CH359703A

CH359703A - Process for the production of new piperidines

Info

Publication number: CH359703A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Habicht; Feth Georg
Original assignee: Cilag Chemie Aktiengesellschaf
Priority date: 1957-09-06
Filing date: 1957-09-06
Publication date: 1962-01-31

Description

  

  Verfahren zur     Herstellung    von neuen     Piperidinen       Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von neuen     Piperidinen    der Formel  
EMI0001.0005     
    worin Ar, und Ar. gegebenenfalls     Substituenten    erster  Klasse aufweisende     Phenylreste    darstellen.  



  Es wurde gefunden, dass die     in    Formel 1 definier  ten     2,3-Diaryl-piperidine        analgetische    und sedative  Eigenschaften aufweisen.  



  Die neuen     Piperidine    werden erfindungsgemäss  gewonnen, indem man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0012     
    mit einem Reduktionsmittel behandelt.  



  Als Reduktionsmittel     eignen    sich beispielsweise  mild wirkende     Katalysatoren    und Wasserstoff, wie  z. B.     Raney-Nickel,    Kupfer- oder     Kobalt-Katalysa-          toren    und Wasserstoff.  



  Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lö  sungsmittel vorgenommen, z. B.     in    Äthanol. Es ist  anzunehmen, dass die     Nitrilgruppe    vorerst     reduktiv     in die     Aminomethylgruppe        überführt    wird, die     dann.     mit der     Carbonylgruppe    den     Ring    zu einem     Tetra-          hydropyridin    .schliesst; das letztere wird dann     in    das       Piperidinderivat    umgewandelt.

      Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden     4,5-Di-          aryl-5-oxo-pentansäurenitrile        können    leicht aus den  entsprechenden     Desoxybenzoinen    und     Acrylmtril    her  gestellt werden [vgl. A.

   D.     Campbell    et     a1.,    J.     Chem.          Soc.    1956,     S.960.ff.].    Man kann in dieser Weise  umsetzen:    4,5     Diphenyl-5-oxo-pentansäurenitril,          4-(4'-Methoxy-phenyl)-5=phenyl-5-oxo-pentan-          säurenitril,          4,5-Bis-(3'-methoxy-phenyl)-5-oxo-pentansäurenitril,          4,5-Bis-(4'-methyl-phenyl)-5-oxo-pentansäurenitril,     usw.

   zum entsprechenden       2,3-Diphenylpiperidin,          2-Phenyl-3-(4'-methoxy-phenyl)-piperidin,          2,3-Bis-(3'-methoxy-phenyl)-piperidin,          2,3-bis-(4'        Methyl-phenyl)-piperidin    usw.

           Gewünschtenfalls    kann in ein so erhaltenes     2,3-          Diaryl-piperidin,    in     1-Stellung    noch ein gesättigter oder  ungesättigter     Alkyl-    oder ein     Aralkylrest    R     eingeführt     werden, der durch Sauerstoff oder Schwefel oder     NH     bzw.     N-Alkyl    unterbrochen     sein    kann. Die     Einführung     eines solchen Restes erfolgt z.

   B. mit     Hilfe    von reak  tionsfähigen     Estern    von entsprechenden     Alkanolen     oder     Aralkanolen.    Man     gelangt    zu     wirkungsvollen          Analgetica,    wenn man in die     1-Stellung    z. B.     alipha-          tische        Reste,    wie einen     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder       Allylrest,    einführt.

   Wirksame     Analgetica    werden auch  erhalten, wenn man anstelle des     Alkylrestes        einen          Aralkylrest,    z. B. den     Benzylrest,    den     Benzhydryl-          rest,    den     Phenäthylres.t    oder den     4-Amino-phenäthyl-          rest    einführt.

   Zu     Analgetica    mit besonders guter Wir  kung gelangt man, wenn man in     1-Stellung    der     2,3-          Diaryl-piperidine    einen     tert.        Aminoalkylrest    einführt.

         Setzt    man beispielsweise das     2,3-Diphenyl-piperidin          mit              Dimethyl-amino-äthylchlorid,          Diäthyl-amino-äthylchlorid,          Pyrrolidino-äthylchlorid,          Dimethyl-amino-propylchlorid,          Diäthyl-amino-äthylchlorid,          Pyrrolidino-propylchlorid,          Piperidino-propylchlorid       um, so gelangt man zu Stoffen, deren Salze sich in  Wasser mit praktisch neutraler     Reaktion,    lösen.  



  Die     1-unsubstituierten    und die     1-substituierten          Diarylpiperidine    unterscheiden sich in ihrem     Wir-          kungscharakter    nicht wesentlich. Durch Einführung  eines     Substituenten    R erhält man     lediglich    eine Ver  stärkung der     analgetischen        Wirkung.     



  Die so erhaltenen     Piperidine    der     Formel    I kön  nen     gewünschtenfalls    in ihre Säuresalze übergeführt  werden. Zur Bildung von     Säuresalzen    eignen sich: an  organische Säuren, wie z. B. Schwefelsäure,     Chlor-          wasserstoffsäure,    Phosphorsäure u. a. m., oder auch  organische Säuren, wie z.

   B.     Glycolsäure,        Citronen-          säure,        Maleinsäure,        Fumarsäure,    Weinsäure,     Salicyl-          säure,        Methylen    - bis -     salicylsäure,    p -     Amino-        sahcyl-          säure,        Methansulfosäure,        Äthan-disulfosäure,        Äthion-          säure    usw.  



  <I>Beispiel 1</I>  36 g     4,5-Diphenyl-5-oxo-pentansäure-(1)-nitril     werden     in,    360     cm3        abs.    Äthanol in Gegenwart von       desaktiviertem        Raney-Nickel    3 Stunden bei 80  C  unter 80 atü Wasserstoffdruck geschüttelt. Nach dem  Stehen über Nacht wird der Katalysator abgesaugt,  das Filtrat mit Kohle behandelt, filtriert und     dann     im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit  100     cm3    2n Essigsäure und Äther geschüttelt, die  wässerige Lösung abgetrennt und die Ätherlösung  nochmals mit 2n Essigsäure ausgezogen.

   Die vereinig  ten sauren wässerigen Lösungen werden nach dem  Waschen     mit-    Äther     alkalisch    gemacht, das sich ab  scheidende Öl     in    Äther aufgenommen und der Äther  nach dem Trocknen verdampft. Der Rückstand ergibt,       im    Hochvakuum destilliert, ein unter 0,03 mm bei  120-127  C siedendes Öl, das sich nach     kurzer    Zeit  zu Kristallen verfestigt. Diese schmelzen, aus    75     a/aigem    Äthanol umkristallisiert, bei 75-80  C und  stellen das     2,3-Diphenyl-piperidin    dar. Die neue Ver  bindung ist leicht löslich in Benzol, Äther, Aceton und       Petroläther,    wenig in Wasser.

   Aus der Base kann mit  Hilfe von ätherischer     Salzsäure    das bei 218  C schmel  zende     Hydrochlorid    hergestellt werden. Dieses löst  sich in Äthanol und Chloroform kalt gut, wenig aber  in Äther und     Petroläther.    In der gleichen Weise kann  man das     Fumarat    und das     Citrat    herstellen.  



  Das     Methansulfonat    erhält man durch     Umsetzen     von     2,3-Diphenyl-piperidin    mit     Methansulfosäure    in  Aceton.  



  <I>Beispiel 2</I>  40 g     1-Phenyl-2-(3',4'-dimethoxy-phenyl)-2-oxo-          äthan    werden in 70     cm3        Dioxan    mit 1,2 g festem Na  triummethylat versetzt. Unter     Turbinieren    lässt man  nun 8,1g     Acryls,äurenitril    in 20     cm3        abs.        Dioxan    zu  tropfen. Die Temperatur steigt von selbst auf 40  C       an.    Nach 24 Stunden setzt man 2     cm3    Eisessig zu  und dann 25     cm3    Wasser, rührt gut und verdampft  dann im Vakuum.

   Der Rückstand wird     in    Benzol ge  löst und einmal mit verdünnter     Natriumcarbonat-          lösung    gewaschen. Nach dem Trocknen über Natrium  sulfat wird das Benzol     abdestilliert.    Der Rückstand  stellt das     4-Phenyl-5-(3',4'-dimethoxy-phenyl)-5-oxo-          pentansäurenitril    dar.  



  17 g dieses     Nitrils    werden in 150     cm3        abs.    Äthanol  mit einigen     Spatelspitzen        Raney-Kobalt    versetzt und  das Ganze 51/2 Stunden unter 80 atü Wasserstoff  druck bei 85-87  C geschüttelt. Nach dem Abkühlen  wird der Katalysator abgesaugt, die Lösung im Va  kuum eingeengt und der Rückstand mit 2n Essigsäure  und Äther gut geschüttelt. Die ätherische Lösung  wird abgetrennt und die wässerige saure Lösung mit       konz.        Kaliumcarbonatlösung    alkalisch gemacht.

   Das  sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, der  Äther nach dem Trocknen verdampft und der Rück  stand im Hochvakuum     destilliert.    Man     erhält    so 11  bis 12 g des unter 0,08 mm bei 170 bis 173  C sieden  den     2-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-3-phenyl-piperidins.     



  In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1 und 2  beschrieben, gewinnt man weiter die folgenden       Piperidine    der Formel 1.  
EMI0002.0094     
  
    Arl <SEP> Are <SEP> R <SEP> Phys. <SEP> Konstanten
<tb>  p <SEP> CH30-C6H4 <SEP> CA <SEP> <B>l;-</B> <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb>  Schmp. <SEP> 233-235<B>0</B> <SEP> C
<tb>  <B>m</B> <SEP> CH30-C.Hr- <SEP> C6HS <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb>  Schmp. <SEP> 183-186  <SEP> C
<tb>  p <SEP> C.H. <SEP> CH?O-C.H<B>j-</B> <SEP> C <SEP> 6H5- <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb>  Schmp. <SEP> 177-l78  <SEP> C
<tb>  p <SEP> HO-C6H<I>r-</I> <SEP> C6H- <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb>  255-259  <SEP> C
<tb>  C6H.- <SEP> p <SEP> CH30-C.H4 <SEP> H <SEP> HCl-Salz
<tb>  233-235  <SEP> C         <I>Beispiel 3</I>    15 g     2,3-Diphenyl-piperidin,    enthalten z.

   B. nach  Beispiel 1, werden in 130     cm3        abs.    Benzol mit 8,7 g  wasserfreiem     Kaliumcarbonat    bei 80  C     turbiniert.     Dazu werden unter stetigem Rühren 8,4g     Allyl-          bromid    in 20     cm3        abs.    Benzol innerhalb einer Stunde       zugetropft.    Anschliessend rührt man noch 5 Stunden  bei 80  C, versetzt dann nach dem Abkühlen mit  200     cm3    Wasser und trennt die     Benzollösung    ab.  Diese wird über     Kaliumcarbonat    getrocknet und dann  eingeengt.

   Der Rückstand wird im Hochvakuum         destilliert,    wobei das     1-Allyl-2,3-diphenyl-piperidin     unter 0,03 mm bei 120-125  C übergeht. Man     erhält     14,3 g an Base. Das Hydrochlorid des     1-Allyl-2,3-          diphenyl-piperidins    kann in Äther mit Hilfe von äthe  rischer Salzsäure     hergestellt    werden. Nach dem     Um-          kristallisieren    aus     abs.        Äthanol/Äther    schmilzt das  Salz bei 171-173  C.  



       In    gleicher Weise, wie im Beispiel 3     beschrieben,     gewinnt man weiter die folgenden     Piperidine    der For  mel I.  
EMI0003.0027     




  Process for the production of new piperidines The invention relates to a process for the production of new piperidines of the formula
EMI0001.0005
    where Ar, and Ar. optionally represent phenyl radicals having first class substituents.



  It has been found that the 2,3-diaryl-piperidines defined in Formula 1 have analgesic and sedative properties.



  The new piperidines are obtained according to the invention by adding a compound of the formula
EMI0001.0012
    treated with a reducing agent.



  Suitable reducing agents are, for example, mild catalysts and hydrogen, such as. B. Raney nickel, copper or cobalt catalysts and hydrogen.



  The reduction is preferably carried out in a solvent, e.g. B. in ethanol. It can be assumed that the nitrile group is initially converted into the aminomethyl group reductively, which is then. closes the ring with the carbonyl group to form a tetrahydropyridine; the latter is then converted into the piperidine derivative.

      The 4,5-diaryl-5-oxo-pentanoic acid nitriles to be used as starting materials can easily be made from the corresponding deoxybenzoins and acrylamide [cf. A.

   D. Campbell et al., J. Chem. Soc. 1956, p.960.ff.]. You can react in this way: 4.5 diphenyl-5-oxo-pentanoic acid nitrile, 4- (4'-methoxyphenyl) -5 = phenyl-5-oxo-pentanoic acid nitrile, 4,5-bis- (3 ' -methoxy-phenyl) -5-oxo-pentanoic acid nitrile, 4,5-bis- (4'-methyl-phenyl) -5-oxo-pentanoic acid nitrile, etc.

   to the corresponding 2,3-diphenylpiperidine, 2-phenyl-3- (4'-methoxyphenyl) -piperidine, 2,3-bis- (3'-methoxyphenyl) -piperidine, 2,3-bis- (4 'Methyl-phenyl) -piperidine etc.

           If desired, a saturated or unsaturated alkyl or aralkyl radical R, which can be interrupted by oxygen or sulfur or NH or N-alkyl, can also be introduced into a 2,3-diaryl-piperidine obtained in this way. The introduction of such a residue takes place, for.

   B. with the help of reac tion capable esters of corresponding alkanols or aralkanols. You can get effective analgesics if you switch to the 1 position e.g. B. aliphatic radicals, such as a methyl, ethyl, propyl or allyl radical, introduces.

   Effective analgesics are also obtained if, instead of the alkyl radical, an aralkyl radical, e.g. B. introduces the benzyl radical, the benzhydryl radical, the Phenäthylres.t or the 4-aminophenäthylrest.

   Analgesics with a particularly good effect are obtained if one tert in the 1-position of the 2,3-diaryl-piperidines. Introduces aminoalkyl radical.

         For example, if the 2,3-diphenyl-piperidine is reacted with dimethyl-amino-ethyl chloride, diethyl-amino-ethyl chloride, pyrrolidino-ethyl chloride, dimethyl-amino-propyl chloride, diethyl-amino-ethyl chloride, pyrrolidino-propyl chloride, piperidino-propyl chloride, so one arrives at substances whose salts dissolve in water with a practically neutral reaction.



  The 1-unsubstituted and the 1-substituted diarylpiperidines do not differ significantly in their mode of action. By introducing a substituent R one only gets an amplification of the analgesic effect.



  The piperidines of the formula I thus obtained can, if desired, be converted into their acid salts. The following are suitable for the formation of acid salts: organic acids, such as B. sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and the like. a. m., or organic acids, such as.

   B. glycolic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, salicylic acid, methylene - bis - salicylic acid, p - aminosacylic acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, ethionic acid, etc.



  <I> Example 1 </I> 36 g of 4,5-diphenyl-5-oxo-pentanoic acid- (1) -nitrile are in, 360 cm3 abs. Ethanol shaken in the presence of deactivated Raney nickel for 3 hours at 80 C under 80 atm. Hydrogen pressure. After standing overnight, the catalyst is filtered off with suction, the filtrate is treated with charcoal, filtered and then concentrated in vacuo. The residue is shaken with 100 cm3 of 2N acetic acid and ether, the aqueous solution is separated off and the ethereal solution is extracted again with 2N acetic acid.

   The combined acidic aqueous solutions are made alkaline after washing with ether, the separating oil is absorbed in ether and the ether evaporates after drying. The residue, distilled in a high vacuum, gives an oil boiling below 0.03 mm at 120-127 ° C., which solidifies to form crystals after a short time. This melt, recrystallized from 75 a / aigem ethanol, at 75-80 C and represent the 2,3-diphenyl-piperidine. The new connection is easily soluble in benzene, ether, acetone and petroleum ether, little in water.

   The hydrochloride, which melts at 218 C, can be produced from the base with the aid of ethereal hydrochloric acid. This dissolves well in cold ethanol and chloroform, but little in ether and petroleum ether. The fumarate and citrate can be produced in the same way.



  The methanesulfonate is obtained by reacting 2,3-diphenylpiperidine with methanesulfonic acid in acetone.



  <I> Example 2 </I> 40 g of 1-phenyl-2- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-oxoethane are mixed with 1.2 g of solid sodium methylate in 70 cm3 of dioxane. 8.1 g of acrylic, acid nitrile in 20 cm3 abs. Dioxane to drip. The temperature rises to 40 C by itself. After 24 hours, add 2 cm3 of glacial acetic acid and then 25 cm3 of water, stir well and then evaporate in vacuo.

   The residue is dissolved in benzene and washed once with dilute sodium carbonate solution. After drying over sodium sulfate, the benzene is distilled off. The residue is 4-phenyl-5- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -5-oxopentanoic acid nitrile.



  17 g of this nitrile are abs in 150 cm3. Ethanol mixed with a few spatula tips Raney cobalt and the whole thing was shaken for 51/2 hours under 80 atm. Hydrogen pressure at 85-87 C. After cooling, the catalyst is filtered off with suction, the solution is concentrated in vacuo and the residue is shaken well with 2N acetic acid and ether. The ethereal solution is separated off and the aqueous acidic solution with conc. Potassium carbonate solution made alkaline.

   The oil which separates out is taken up in ether, the ether is evaporated after drying and the residue is distilled in a high vacuum. 11 to 12 g of 2- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -3-phenyl-piperidine boiling below 0.08 mm at 170 to 173 ° C. are thus obtained.



  The following piperidines of the formula 1 are also obtained in the same way as described in Examples 1 and 2.
EMI0002.0094
  
    Arl <SEP> Are <SEP> R <SEP> Phys. <SEP> constants
<tb> p <SEP> CH30-C6H4 <SEP> CA <SEP> <B> l; - </B> <SEP> H <SEP> HCl salt
<tb> MP. <SEP> 233-235 <B> 0 </B> <SEP> C
<tb> <B> m </B> <SEP> CH30-C.Hr- <SEP> C6HS <SEP> H <SEP> HCl salt
<tb> Mp. <SEP> 183-186 <SEP> C
<tb> p <SEP> C.H. <SEP> CH? O-C.H <B> j- </B> <SEP> C <SEP> 6H5- <SEP> H <SEP> HCl salt
<tb> M.p. <SEP> 177-178 <SEP> C
<tb> p <SEP> HO-C6H <I> r- </I> <SEP> C6H- <SEP> H <SEP> HCl salt
<tb> 255-259 <SEP> C
<tb> C6H.- <SEP> p <SEP> CH30-C.H4 <SEP> H <SEP> HCl salt
<tb> 233-235 <SEP> C <I> Example 3 </I> 15 g of 2,3-diphenylpiperidine, contain e.g.

   B. according to Example 1, abs in 130 cm3. Benzene turbined with 8.7 g of anhydrous potassium carbonate at 80 C. For this purpose, 8.4 g of allyl bromide in 20 cm3 of abs. Benzene was added dropwise within an hour. The mixture is then stirred for a further 5 hours at 80 ° C., after which, after cooling, 200 cm3 of water are added and the benzene solution is separated off. This is dried over potassium carbonate and then concentrated.

   The residue is distilled in a high vacuum, the 1-allyl-2,3-diphenylpiperidine passing under 0.03 mm at 120-125 ° C. 14.3 g of base are obtained. The hydrochloride of 1-allyl-2,3-diphenyl-piperidine can be prepared in ether with the aid of ethereal hydrochloric acid. After recrystallization from abs. Ethanol / ether melts the salt at 171-173 C.



       In the same way as described in Example 3, the following piperidines of the formula I are obtained.
EMI0003.0027

Claims

PATENT CLAIM Process for the production of new piperidines of the formula EMI0004.0004 wherein Ar. and Are optionally phenyl radicals having first class substituents, characterized in that a compound of the formula EMI0004.0009 treated with a reducing agent. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that the reducing agent used is hydrogen and Raney nickel or Raney cobalt. 2.

Process according to claim, characterized in that in the 1-position of the piperidine ring formed, a saturated or unsaturated alkyl or an aralkyl radical is optionally interrupted by oxygen or sulfur or NH or N alkyl, with the aid of reactive esters of corresponding alkanols or aralkanols. 3.

A method according to claim and sub-claim 2, characterized in that the piperidine derivatives of the formula I formed are converted into their acid addition salts.