Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat Die vorliegende Erfindung g bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat, einem neuen therapeutisch wertvollen Salz.
Im Schweizer Patent Nr. 358433 wurde ein Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat durch Umsetzung eines sauren Cholinsalzes mit Salicyi- säure oder einem ihrer Salze beschrieben.
Es wurden zahlreiche Salicylate für die Verwendung in der klinischen Medizin beschrieben, doch weisen die meisten Nachteile auf, welche ihre Verwendbarkeit stark beschränken. So ist z. B. Acetylsalicylsäure, das meist verbreitete Salicylatpräparat in wässrigen Zusammensetzungen nicht stabil. Es verursacht ausserdem bei zahlreichen Patienten Verdau- ungsstörungen. Derartige Störungen werden im Anschluss an die Verabreichung der meisten Salicylatverbindungen beobachtet, was eine Herabsetzung der Dosis oder das Weglassen des Arzneimittels erfordert. Dies kann zu einem ernsten Problem werden, wenn Patienten hohe Dosen benötigen, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erzielen. Bei Rheuma erhält ein Patient z. B. oft Dosen von 4 bis 8 g pro Tag.
Infolge der Unlöslichkeit der Salicylsäureverbin- dungen ist es ferner notwendig, die Alkalimetallsalze zu verwenden. So ist z. B. das Natriumsalicylat wesentlich besser löslich als Acetylsalicylsäure und kann gelegentlich weniger Magendarmstörungen verursachen. Hingegen ist dieses Produkt infolge der Anwesenheit der Natriumionen contraindiziert für Patienten mit Herzgefässkrankheiten, welche durch Wasserretention kompliziert sind.
Die Bildung organischer Derivate von Salicylsäure führte zu einer kleinen Verbesserung dieser grundlegenden Probleme. Infolge der erforderlichen hohen Dosen an Salicylat und der langen Verabrei chungszeit ist die Wahl der solubilisierenden organischen Komponenten besonders wichtig.
Das erfindungsgemäss hergestellte Cholins alicylat kann auch solchen Patienten verabreicht werden, welche an Wasserretention leiden und gleichzeitig eine Salicylatbehandlung benötigen. Auch ist es gut für pädiatrische Verwendung geeignet und kann überall verwendet werden, wo eine flüssige Dosierungsform vorteilhaft ist.
Cholinsalicylat ist eine kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 49,5.50,5o C. Seine Analyse ergibt Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoffwerte, die ausgezeichnet mit den theoretischen Werten übereinstimmen. Eine 100/alge wässrige Lösung (Gew./ Vol.) weist ein pH von 6,7 auf, während der pH Umschlagspunkt bei 4,05 liegt. Cholinsalicylat löst sich leicht im Wasser, Alkohol, Aceton und Glycerin, ist jedoch unlöslich in wasserfreiem Ather, Benzol und Petroläther. Die Verbindung ist hygroskopisch und verfärbt sich unter Lichteinfluss. Sie ist unter träglich mit Säuren, Eisensalzen und starken Alkalien.
Die Strukturformel des Cholinsalicylat kann wie folgt dargestellt werden:
EMI1.1
Das Molekulargewicht der Verbindung beträgt 241,28 und sie kann als das (2-Oxyäthyi)-trimethylammo- niumsalz der o-Oxybenzoesäure bezeichnet werden.
Ein Hinweis auf eine mögliche Verbindung zwischen Salicylsäure (von sovielen anderen) und Cholin findet sich in der Literatur (brit. Patentschrift Nr. 8031). Abgesehen von der Vermutung, dass man diese Säuren zur Abschwächung g einiger vermuteter Nebenwirkungen des Cholins verwenden könnte, das nach der gegebenen Beschreibung Herzschwäche, Schweissausbruch und dergleichen verursachen soll, enthält die genannte Patentschrift keine Angaben über die Verbindung und ihre chemischen oder physikalischen Eigenschaften. Das Cholinsalicylat ist gar nicht erwähnt. Der einzige Hinweis auf die chemische Natur der grossen Zahl in Betracht gezogener Substanzen besteht in der Feststellung, dass es sich dabei wahrscheinlich um Salze handelt.
Die in der genauen ten Patentschrift enthaltene Angabe, dass alle vorgenannten erfindungsgemäss hergestellten Salze oder Verbindungen eine alkalische Reaktion zeigen lässt erkennen, dass Cholinsalicylat weder hergestellt noch untersucht wurde, da der pH-Wert dieser Verbindung unter 7 liegt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat ist dadurch gekennzeichnet, dass man Cholin mit Salicylsäure in einem flüssigen Medium, in welchem das Cholinsalicylat löslich ist, umsetzt.
Cholinsalicylat kann in der klinischen Humanund Veterinärmedizin als Mittel zur Erhöhung des Salicylatblutspiegels verwendet werden. Es wird rascher als Acetylsalicylsäure aus dem gastrointestinal Trakt resorbiert. Daraus ergeben sich verhältm.s- mässig höhere Salicylatblutspiegel in geringerer Zeit als bei Verwendung der bisherigen Mittel. Darüber hinaus treten Störungen der Verdauungsorgane nur in mininalem Umfang auf und die Verbindung kann, da sie kein Natriumion enthält, auch dann angewandt werden, wenn ein niedriger Natriumspiegel erwünscht ist. Cholinsalicylat wird vorzugsweise in wässrigen Medien gelöst oral verabreicht. Es kann ferner in einer Salbengrundlage dispergiert und dann örtlich angewandt werden, wobei eine rasche Resorption durch die Haut erfolgt.
Cholinsalicylat in flüssiger Zubereitung kann mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, z. B. mit Hustenmitteln, Hypnotica, Antibiotica und anderen Chemotherapeutica.
Zum Nachweis, dass Cholinsalicylat rascher als Acetylsalicylsäure resorbiert wird, wurden die Verbindungen mit 120 ml Wasser, 12 normalen fastenden Versuchspersonen verabreicht. Es wurden ange wandt: 2 Tabletten mit einem Gehak t von 650 mg Acetylsalicylsäure und 8,6 ml einer aromatisierten Lösung mit einem Gehalt von 101,9 mg Cholinsalicylat pro ml. Blutproben wurden 10, 20, 60, 120 und 360 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Das Blut wurde oxalatiert. zentrifugiert und das Salicylat im Serum bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Tabelle
Relativer Plasmaspiegel von Salicylat nach der oralen Verabreichung von Acetylsalicylsäure und von Cholinsalicylat
10 Minuten 20 Minuten 60 Minuten 120 Minuten 360 Minuten Versuchs Acetyl- Chol. Acetyl- Chol. Acetyl- Chol.
Acetyl Chol. Acetyl- Chol. personen salicylsäure Sal. salicylsäure Sal. salicylsäure Sal. salicylsäure Sal. salicylsäure Sal.
A 4,2 26,7 6,7 23,7 19,7 26,8 28,6 14,2 18,3 13,4
B 2,8 25,5 8,6 20,9 22,8 24,3 25,3 18,1 14,7 10,3
C 1,9 3,9 10,5 10,3 17,8 33,0 24,4 27,4 14,2 12,3
D 7,8 26,7 13,7 32,8 22,0 30,5 27,6 22,8 12,3 16,9
E 4,7 61,1 18,1 73,7 27,9 44,1 36,8 41,6 24,0 40,8
F 21,8 45,9 41,6 52,8 42,4 36,9 10,1 36,1 13,4 21,1
G 16,1 45,0 32,5 41,4 50,0 38,6 51,4 27,9 25,8 18,7
H 10,6 38,9 11,4 55,6 26,5 38,1 32,1 30,6 7,0 15,0
I 12,5 35,8 28,1 35,8 38,6 30,2 42,3 29,6 25,5 14,2
K 2,0 52,3 5,0 47,3 17,9 34,7 15,9 35,6 10,9 18,6
L 2,2 50,0 7,3 50,3 26,5 36,1 23,2 27,2 11,4 11,4
M 8,4 27,6 11,9 27,9 36,4 32,4 68,1 15,6 13,3 10,9
Mittel 7,5 36,6 16,3 39,4 29,0 33,8 32,2 27,2 15,9 17,0
Aus der vorstehenden Tabelle geht eindeutig hervor,
dass in den ersten 10 Minuten nach der Verabreichung die durch Cholinsalicylat hervorgerufenen Salicylatblutspiegel nahezu das Sfache der durch die Verabreichung von Acetylsalicylsäure verursachten betrugen, dass nach 20 Minuten das Verhältnis immer noch grösser als 2:1 war und dass nach 1 Stunde der durch Cholinsalicylat hervorgerufene Salicylatspiegel bereits den Spitzenwert überschritten hatte, wohingegen der durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Salicylatspiegel den Spitzenwert noch gar nicht erreicht hatte.
Beispiel
In einen mit einem Rührer und einem Rückfluss- kühler ausgestatteten Rundkolben gibt man eine Lösung von l/o Mol Cholin in 500 ml Isopropylalkohol undi setzt 11io Mol Salicylsäure gelöst in 500 ml Iso propylalkohol zu. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf 700 C erwärmt und das Lösungsmittel sodann unter vermindertem Druck abgedampft, bis ein dicker Schlamm entsteht. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 350 ml trockenem Aceton und 650 ml wasserfreiem Äther gelöst und vliese Lösung über Nacht im Eiskasten stehengelassen. Das kristalline Cholinsalicylat wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuumofen getrocknet.
Process for the preparation of choline salicylate The present invention relates to a process for the preparation of choline salicylate, a new therapeutically valuable salt.
Swiss Patent No. 358433 describes a process for the preparation of choline salicylate by reacting an acidic choline salt with salicic acid or one of its salts.
Numerous salicylates have been described for use in clinical medicine, but most have disadvantages which severely limit their usefulness. So is z. B. acetylsalicylic acid, the most common salicylate preparation, not stable in aqueous compositions. It also causes indigestion in numerous patients. Such disturbances are observed following administration of most salicylate compounds, necessitating a reduction in dose or the omission of the drug. This can become a serious problem when patients require high doses for optimal therapeutic effect. In rheumatism, a patient receives z. B. often doses of 4 to 8 g per day.
Because of the insolubility of the salicylic acid compounds, it is also necessary to use the alkali metal salts. So is z. B. sodium salicylate is much more soluble than acetylsalicylic acid and can occasionally cause fewer gastrointestinal disorders. However, due to the presence of the sodium ions, this product is contraindicated for patients with cardiovascular diseases complicated by water retention.
The formation of organic derivatives of salicylic acid made a small improvement on these fundamental problems. Because of the high doses of salicylate required and the long administration time, the choice of the solubilizing organic components is particularly important.
The choline alicylate produced according to the invention can also be administered to those patients who suffer from water retention and at the same time require salicylate treatment. It is also well suited for pediatric use and can be used anywhere where a liquid dosage form is advantageous.
Choline salicylate is a crystalline compound with a melting point of 49.5.50.5 ° C. Its analysis reveals values of carbon, hydrogen and nitrogen which are in excellent agreement with the theoretical values. A 100 / alga aqueous solution (w / v) has a pH of 6.7, while the pH transition point is 4.05. Choline salicylate dissolves easily in water, alcohol, acetone and glycerin, but is insoluble in anhydrous ether, benzene and petroleum ether. The connection is hygroscopic and changes color when exposed to light. It is susceptible to acids, iron salts and strong alkalis.
The structural formula of choline salicylate can be represented as follows:
EMI1.1
The molecular weight of the compound is 241.28 and it can be referred to as the (2-oxyethyl) trimethylammonium salt of o-oxybenzoic acid.
A reference to a possible connection between salicylic acid (from so many others) and choline can be found in the literature (British Patent No. 8031). Apart from the assumption that these acids could be used to weaken some suspected side effects of choline, which, according to the description given, is said to cause heart failure, sweating and the like, the patent mentioned does not contain any information about the compound and its chemical or physical properties. The choline salicylate is not mentioned at all. The only indication of the chemical nature of the large number of substances considered is to state that they are likely salts.
The statement contained in the exact th patent specification that all of the aforementioned salts or compounds produced according to the invention show an alkaline reaction reveals that choline salicylate was neither produced nor investigated because the pH of this compound is below 7.
The process according to the invention for the production of choline salicylate is characterized in that choline is reacted with salicylic acid in a liquid medium in which the choline salicylate is soluble.
Choline salicylate can be used in human and veterinary clinical medicine as a means of increasing salicylate blood levels. It is absorbed from the gastrointestinal tract more rapidly than acetylsalicylic acid. This results in moderately higher salicylate blood levels in less time than when using the previous agents. In addition, digestive disorders are minimal and, since the compound does not contain sodium ion, it can also be used when a low sodium level is desired. Choline salicylate is preferably administered orally dissolved in aqueous media. It can also be dispersed in an ointment base and then applied topically, with rapid absorption through the skin.
Choline salicylate in liquid preparation can be combined with other drugs, e.g. B. with cough suppressants, hypnotics, antibiotics and other chemotherapeutics.
To demonstrate that choline salicylate is absorbed more rapidly than acetylsalicylic acid, the compounds were administered with 120 ml of water to 12 normal fasting test subjects. The following were used: 2 tablets with a content of 650 mg acetylsalicylic acid and 8.6 ml of a flavored solution with a content of 101.9 mg choline salicylate per ml. Blood samples were taken 10, 20, 60, 120 and 360 minutes after the administration taken. The blood was oxalated. centrifuged and determined the salicylate in the serum. The results obtained are shown in the following table:
table
Relative plasma salicylate levels following oral administration of acetylsalicylic acid and choline salicylate
10 minutes 20 minutes 60 minutes 120 minutes 360 minutes Trial Acetyl-Chol, Acetyl-Chol, Acetyl-Chol.
Acetyl Chol. Acetyl- Chol.persons salicylic acid Sal. Salicylic acid Sal. Salicylic acid Sal. Salicylic acid Sal. Salicylic acid Sal.
A 4.2 26.7 6.7 23.7 19.7 26.8 28.6 14.2 18.3 13.4
B 2.8 25.5 8.6 20.9 22.8 24.3 25.3 18.1 14.7 10.3
C 1.9 3.9 10.5 10.3 17.8 33.0 24.4 27.4 14.2 12.3
D 7.8 26.7 13.7 32.8 22.0 30.5 27.6 22.8 12.3 16.9
E 4.7 61.1 18.1 73.7 27.9 44.1 36.8 41.6 24.0 40.8
F 21.8 45.9 41.6 52.8 42.4 36.9 10.1 36.1 13.4 21.1
G 16.1 45.0 32.5 41.4 50.0 38.6 51.4 27.9 25.8 18.7
H 10.6 38.9 11.4 55.6 26.5 38.1 32.1 30.6 7.0 15.0
I 12.5 35.8 28.1 35.8 38.6 30.2 42.3 29.6 25.5 14.2
K 2.0 52.3 5.0 47.3 17.9 34.7 15.9 35.6 10.9 18.6
L 2.2 50.0 7.3 50.3 26.5 36.1 23.2 27.2 11.4 11.4
M 8.4 27.6 11.9 27.9 36.4 32.4 68.1 15.6 13.3 10.9
Medium 7.5 36.6 16.3 39.4 29.0 33.8 32.2 27.2 15.9 17.0
The table above clearly shows
that in the first 10 minutes after the administration the salicylate blood levels caused by choline salicylate were almost 5 times those caused by the administration of acetylsalicylic acid, that after 20 minutes the ratio was still greater than 2: 1 and that after 1 hour the salicylate level caused by choline salicylate had already exceeded the peak value, whereas the salicylate level caused by acetylsalicylic acid had not yet reached the peak value.
example
A solution of 1 / o mole of choline in 500 ml of isopropyl alcohol is added to a round-bottom flask equipped with a stirrer and a reflux condenser, and 11io moles of salicylic acid dissolved in 500 ml of isopropyl alcohol are added. The mixture is heated to 700 ° C. for 2 hours and the solvent is then evaporated off under reduced pressure until a thick sludge is formed. The residue is dissolved in a mixture of 350 ml of dry acetone and 650 ml of anhydrous ether and the fleece solution is left to stand in the ice chest overnight. The crystalline choline salicylate is filtered off, washed with anhydrous ether and dried in a vacuum oven.