CH360068A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen quaternären Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen quaternären Salzen

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CH360068A
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methyl
trimethyl
cyclohexen
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quaternary salts
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Wolf Goldberg Moses
Teitel Sidney
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Hoffmann La Roche
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen quaternären Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen   quatemären    Salzen, welches   dadurch ge-    kennzeichnet ist, dass man ein Amin der Formel
EMI1.1     
 worin n und m die Zahl   0    oder   1,    R Wasserstoff oder eine Alkyl-oder Acylgruppe und   R1    eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, mit   quaternisieren-    den Mitteln behandelt. Bevorzugte quaternäre Salze werden erhalten, wenn man von Aminen ausgeht, welche folgender Formel entsprechen :
EMI1.2     
 in welcher R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und   ni    die Zahl   0    oder 1 bedeuten, und n, R und Ri obige Bedeutung haben.



   Der Alkylenrest kann geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die durch den Buchstaben R bzw.   R2    dargestellten Alkylradikale sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen,, wie Methyl,   Athyl,    Propyl u.   ä.    Der durch den Buchstaben R dargestellte Acylrest kann z. B. ein Acetyl-, Propionyl-,   Benzoyl-oder    Diphenylacetylrest usw. sein. Die durch den Buchstaben   Ri    dargestellte tertiäre Aminogruppe kann ein Dialkylaminorest, wie z. B. der Dimethylaminorest, oder ein gesättigtes basisches monocyclisches   fünf-oder    sechsgliedriges heterocyclisches Radikal, wie beispielsweise das Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidinoradikal u.   ä.,    sein. Geeignete   quaterni-    sierende Mittel sind z. B.

   Alkylhalogenide, wie Methylbromid,   Athyljodid,      n-ButyDchlorid    ; Dialkylsulfate, z. B. Dimethylsulfat, und   Aralkylhalogenide,    z. B.



  Benzylbromid u.   ä.   



   Die Verfahrensprodukte haben eine bemerkenswerte Wirkung gegen Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, und gegen pathogene Pilze, z. B.



  Trichophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum. Sie können auch als Anthelmintica, z. B. in der Behandlung von Infektionen durch Syphacia obvelata, verwendet werden. Die   Verfahrensend-    produkte haben ausserdem eine dämpfende Wirkung auf die Reizübertragung durch die Ganglien und können deshalb als   ganglienblockierende    Mittel Verwendung finden.



   Die Amine der Formel I können   dad'urch    erhalten werden,   dal3    man   l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-      cyclohexen-(l')-yl]-propyl-amin    oder 2-Methyl-4  [2',    6',   6'-trimethyl-cyclohexen-(l') yl]-butylamin    mit einer Verbindung der Formel : 
EMI2.1     
 worin m und   Ri    die oben erwähnte Bedeutung haben und X, falls m = 1 ist, den Rest-CHO und, falls m = 0 ist, den Rest-CHO oder Halogen bedeutet, zur Reaktion bringt, wobei die Umsetzung, falls X eine CHO-Gruppe darstellt, in Gegenwart von Reduktionsmitteln und, falls X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart von basischen Mitteln erfolgt, worauf das erhaltene Amin   notwendigenfalls    acyliert oder alkyliert wird.



   Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet. Geeignete basische Mittel sind z. B. Alkalikarbonate. Die Alkylierung kann durch Reduktion der entsprechenden   N-Acylverbindungen mittels    Lithiumaluminiumhydrid geschehen. Die N-Acylderivate werden ihrerseits durch Umsetzung des Amins mit einem organischen Säureanhydrid oder einem organischen SÏurehalogenid gewonnen. Anderseits kann man die Methylierung der zunächst erhaltenen Amine auch z. B. durch Einwirkung einer   Formald'ehyd-Ameisensäure-    Mischung bewirken.



   Das 2-Methyl-4- [2', 6',   6'-trimethyl-cyclohexen-    (1')-yl]-butylamin seinerseits kann durch reduktive Aminierung von   4-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-       (l')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) mit Ammoniak in    alkoholischer Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel gewonnen werden. Die Aminoalkoxyphenylaldehyde können durch Umsetzung der Natriumsalze der ent  sprechenden Oxybenzaldehyde    mit Dialkylamino  alkylhalogeniden, Piperidinoalkylhalogeniden,    Pyrrolidinoalkylhalogeniden oder Morpholinoalkylhalogeniden usw., in Chlorbenzol gewonnen werden.



   Beispiel 1
20 g   N-Methyl-N- (l-methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-      cyclohexen- (1')-yl]-propyl)-3- (1"-piperidyl)-propyl-    amin werden mit überschüssigem Methylbromid in Aceton zur Reaktion gebracht, wobei das bis- (Methobromid) des   N-Methyl-N-(l-methyl-3-[2',    6',   6'-tri-       methyl-cyclohexen- (l')-yl]-propyl)-3-(1"-piperidyl)-    propylamins erhalten wird, das nach   Umkristallisie-    rung aus Athanol-Acetonitril-Ather bei 208-209  unter Zersetzung schmilzt.



   Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
39 g (0, 2 Mol)   l-Methyl-3-[2',    6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-propylamin und 22 g (0, 14 Mol)    3-Piperidyl-propylchlorid    und 29, 6 g (0, 28 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in 150   ml    Athanol suspendiert. Das Gemisch wird während 22 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und an schliessend abgekühlt, worauf die festen Bestandteile abfiltriert werden.

   Das Filtrat wird zwecks Entfernung des Athanols eingeengt, worauf das   zurück-      bleibende Ol im    Vakuum fraktioniert destilliert wird, um   m N- (I-Methyl-3- [21,      6',      6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-    yl]-propyl)-3- (1"-piperidyl)-propylamin vom Sdp.



     140-145 /0,    07 mm, nD = 1, 4908, zu erhalten.



   Einer Lösung von 57, 5 g N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'   trimethyl-cyclohexen-(l')-yl]-propyl)-3-(1"-piperidyl)-    propylamin in 36 ml   90 /0iger Ameisensäure    werden 16 ml   35"/piger    Formaldehyd zugesetzt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 3 Stunden gerührt, worauf der Überschuss an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert wird. Das zurückbleibende   01    wird mit   30 /0igem    Natriumhydroxyd stark alkalisch gestellt und mit Aher extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird.

   Das N-Methyl-N-   (1-methyl-3-[2', 6', 6'-tri-       methyl-cyclohexen- (l')-yl]-propyl)-3-(1"-piperidyl)-    propylamin bleibt als   01    zurück.



   Beispiel 2
17, 5 g (0, 05 Mol) N-Methyl-N- (2-methyl-4 [2', 6',   6'-trimethylFcyclohexen-(l')-yl]-butyl)-3-(1"-pi-    peridyl)-propylamin werden mit einem   tÇberschuss    an Methylbromid in Aceton zur Reaktion gebracht, wobei das   bis- (Methobromid) des N-Methyl-N- (2-      methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-butyl)-    3-   (1"-piperidyl)-propylamin-hemihydrats    erhalten wird, das nach Umkristallisierung aus Nitromethan Ather bei 201-203  unter Zersetzung schmilzt.



   Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
4   Teelöffel    Raney-Nickel-Katalysator werden in eine Lösung von   310g    (1, 5 Mol)   4- [2', 6', 6'-trimethyl-    cyclohexen-   (1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1)    und 200 ml flüssigen Ammoniaks in 800 ml Methylalkohol eingetragen. Das so erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von   150     und einem Druck von 105 kg/cm2 hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das überschüssige Ammoniak und Methanol abdestilliert und das verbleibende 01 im Vakuum fraktioniert, wobei man   2-Methyl-4- [2',    6', 6'trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-butylamin vom Sdp.



     94 /1,    3 mm, nD = 1, 4850, erhält.



   62, 6 g   (0,    3 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethyl  cyclohexen-(l')-yl]-butylamin    und 32, 3 g (0, 2 Mol)   3-Piperidyl-propylchlorid    werden zusammen in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht, um   N- (2-Methyl-4- [2',    6',   6'-trimethyl-cyclo-      hexen- (1')-yl]-butyl)-3- (l"-piperidyl)-propylamin    vom Sdp.   165-170 /0,    6 mm,   n26    = 1, 4939, zu erhalten.



   50 g (0, 149 Mol)   N- (2-Methyl-4- [2',    6',   6'-tri-       methyl-cyclohexen- (1')-yl]-butyl)-3- (1"-piperidyl)-    propylamin, 30 ml (0, 5 Mol)   90"/exiger    Ameisensäure und 13, 2 ml (0, 15 Mol)   35"/oigen    Formaldehyds werden miteinander zur Reaktion gebracht, um N-Methyl-N-   (2-methyl-4-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclo-      hexen-(l')-yl]-butyl)-3-(1"-piperidyl)-propylamin    zu erhalten, das in das Dioxalat übergeführt wird, wel ches nach   Umkristallisierung    aus 70%igem Athanol bei 211-212  unter Zersetzung schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen quaternären Salzen, dadurch gekennzeich net, dass man ein Amin der Formel EMI3.1 worin n und m die Zahl 0 oder 1, R Wasserstoff oder eine Alkyl-oder Acylgruppe und RI eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, mit quaternisieren- den Mitteln behandelt.
CH360068D 1954-09-08 1955-08-24 Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen quaternären Salzen CH360068A (de)

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