CH359714A - Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat    Die vorliegende Erfindung g bezieht sich auf ein    Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat, einem neuen therapeutisch wertvollen Salz.



   Im Schweizer Patent Nr. 358433 wurde ein Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat durch Umsetzung eines sauren Cholinsalzes mit   Salicyi-    säure oder einem ihrer Salze beschrieben.



   Es wurden zahlreiche Salicylate für die Verwendung in der klinischen Medizin beschrieben, doch weisen die meisten Nachteile auf, welche ihre Verwendbarkeit stark beschränken. So ist z. B. Acetylsalicylsäure, das meist verbreitete Salicylatpräparat in wässrigen Zusammensetzungen nicht stabil. Es verursacht ausserdem bei zahlreichen Patienten   Verdau-    ungsstörungen. Derartige Störungen werden im Anschluss an die Verabreichung der meisten Salicylatverbindungen beobachtet, was eine Herabsetzung der Dosis oder das Weglassen des Arzneimittels erfordert. Dies kann zu einem ernsten Problem werden, wenn Patienten hohe Dosen benötigen, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erzielen. Bei Rheuma erhält ein Patient z. B. oft Dosen von 4 bis 8 g pro Tag.



   Infolge der Unlöslichkeit der   Salicylsäureverbin-    dungen ist es ferner notwendig, die Alkalimetallsalze zu verwenden. So ist z. B. das Natriumsalicylat wesentlich besser löslich als Acetylsalicylsäure und kann gelegentlich weniger Magendarmstörungen verursachen. Hingegen ist dieses Produkt infolge der Anwesenheit der Natriumionen contraindiziert für Patienten mit Herzgefässkrankheiten, welche durch Wasserretention kompliziert sind.



   Die Bildung organischer Derivate von Salicylsäure führte zu einer kleinen Verbesserung dieser grundlegenden Probleme. Infolge der erforderlichen hohen Dosen an Salicylat und der langen Verabrei  chungszeit    ist die Wahl der solubilisierenden organischen Komponenten besonders wichtig.



   Das erfindungsgemäss hergestellte   Cholins alicylat    kann auch solchen Patienten verabreicht werden, welche an Wasserretention leiden und gleichzeitig eine Salicylatbehandlung benötigen. Auch ist es gut für pädiatrische Verwendung geeignet und kann überall verwendet werden, wo eine flüssige Dosierungsform vorteilhaft ist.



   Cholinsalicylat ist eine kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt   49,5.50,5o C.    Seine Analyse ergibt Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoffwerte, die ausgezeichnet mit den theoretischen Werten übereinstimmen. Eine   100/alge    wässrige Lösung (Gew./ Vol.) weist ein pH von 6,7 auf, während der pH  Umschlagspunkt    bei 4,05 liegt. Cholinsalicylat löst sich leicht im Wasser, Alkohol, Aceton und Glycerin, ist jedoch unlöslich in wasserfreiem Ather, Benzol und Petroläther. Die Verbindung ist hygroskopisch und verfärbt sich unter Lichteinfluss. Sie ist   unter      träglich    mit Säuren, Eisensalzen und starken Alkalien.

   Die Strukturformel des Cholinsalicylat kann wie folgt dargestellt werden:
EMI1.1     
 Das Molekulargewicht der Verbindung beträgt 241,28 und sie kann als das   (2-Oxyäthyi)-trimethylammo-    niumsalz der o-Oxybenzoesäure bezeichnet werden.



   Ein Hinweis auf eine mögliche Verbindung zwischen Salicylsäure (von sovielen anderen) und Cholin  findet sich in der Literatur (brit. Patentschrift Nr. 8031). Abgesehen von der Vermutung, dass man   diese Säuren zur Abschwächung g einiger vermuteter    Nebenwirkungen des Cholins verwenden könnte, das nach der gegebenen Beschreibung Herzschwäche, Schweissausbruch und dergleichen verursachen soll, enthält die genannte Patentschrift keine Angaben über die Verbindung und ihre chemischen oder physikalischen Eigenschaften. Das Cholinsalicylat ist gar nicht erwähnt. Der einzige Hinweis auf die chemische Natur der grossen Zahl in Betracht gezogener Substanzen besteht in der Feststellung, dass es sich dabei wahrscheinlich um Salze handelt.

   Die in der   genauen    ten Patentschrift enthaltene Angabe, dass  alle vorgenannten erfindungsgemäss hergestellten Salze oder Verbindungen eine alkalische Reaktion zeigen  lässt erkennen, dass Cholinsalicylat weder hergestellt noch untersucht wurde, da der pH-Wert dieser Verbindung unter 7 liegt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat ist dadurch gekennzeichnet, dass man Cholin mit Salicylsäure in einem flüssigen Medium, in welchem das Cholinsalicylat löslich ist, umsetzt.



   Cholinsalicylat kann in der klinischen Humanund Veterinärmedizin als Mittel zur Erhöhung des Salicylatblutspiegels verwendet werden. Es wird rascher als Acetylsalicylsäure aus dem gastrointestinal Trakt resorbiert. Daraus ergeben sich   verhältm.s-    mässig höhere Salicylatblutspiegel in geringerer Zeit als bei Verwendung der bisherigen Mittel. Darüber hinaus treten Störungen der Verdauungsorgane nur in mininalem Umfang auf und die Verbindung kann, da sie kein Natriumion enthält, auch dann angewandt werden, wenn ein niedriger Natriumspiegel erwünscht ist. Cholinsalicylat wird   vorzugsweise    in wässrigen Medien gelöst oral verabreicht. Es kann ferner in einer Salbengrundlage   dispergiert    und dann örtlich angewandt werden, wobei eine rasche Resorption durch die Haut erfolgt.



   Cholinsalicylat in flüssiger Zubereitung kann mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, z. B. mit Hustenmitteln, Hypnotica, Antibiotica und anderen Chemotherapeutica.



   Zum Nachweis, dass Cholinsalicylat rascher als Acetylsalicylsäure resorbiert wird, wurden die Verbindungen mit 120 ml Wasser, 12 normalen fastenden Versuchspersonen verabreicht. Es wurden ange  wandt: 2 Tabletten mit einem Gehak t von 650 mg    Acetylsalicylsäure und 8,6 ml einer aromatisierten Lösung mit einem Gehalt von 101,9 mg Cholinsalicylat pro   ml.    Blutproben wurden 10, 20, 60, 120 und 360 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Das Blut wurde oxalatiert. zentrifugiert und das Salicylat im Serum bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Tabelle
Relativer Plasmaspiegel von Salicylat nach der oralen Verabreichung von Acetylsalicylsäure und von Cholinsalicylat   
10 Minuten 20 Minuten 60 Minuten 120 Minuten 360 Minuten Versuchs Acetyl- Chol. Acetyl- Chol. Acetyl- Chol.

   Acetyl Chol. Acetyl- Chol.    personen salicylsäure Sal. salicylsäure Sal. salicylsäure Sal. salicylsäure Sal. salicylsäure Sal.



   A 4,2 26,7 6,7 23,7 19,7 26,8 28,6 14,2 18,3 13,4
B 2,8 25,5 8,6 20,9 22,8 24,3 25,3 18,1 14,7 10,3
C 1,9 3,9 10,5 10,3 17,8 33,0 24,4 27,4 14,2 12,3
D 7,8 26,7 13,7 32,8 22,0   30,5    27,6 22,8 12,3 16,9
E 4,7 61,1 18,1 73,7 27,9 44,1 36,8 41,6 24,0 40,8
F 21,8 45,9 41,6 52,8 42,4 36,9 10,1 36,1 13,4 21,1
G 16,1 45,0 32,5 41,4   50,0    38,6 51,4 27,9 25,8 18,7
H 10,6 38,9 11,4 55,6 26,5 38,1 32,1 30,6 7,0 15,0
I 12,5 35,8 28,1 35,8 38,6 30,2 42,3 29,6 25,5 14,2
K 2,0 52,3 5,0 47,3 17,9 34,7 15,9 35,6 10,9 18,6
L 2,2 50,0 7,3 50,3 26,5 36,1 23,2 27,2 11,4 11,4
M 8,4 27,6 11,9 27,9 36,4 32,4 68,1 15,6 13,3 10,9
Mittel 7,5 36,6 16,3 39,4 29,0 33,8 32,2 27,2 15,9 17,0  
Aus der vorstehenden Tabelle geht eindeutig hervor,

   dass in den ersten 10 Minuten nach der Verabreichung die durch Cholinsalicylat hervorgerufenen Salicylatblutspiegel nahezu das Sfache der durch die Verabreichung von Acetylsalicylsäure verursachten betrugen, dass nach 20 Minuten das Verhältnis immer noch grösser als   2:1    war und dass nach 1 Stunde der durch Cholinsalicylat hervorgerufene Salicylatspiegel bereits den Spitzenwert überschritten hatte, wohingegen der durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Salicylatspiegel den Spitzenwert noch gar nicht erreicht hatte.



   Beispiel
In einen mit einem Rührer und einem   Rückfluss-    kühler ausgestatteten Rundkolben gibt man eine Lösung von   l/o    Mol Cholin in 500 ml Isopropylalkohol   undi    setzt   11io    Mol Salicylsäure gelöst in 500 ml Iso  propylalkohol    zu. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf   700 C    erwärmt und das Lösungsmittel sodann unter vermindertem Druck abgedampft, bis ein dicker Schlamm entsteht. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 350 ml trockenem Aceton und 650 ml wasserfreiem Äther gelöst und   vliese      Lösung    über Nacht im Eiskasten stehengelassen. Das kristalline Cholinsalicylat wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuumofen getrocknet.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Cholin mit Salicylsäure in einem flüssigen Medium, in welchem das Cholinsailicylat löslich ist, umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem flüssigen Alkohol der Formel ROH, in welcher R ein gerader oder verzweigter aliphatischer Rest mit 2 ; bis 6 Koh- lenstoffatomen ist, vornimmt.