsäure-methylester werden in einem Gemisch von 1000 cm3 Tetrahydrofuran und 1000 cm3 Methanol unter Zusatz von 50 g Raney Nickel in der Ente bei Raumtemperatur hydriert. Im Verlauf der Hydrierung löst sich die anfänglich suspendierte Substanz völlig auf. Innerhalb von zwei Stunden werden 23 Liter Wasserstoff aufgenommen.
Nach Abtrennen vom Katalysator wird die hellgelbe Lösung unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach längerem Kühlen wird abgesaugt und mit Ather nachgewaschen. Ausbeute an 3-Jod-5-amino-4-(4'-methoxy-phenoxy)-a- benzoylamino-zimtsäure-methylester 172 g ; Schmelzpunkt 188 C (korr.). e) 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxy-phenoxy)-a-benzoyl- amino-zimtsaure-methvlester
In 180 cm3 konzentrierte Schwefelsäure trägt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Kochsalz Mischung 10 g Natriumnitrit ein. Dann lässt man bei einer 10 nicht übersteigenden Temperatur 300 cm3 95"/cige Essigsäure zutropfen.
In diese Nitrosylschwefelsäurelösung wird nunmehr eine Lösung von 45 g 3-Jod-5-amino-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-benzoyl- amino-zimtsäure-methylester in einem Gemisch von 105 cm3 Dimethylformamid und 45 cm3 95 /oiger Essigsäure bei 0 bis +5 C eingetropft. Nach halbstündigem Rühren wird die Diazoniumsalzlösung in ein kräftig gerührtes Gemisch von 1200 cm3 Wasser, 450 cm3 Chloroform, 28 g Kaliumjodid und 30 g Harnstoff in dünnem Strahl eingetragen, wobei lebhafte Stickstoffentwicklung stattfindet. Ein Teil der gebildeten Dijodverbindung scheidet sich aus. Nach Reduktion des überschüssigen Jods mit konzentrierter Natriumbisulfitlösung wird die ausgeschiedene feste Substanz abgesaugt.
Die Chloroformlösung wird dann von der wässrigen Phase getrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Die zurückbleibende Substanz wird mit der Hauptmenge vereinigt und aus einem Gemisch von 340 cm3 95 feiger Essigsäure und 200 cm3 Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute : 43 g 3,5-Dijod-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-ben zoylamino-zimtsäure-methylester in Form farbloser Nadeln ; Schmelzpunkt 225-226 C (korr.). f) D, L-3, 5-Diiod-d-(4'-o ry-phenoxv)-phenyl- alanin- (D, L-3, 5-Djod-thyronin)
Zu 300 cm3 Jodwasserstoffsäure der Dichte 1,70 werden unter Eiskühlung 300 cm3 Essigsäureanhydrid zugetropft.
Nach Zusatz von 0,2 g Ferrosulfat und 36 g rotem Phosphor werden in das Gemisch 60 g 3,5-Dijod-4-(4'-methovay-phenoxy)-a-benzoylaminozimtsäure-methylester eingetragen. Dabei wird das entstehende Methyljodid kontinuierlich abdestilliert.
Die Reaktion ist nach etwa 90 Minuten beendet. Hier auf wird vom roten Phosphor abgesaugt und das klare Filtrat zur Trockne verdampft. Durch zweimaliges Digerieren mit 150 cm3 Isopropyläther wird die abgespaltene Benzoesäure extrahiert. Dann wird der Rückstand in 480 cm3 Wasser und 50 cm3 konzentrierte Salzsäure eingetragen und die Mischung zum Sieden erhitzt. Aus der so entstandenen klaren Lösung wird das D, L-3,5-Dijod-thyronin mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung ausgefällt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 44,4 g eines weissen Pulvers ; Schmelzpunkt des Methylesters 178 C. g) D, L-3, 3', 5-Trijod-thyronin-hydrochlorid
3 g D, L-3,5-Dijod-thyronin werden in verdünnter Natronlauge (60 cm3 Wasser und 14 cm3 In Natronlauge) gelöst.
Innerhalb von 40 Minuten lässt man dann eine Lösung von 1,8 g p-Toluol-sulfonsäure-jod- amid-kalium in 30 cm3 Wasser zutropfen und rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschlie- ssend wird mit 95"/oiger Essigsäure auf pH 6 eingestellt, wobei das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin ausfällt.
Zur Reinigung wird die Fällung abgesaugt und mit 500 cm3 2n Salzsäure aufgekocht. Beim Abfiltrieren in der Hitze bleiben etwa 0,15 g D, L-Thyroxin zurück ; aus dem Filtrat kristallisieren 2,95 g D, L-3,3', 5 Trijod-thyronin-hydrochlorid aus.
Beispiel 2 a) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd
106 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 340 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren bei 20 C mit 70 g Benzolsulfonsäurechlorid umgesetzt. Nach zweistündigem Stehen werden 123 g 4-Benzoyloxy-phenol zugegeben und 90 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Hauptmenge des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit 2n Salzsäure digeriert. Nach Abtrennen der Salzsäure wird der Rück- stand zunächst mit 800 cm3 Benzol und anschliessend nochmals mit 400 cm3 Benzol behandelt.
Die benzolische Lösung wird mit 2n Natronlauge und dann mit viel Wasser durchgeschüttelt. Nach Behandlung mit Tierkohle wird die benzolische Lösung eingeengt und der anfallende 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy-phenoxy)-benzaldehyd aus Di-n-butyläther umkristallisiert.
Ausbeute 133 g ; Schmelzpunkt 142 C (korr.). b) 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy- phenoxy)-benzylidenl-oxazolon- (S")
19 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzoyloxy-phenoxy)- benzaldehyd, 5,0 g Acetursäure und 4 g wasserfreies Natriumacetat werden in 25 cm3 Essigsäureanhydrid 21/2 Stunden auf 100 C erhitzt. Das kristallin ausgeschiedene 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzoyl- oxy-phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") wird abgesaugt, zunächst mit Tetrachlorkohlenstoff und dann mit Wasser gewaschen.
Ausbeute : 20,5 g, nach Umkristallisieren aus Eisessig ; Schmelzpunkt 206 C (korr.). c) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetyl amino-zimtsdure-methylester
19,5 g 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzoyl- oxy-phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung (aus 125 cm3 Methanol und 1,0 g Natrium) eingetragen.
Nach Zusatz von 6 cm3 95 böiger Essigsäure fällt der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimt- säure-methylester aus. Nach Umkristallisieren aus Eisessig beträgt die Ausbeute 14 g, Schmelzpunkt 221 bis 223 C (korr.). d) 3-Jod-S-amino-4-(4'-oxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsaure-methylester
78 g 3-Jod-5-nitro-4- (41-oxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsäure-methylester werden in einer Mischung von 500 cm3 Methanol und 350 cm3 Dimethylformamid suspendiert und bei Anwesenheit von 25 g Raney-Nickel in der Schüttelente hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck vollständig eingedampft. Der zurückbleibende Sirup kristallisiert beim Verreiben mit Wasser.
Der erhaltene 3-Jod-5-amino-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure-methylester wird aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 56 g ; Schmelzpunkt 215 C (korr.). e) 3, 5-Dijod-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino zimtsäure-methylester
Zu einer aus 130 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 9 g Natriumnitrit bereiteten Nitrosylschwe felsäure lässt man bei +2 C langsam eine Lösung von 30 g 3-Jod-5-amino-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsäure-methylester in 130 cm3 95"/piger Essigsäure und 50 cm3 konzentrierter Schwefelsäure zutropfen.
Nach halbstündigem Rühren wird die Diazoniumsalzlösung tropfenweise zu einer Lösung von 3,5 g Kaliumjodid, 5,2 g Jod und 2 g Harnstoff in 150 cm3 Wasser und 30 cm3 Chloroform eingetropft.
Nach Reduktion des überschüssigen Jods mit Na triumbisulfitlösung wird die abgetrennte Chloroformlösung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute : 23 g 3,5 Dijod-4- (4'-oxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure- methylester ; Schmelzpunkt 264-265 C (korr.). Dieser Ester wird analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin übergeführt.
Beispiel 3 a) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-metlioxy-phenoxy)-benz- aldehyd
3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzalde- hyd wird entsprechend der in Beispiel l a angegebenen Vorschrift hergestellt. b) 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5")
40 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benz- aldehyd werden mit 12 g Acetursäure und 10 g wasserfreiem Natriumacetat in 70 cm3 Essigsäureanhydrid 2l', Stunden auf 1003 C erhitzt. Nach vorübergehender völliger Lösung der Reaktionsteilnehmer beginnt die Ausscheidung des Oxazolon-derivates, die durch Kühlung vervollständigt wird. Nach dem Abtrennen der festen Substanz wird diese zunächst mit Tetrachlorkohlenstoff und dann mit Wasser gewaschen.
Schliesslich wird das erhaltene 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-benzylidenl- oxazolon- (5") aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 35 g ; Schmelzpunkt 205-206 C (korr.). c) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-acetyl- amino-zimtsditre-methylester
20 g 2"-Methyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-methoxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rüh- ren bei 20 C in eine Natriummethvlatlösung (200 cm3 Methanol und 1, 2 g Natrium) eingetragen.
Aus der zunächst klaren Lösung fällt bald der gewünschte 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a-acetylarnino- zimtsäure-methylester aus. Nach Zusatz von 5 cm3 95"Anger Essigsäure wird abgesaugt. Zusammen mit dem durch Eindampfen der Mutterlauge erhaltenen Zimtsäure-methylester beträgt die Ausbeute nach Umkristallisieren aus 95 feiger Essigsäure 18 g. Schmelzpunkt 216 C (korr.). d) 3-Jod-5-amino4-(4/-nlethoxy-phenoxy)-a-ace tylamino-zimtsäure-methylester
67 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-methoxy-phenoxy)-a.-ace- tylamino-zimtsäure-methylester werden in 450 cm3 Methanol suspendiert und nach Zusatz von 25 g Raney-Nickel in der Schüttelente hydriert.
Wenn nach etwa zwei Stunden 8,55 Liter Wasserstoff aufgenommen sind, hat sich das Hydiierungsprodukt bereits grösstenteils kristallin abgeschieden. Es wird abgesaugt und durch Lösen in Tetrahydrofuran vom Katalysator abgetrennt. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck wird mit Wasser versetzt.
Beim Reiben kristallisiert bald der 3-Jod-5-amino-4 (4'-methoxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure-me- thylester aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol beträgt die Ausbeute 38 g. Schmelzpunkt 184 C (korr.). e) 3, 5-Dijod-4- (4'-methoxy-phenoxy-a-acetyl- amino-zimtsaure-methylester
Zu einer aus 15 cm3 konzentrierter Schwefelsäure, 30 cm3 Eisessig und 1,1 g Natriumnitrit bereiteten Nitrosylschwefelsäure lässt man bei 20 C eine Lösung von 5,0 g 3-Jod-5-amino-4- (4'-methoxy-phen- oxy)
-a-acetylamino-zimtsäure-methylester in 20 cm3 95 /0iger Essigsäure und 7 cm3 konzentrierter Schwe felsäure langsam zutropfen. Nach einer halben Stunde wird die Diazoniumsalzlösung in eine Mischung von 3,5 g Kaliumjodid, 5,2 g Jod und 2,0 g Harnstoff in 150 cm3 Wasser und 30 cm3 Chloroform eingetragen.
Nach AWauf einer Stunde wird das überschüssige Jod mit Natriumbisulfit reduziert und die Chloroformschicht abgetrennt. Der nach Verdampfen des Chloroforms hinterbleibende Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 3,9 g ; Schmelzpunkt 209 C (korr.).
Die weitere Überführung des 3,5-Dijod-4- (4'methoxy-phenoxy)-a-acetylamino-zimtsäure-methylesters in D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin kann entsprechend den in Beispiel 1 f und g angegebenen Vorschriften vorgenommen werden.
Beispiel 4 a) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-benzaldehyd
14 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldenyd werden in 55 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren bei 200 C mit 9,2 g Benzolsulfochlorid umgesetzt. Nach zweistündigem Stehen werden 10,6 g 4-n-Butoxy-phenol zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Unter vermindertem Druck wird nun die Hauptmenge des Pyridins abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit Ather und 2n Salzsäure gelöst. Die ätherische Schicht wird mit 2n Natronlauge gewaschen und eingeengt. Es hinterbleiben 16 g eines Oles, das beim Reiben kristallisiert.
Der so erhaltene 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-benzaldehyd schmilzt bei 53 C (korr.). b) 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitf-o-4- (4'-n-butoxy- phenoxy)-benz. yliden]-oxazolon- (5")
15 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-benz- aldehyd, 6,5 g Hippursäure und 4 g wasserfreies Natriumacetat werden mit 30 cmo Acetanhydrid 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Oxazolon aus. Es wird abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen.
Ausbeute 9,4 g, Schmelzpunkt 179180) C (korr.). c) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-a-ben- zoylamino-zimtsaure-methylester
8,3 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in Natriummethylatlösung (hergestellt aus 55 cm3 Methanol und 0,7 g Natrium) eingetragen.
Nach einer Stunde werden 5 cm3 950/0ige Essigsäure zugesetzt. Der ausgeschiedene Ester wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 8,5 g, Schmelzpunkt 185-186 C (korr.).
Der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-butoxy-phenoxy)-a-ben- zoylamino-zimtsäure-methylester wird nunmehr analog dem Verfahren nach Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5 Irijod-thyronin übergeführt.
Beispiel 5 a) 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd
28 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 110 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren mit 18,5 g Benzolsulfochlorid bei 20 C umgesetzt. Nach 2stündigem Stehen werden 28 g 4-n Octyloxy-phenol zugesetzt. Dann wird eine Stunde auf 105 C erhitzt. Hierauf wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit Ather und 2n Salzsäure gelöst, die ätherische Schicht wird mit 2n Natronlauge und hierauf mit Wasser gewaschen. Nach Abdestillieren des Athers bleibt der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy)-benzaldehyd in Form eines Oles zurück, das bald kristallisiert.
Schmelzpunkt 76770 C.
EMI7.1
b) 2"-Phefayl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy- phenoxy)-benXyliden]-o. razolon- (5")
29 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy-phenoxy)benzaldehyd, 11 g Hippursäure und 7 g wasserfreies Natriumacetat werden mit 30 cm3 Essigsäureanhydrid auf dem Dampfbad 21/Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Oxazolon aus. Es wird abgesaugt und mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen.
Ausbeute 24 g, Schmelzpunkt 132 (korr.). c) 3-Jod-5-nitro-4-(4'-n-octyloxy-phenoxy)-cc-ben- zoylamino- :. inatsiiasreanethylester
9 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-n-octyloxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung (hergestellt aus 55 cm3 Methanol und 0,7 g Natrium) eingetragen.
Nach einer Stunde werden 5 cm3 958/eige Essigsäure zugesetzt. Dabei scheidet sich das Zimtsäure-methyl- ester-Derivat kristallin ab. Es wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute : 9,4 g, Schmelzpunkt 1690 C (korr.).
Der 3-Jod-5-nitro-4- (4-n-octyloxy-phenoxy)-a- benzoylamino-zimtsäure-methylester wird nunmehr analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L3,3', 5-Trijod-thyronin iibergefiihrt.
Beispiel 6 3-Jod-S-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-benzaldelzyd
38,5 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 160 cm3 trockenem Pyridin unter Erhitzen gelöst.
Nach dem Abkühlen auf etwa 15-20'C lässt man unter weiterer Kühlung und unter Rühren 24 g Benzolsulfochlorid zutropfen. Das Pyridiniumsalz scheidet sich dabei aus. Nach einigen Stunden Stehen werden 27,5 g Hydrochinon zugesetzt. Hierauf wird li/ Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend das Pyridin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird dann in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung hierauf mit Wasser, 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser nacheinander gewaschen. Beim Einengen hinterlässt die Methylenchloridlösung ein Harz, das beim Behandeln mit Butyläther 16 g 3-Jod-5 nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-benzaldehyd ergibt. Schmelzpunkt 157 C.
Dieses 3-Jod-5-nitro-4- (4'-oxy-phenoxy)-benz- al & hyd wird hierauf analog dem Verfahren nach Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin übergeführt.
Bei. spiel 7 a) 3-Jod-S-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd
5,5 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 25 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren mit 3,7 g Benzolsulfochlorid bei 20 C umgesetzt. Nach zweistündigem Rühren werden 4, 9 g 4-Benzyloxy-phenol zugegeben. Nachdem anschlie ssend 11'2 Stunden zum Sieden erhitzt worden ist, wird die Hauptmenge des Pyridins unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ather und 2n Salzsäure behandelt. Nach Abtrennen von Ungelöstem fällt beim Eindampfen der Atherlösung der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)-benz- aldehyd an. Er wird aus 95e/0iger Essigsäure umkristallisiert.
Ausbeute 7 g, Schmelzpunkt 134 .
EMI7.2
b) 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5")
5,5 g 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)- benzaldehyd, 2,2 g Hippursäure und 1,5 g wasserfreies Natriumacetat werden mit 20 cm3 Acetanhydrid 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Es entsteht eine Lösung, aus der das Oxazolon-Derivat bald auskristallisiert. Die Substanz wird abgesaugt, mit Tetrachlorkohlenstoff und Wasser gewaschen.
Ausbeute : 3,4 g, Schmelzpunkt 203 C (korr.). c) 3-Jod-S-nitro-4-(4'-benzyloxy-phenoxy)-a-ben- zovlamino-zimtsäure-methylester
2,9 g 2"-Phenyl-4"- [3-jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy- phenoxy)-benzyliden]-oxazolon- (5") werden unter Rühren in eine Natriummethylatlösung (hergestellt aus 25 cm3 Methanol und 0,25 g Natrium) eingetra- gen. Nach einer Stunde werden 2 cm3 95e/oig. Essigsäure zugesetzt. Das dabei zur Ausscheidung kommende Zimtsäure-methylester-Derivat wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 2,9 g, Schmelzpunkt 225 C (korr.).
Der 3-Jod-5-nitro-4- (4'-benzyloxy-phenoxy)-a- benzoylamino-zimtsäure-methylester wird hierauf analog dem Verfahren nach Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5 Trijod-thyronin übergeführt.
Beispiel 8
3-Jod-S-nitro-4- (4'-acetoxy-phenoxy)-benzaldehyd
38,5 g 3-Jod-5-nitro-oxybenzaldehyd werden in 160 cm3 trockenem Pyridin auf dem Dampfbad gelöst. Bei 20 C werden dann 23,2 g Benzolsulfochlorid unter Rühren zugetropft. Wenn das Pyridiniumsalz auskristallisiert ist, werden 20 g 4-Acetoxy-phenol zugesetzt. Nach zweistündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird das Pyridin bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird dann mit Wasser, 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids kristallisiert der rohe 3-Jod-5-nitro-4- (4'-acetoxyphenoxy)-benzaldehyd aus. Er wird aus Dibutyläther umkristallisiert. Ausbeute 23,4 g, Schmelzpunkt 122 C.
EMI8.1
Dieses 3-Jod-5-nitro-4- (4'-acetoxy-phenoxy)-benz- aldehyd wird analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijod-thyronin iibergeführt.
Beispiel 9 2-Jod-6-nitr-o-2"-phenyl-4-f ormyl-oxazolo- (4", 5" : 3', 4')-diphenyl-iitlaer = 2'-Phenyl-5'- (2-jod-6-nitro-4- f ormyl-phenoxy)-benzoxazol
3 g 3-Jod-5-nitro-4-oxy-benzaldehyd werden in 17 cm3 destilliertes wasserfreies Pyridin eingetragen.
Dann werden 2,2 g Toluolsulfochlorid zugefügt. Nach einstündigem Rühren werden 3 g 5-Oxy-2-phenylbenzoxazol zugesetzt. Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluss wird schliesslich das Pyridin im Vakuum abgedampft. Das hinterbleibende 01 wird in 50 cm3 Chloroform aufgenommen. Diese Chloroform-Lösung wird dann mit 2n Salzsäure und mit Wasser, schliesslich mit 2n Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen. Beim anschliessenden Verdampfen des Chloroforms hinterbleibt das Benzoxazol-Derivat. Es kristallisiert beim Anreiben mit Athanol und wird aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g, Schmelzpunkt 182-183 C.
EMI8.2
Der 2-Jod-6-nitro-2"-phenyl-4-formyl-oxazolo- (4", 5" : 3', 4')-diphenyläther [= 2'-Phenyl-5'- (2-jod-6- nitro-4-formyl-phenoxy)-benzoxazol] wird analog dem Verfahren von Beispiel 1 in das D, L-3,3', 5-Trijodthyronin übergeführt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Diphenyläthern, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Jod-5-nitro-4oxy-benzaldehyd in Gegenwart von tertiären organischen Basen mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden behandelt und dann ohne Isolierung der gebildeten Ammoniumverbindungen Phenole der Formel EMI8.3 worin Ri für Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Acylrest und R für Wasserstoff, Halogen, die Amino-, Acylamino-oder die Nitrogruppe stehen, wobei Rl mit R2 auch ringförmig verknüpft sein kann, zusetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel EMI8.4 mit Acylaminoessigsäuren kondensiert, die gebildeten Oxazolonderivate mit Hilfe von Alkalialkoholaten oder wässrigen Alkalien in die entsprechenden a-Acyl amino-zimtsäuren bzw.ihre Ester überführt, vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, die Aminogruppen über die Diazoniumverbindungen gegen Jod austauscht, die Doppelbindung in den erhaltenen gegebenenfalls im Phenoxyrest weiter substituierten 4-Phenoxy-acylamino-zimtsaure-derivaten mit Hilfe von Jodwasserstoff in Gegenwart von rotem Phosphor hydriert, wobei gleichzeitig auch der Acylrest am Amino-Stickstoffatom des Alaninrestes abgespalten und die gegebenenfalls in 4'-Stellung vorhandene Athergruppe verseift wird, und in 3'-Stellung durch Behandeln mit p-Toluol-sulfonsäure-jodamid- kalium in alkalischem Medium ein weiteres Jodatom einführt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE358438X | 1955-12-24 |
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|---|---|---|---|
| CH358438D CH358438A (de) | 1955-12-24 | 1956-12-22 | Verfahren zur Herstellung von Diphenyläthern |
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| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH358438A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2299386A1 (fr) * | 1975-01-30 | 1976-08-27 | Ici Ltd | Colorants reactifs, leur obtention et leur application |
-
1956
- 1956-12-22 CH CH358438D patent/CH358438A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2299386A1 (fr) * | 1975-01-30 | 1976-08-27 | Ici Ltd | Colorants reactifs, leur obtention et leur application |
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