CH359703A

CH359703A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinen

Info

Publication number: CH359703A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Habicht; Feth Georg
Original assignee: Cilag Chemie Aktiengesellschaf
Priority date: 1957-09-06
Filing date: 1957-09-06
Publication date: 1962-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen Piperidinen der Formel
EMI0001.0005
worin Ar, und Ar. gegebenenfalls Substituenten erster Klasse aufweisende Phenylreste darstellen.

Es wurde gefunden, dass die in Formel 1 definier ten 2,3-Diaryl-piperidine analgetische und sedative Eigenschaften aufweisen.

Die neuen Piperidine werden erfindungsgemäss gewonnen, indem man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0012
mit einem Reduktionsmittel behandelt.

Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise mild wirkende Katalysatoren und Wasserstoff, wie z. B. Raney-Nickel, Kupfer- oder Kobalt-Katalysa- toren und Wasserstoff.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lö sungsmittel vorgenommen, z. B. in Äthanol. Es ist anzunehmen, dass die Nitrilgruppe vorerst reduktiv in die Aminomethylgruppe überführt wird, die dann. mit der Carbonylgruppe den Ring zu einem Tetra- hydropyridin .schliesst; das letztere wird dann in das Piperidinderivat umgewandelt.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 4,5-Di- aryl-5-oxo-pentansäurenitrile können leicht aus den entsprechenden Desoxybenzoinen und Acrylmtril her gestellt werden [vgl. A.

D. Campbell et a1., J. Chem. Soc. 1956, S.960.ff.]. Man kann in dieser Weise umsetzen: 4,5 Diphenyl-5-oxo-pentansäurenitril, 4-(4'-Methoxy-phenyl)-5=phenyl-5-oxo-pentan- säurenitril, 4,5-Bis-(3'-methoxy-phenyl)-5-oxo-pentansäurenitril, 4,5-Bis-(4'-methyl-phenyl)-5-oxo-pentansäurenitril, usw.

zum entsprechenden 2,3-Diphenylpiperidin, 2-Phenyl-3-(4'-methoxy-phenyl)-piperidin, 2,3-Bis-(3'-methoxy-phenyl)-piperidin, 2,3-bis-(4' Methyl-phenyl)-piperidin usw.

Gewünschtenfalls kann in ein so erhaltenes 2,3- Diaryl-piperidin, in 1-Stellung noch ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl- oder ein Aralkylrest R eingeführt werden, der durch Sauerstoff oder Schwefel oder NH bzw. N-Alkyl unterbrochen sein kann. Die Einführung eines solchen Restes erfolgt z.

B. mit Hilfe von reak tionsfähigen Estern von entsprechenden Alkanolen oder Aralkanolen. Man gelangt zu wirkungsvollen Analgetica, wenn man in die 1-Stellung z. B. alipha- tische Reste, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylrest, einführt.

Wirksame Analgetica werden auch erhalten, wenn man anstelle des Alkylrestes einen Aralkylrest, z. B. den Benzylrest, den Benzhydryl- rest, den Phenäthylres.t oder den 4-Amino-phenäthyl- rest einführt.

Zu Analgetica mit besonders guter Wir kung gelangt man, wenn man in 1-Stellung der 2,3- Diaryl-piperidine einen tert. Aminoalkylrest einführt.

Setzt man beispielsweise das 2,3-Diphenyl-piperidin mit Dimethyl-amino-äthylchlorid, Diäthyl-amino-äthylchlorid, Pyrrolidino-äthylchlorid, Dimethyl-amino-propylchlorid, Diäthyl-amino-äthylchlorid, Pyrrolidino-propylchlorid, Piperidino-propylchlorid um, so gelangt man zu Stoffen, deren Salze sich in Wasser mit praktisch neutraler Reaktion, lösen.

Die 1-unsubstituierten und die 1-substituierten Diarylpiperidine unterscheiden sich in ihrem Wir- kungscharakter nicht wesentlich. Durch Einführung eines Substituenten R erhält man lediglich eine Ver stärkung der analgetischen Wirkung.

Die so erhaltenen Piperidine der Formel I kön nen gewünschtenfalls in ihre Säuresalze übergeführt werden. Zur Bildung von Säuresalzen eignen sich: an organische Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Chlor- wasserstoffsäure, Phosphorsäure u. a. m., oder auch organische Säuren, wie z.

B. Glycolsäure, Citronen- säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salicyl- säure, Methylen - bis - salicylsäure, p - Amino- sahcyl- säure, Methansulfosäure, Äthan-disulfosäure, Äthion- säure usw.

Beispiel 1 36 g 4,5-Diphenyl-5-oxo-pentansäure-(1)-nitril werden in, 360 cm3 abs. Äthanol in Gegenwart von desaktiviertem Raney-Nickel 3 Stunden bei 80 C unter 80 atü Wasserstoffdruck geschüttelt. Nach dem Stehen über Nacht wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat mit Kohle behandelt, filtriert und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 cm3 2n Essigsäure und Äther geschüttelt, die wässerige Lösung abgetrennt und die Ätherlösung nochmals mit 2n Essigsäure ausgezogen.

Die vereinig ten sauren wässerigen Lösungen werden nach dem Waschen mit- Äther alkalisch gemacht, das sich ab scheidende Öl in Äther aufgenommen und der Äther nach dem Trocknen verdampft. Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum destilliert, ein unter 0,03 mm bei 120-127 C siedendes Öl, das sich nach kurzer Zeit zu Kristallen verfestigt. Diese schmelzen, aus 75 a/aigem Äthanol umkristallisiert, bei 75-80 C und stellen das 2,3-Diphenyl-piperidin dar. Die neue Ver bindung ist leicht löslich in Benzol, Äther, Aceton und Petroläther, wenig in Wasser.

Aus der Base kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das bei 218 C schmel zende Hydrochlorid hergestellt werden. Dieses löst sich in Äthanol und Chloroform kalt gut, wenig aber in Äther und Petroläther. In der gleichen Weise kann man das Fumarat und das Citrat herstellen.

Das Methansulfonat erhält man durch Umsetzen von 2,3-Diphenyl-piperidin mit Methansulfosäure in Aceton.

Beispiel 2 40 g 1-Phenyl-2-(3',4'-dimethoxy-phenyl)-2-oxo- äthan werden in 70 cm3 Dioxan mit 1,2 g festem Na triummethylat versetzt. Unter Turbinieren lässt man nun 8,1g Acryls,äurenitril in 20 cm3 abs. Dioxan zu tropfen. Die Temperatur steigt von selbst auf 40 C an. Nach 24 Stunden setzt man 2 cm3 Eisessig zu und dann 25 cm3 Wasser, rührt gut und verdampft dann im Vakuum.

Der Rückstand wird in Benzol ge löst und einmal mit verdünnter Natriumcarbonat- lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natrium sulfat wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand stellt das 4-Phenyl-5-(3',4'-dimethoxy-phenyl)-5-oxo- pentansäurenitril dar.

17 g dieses Nitrils werden in 150 cm3 abs. Äthanol mit einigen Spatelspitzen Raney-Kobalt versetzt und das Ganze 51/2 Stunden unter 80 atü Wasserstoff druck bei 85-87 C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abgesaugt, die Lösung im Va kuum eingeengt und der Rückstand mit 2n Essigsäure und Äther gut geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und die wässerige saure Lösung mit konz. Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht.

Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, der Äther nach dem Trocknen verdampft und der Rück stand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 11 bis 12 g des unter 0,08 mm bei 170 bis 173 C sieden den 2-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-3-phenyl-piperidins.

In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, gewinnt man weiter die folgenden Piperidine der Formel 1.
EMI0002.0094

Arl <SEP> Are <SEP> R <SEP> Phys. <SEP> Konstanten
<tb> p <SEP> CH30-C6H4 <SEP> CA <SEP> l;- <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb> Schmp. <SEP> 233-2350 <SEP> C
<tb> m <SEP> CH30-C.Hr- <SEP> C6HS <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb> Schmp. <SEP> 183-186 <SEP> C
<tb> p <SEP> C.H. <SEP> CH?O-C.Hj- <SEP> C <SEP> 6H5- <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb> Schmp. <SEP> 177-l78 <SEP> C
<tb> p <SEP> HO-C6Hr- <SEP> C6H- <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb> 255-259 <SEP> C
<tb> C6H.- <SEP> p <SEP> CH30-C.H4 <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb> 233-235 <SEP> C Beispiel 3 15 g 2,3-Diphenyl-piperidin, enthalten z.

B. nach Beispiel 1, werden in 130 cm3 abs. Benzol mit 8,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat bei 80 C turbiniert. Dazu werden unter stetigem Rühren 8,4g Allyl- bromid in 20 cm3 abs. Benzol innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschliessend rührt man noch 5 Stunden bei 80 C, versetzt dann nach dem Abkühlen mit 200 cm3 Wasser und trennt die Benzollösung ab. Diese wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingeengt.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-Allyl-2,3-diphenyl-piperidin unter 0,03 mm bei 120-125 C übergeht. Man erhält 14,3 g an Base. Das Hydrochlorid des 1-Allyl-2,3- diphenyl-piperidins kann in Äther mit Hilfe von äthe rischer Salzsäure hergestellt werden. Nach dem Um- kristallisieren aus abs. Äthanol/Äther schmilzt das Salz bei 171-173 C.

In gleicher Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, gewinnt man weiter die folgenden Piperidine der For mel I.
EMI0003.0027

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinen der Formel EMI0004.0004 worin Ar. und Are gegebenenfalls Substituenten erster Klasse aufweisende Phenylreste darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0009 mit einem Reduktionsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Wasser stoff und Raney-Nickel bzw. Raney-Kobalt verwendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in 1-Stellung des gebildeten Piperidinrings einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder einen Aralkylrest gegebenenfalls unter- brocken durch Sauerstoff oder Schwefel oder NH bzw. N Alkyl, mit Hilfe von reaktiven Estern von entspre chenden Alkanolen bzw. Aralkanolen einführt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die ge bildeten Piperidinderivate der Formel I in ihre Säure- additionssalze überführt.