CH361006A

CH361006A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen

Info

Publication number: CH361006A
Authority: CH
Inventors: Wolf Goldberg Moses; Teitel Sidney
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1954-09-08
Filing date: 1955-08-24
Publication date: 1962-03-31

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Aminen der Formel
EMI1.1     
 in welcher n die Zahl   0    oder 1 und R eine tertiäre Aminogruppe bezeichnen.



   Der   Alkylen-Rest    kann geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die durch den Buchstaben R dargestellte tertiäre Aminogruppe kann ein Dialkylaminorest, wie z. B. der Dimethylaminorest, oder ein gesättigtes basisches monocyclisches   fünf-oder    sechsgliedriges heterocyclisches Radial, wie beispielsweise das Piperidino-,   Morpholino-,    Pyrrolidinoradikal u. ä., sein.



   Die Verfahrensprodukte haben eine bemerkenswerte Wirkung gegen Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, und gegen pathogene Pilze, z. B.



  Trichophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum. Ferner können sie als   Anthelmintica,    z. B. in der Behandlung von Infektionen durch Syphacia obvelata, verwendet werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel
EMI1.2     
 worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
X-Alkylen-R worin X Halogen und R eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, in Gegenwart eines basischen Mittels zur Reaktion bringt. Gewünschtenfalls kann das erhaltene Amin acyliert oder alkyliert und/oder in ein Säuresalz übergeführt werden.



   Als Alkylradikale kommen vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Athyl, Propyl. u.   ä.,    als Acylrest z. B. ein Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-oder   Diphenylacetylrest    usw., in Betracht. Säuresalze sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser  stoffsäure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., mit organischen Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure u. ä.



   Geeignete basische Mittel sind z. B. Alkalikarbonate. Die Einführung einer Alkylgruppe kann durch Reduktion der entsprechenden   N-Acylverbin-      dungen    mittels Lithiumaluminiumhydrid geschehen.



  Die   N-Acylderivate können    ihrerseits durch Umsetzung des Amins mit einem organischen Säureanhydrid oder einem organischen Säurehalogenid gewonnen werden. Anderseits kann man die zunächst erhaltenen Amine auch durch Einwirkung einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung methylieren.



   Das 2-Methyl-4-   [2',    6', 6'-trimethyl-cyclohexen  (l')-yl]-butylamin,    welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch reduktive Aminierung von    4-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-      buten- (2)-al- (1)    mit Ammoniak in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel gewonnen werden.



   Beispiel 1
39 g (0, 2 Mol) 1-Methyl-3-[2',6',6'-trimethylcyclohexen-   (1')-yl]-propylamin,    25   g (0,    14 Mol)   3-Dipropylamino-propylchlorid    und 29, 6 g (0, 28 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in 150 ml ¯thanol suspendiert. Das Gemisch wird während 22 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt, worauf die festen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird zwecks Entfernung des Athanols eingeengt, worauf das zurückbleibende   61    im Vakuum fraktioniert destilliert wird, um Ni-   (1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-    (1')-yl]-propyl)-N2, N2-dipropyl-1, 3-propan-diamin vom Sdp.   150-155 /0,    09 mm,   n2D =    1, 4752, zu erhalten.



   Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das kristalline Dioxalat erhalten, das nach Umkristallisieren aus   95 /Oigem Athanol    bei 170-172  unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 2
In der im Beispiel   1    beschriebenen Weise wird   N- (l-Methyl-3- [2',    6',   6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-      propyl)-3- (1"-pyrrolidyl)-propylamin-dioxalat    hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt diese Verbindung bei   185-186     unter Zersetzung.



   Beispiel 3
In der im Beispiel   1    beschriebenen Weise wird N-   (1-Methyl-3-[2',    6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]  propyl)-2-      (l"-piperidyl)-äthylamin-dioxalat    hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt diese Verbindung bei 201-202  unter Zersetzung.



   Beispiel 4
In der im Beispiel   1    beschriebenen Weise wird   N-(2-Methyl-s [2',    6',   6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl3-      butyl)-3-    (1"-pyrrolidyl)-propylamin-dioxalat hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 205 bis 206  unter Zersetzung schmilzt.



   Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Me   thyl-4- [2', 6', 6'-trimetlhyl-cyclohexen <  (l')-yl]-butyl-    amin kann auf folgende Weise erhalten werden :
4   Teelöffel      Raney-Nickel-Katalysator    werden in eine Lösung von 310 g (1, 5 Mol)   4- [2',    6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-   (l')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1)    und 200 ml flüssigen Ammoniaks in 800 ml Methylalkohol eingetragen. Das so erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von   150     und einem Druck von 105 Atm. hydriert.

   Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das überschüssige Ammoniak und Methanol abdestilliert und das verbleibende Íl im Vakuum fraktioniert, wobei man   2-Methyl-4- [2',    6', 6'  trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-butylamin    vom Sdp.



     94 /1,    3 mm, nD = 1, 4850, erhÏlt.



   Beispiel 5
In der im Beispiel   1    beschriebenen Weise wird    N-(2-Methyl4 [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-      butyl)-2- (l"-piperidyl)-äthylamin-dioxalat    hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 214 bis   215     unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 6
39 g (0, 2 Mol) l-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl]-propylamin und 22 g (0, 14 Mol)   3-Piperidyl-propylchlorid    werden in der im Beispiel   1    beschriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht, um   N-(l-Methyl-3-[2', 6', 6-trimethyl-cyclo-    hexen-   (1')-yl]-propyl)-. 3- (1"-piperidyl)-propylamin    vom Siedepunkt   140-145 /0,    07 mm, n25D = 1, 4908, zu erhalten.



   Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das kristalline Hemihydrat des entsprechenden Dioxalates erhalten, das nach Umkristallisieren aus 95 %igem Athanol und Ather bei 187-188  schmilzt.



   Einer Lösung von 57, 5 g N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'   trimethyl-cyclohexen-(l')-yl]-propyl)-3-(1"-piperidyl)-    propylamin in 36 ml   900/piger    Ameisensäure werden 16 ml 35 %iger Formaldehyd zugesetzt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 3 Stunden gerührt, worauf der   Uberschuss    an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert wird. Das zurückbleibende   01    wird mit   3 Öligem    Natriumhydroxyd stark alkalisch gestellt und mit Ather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Ather abdestilliert wird.

   Das aus N-Methyl-N-(1-methyl-3-[2', 6', 6'-tri  methyl-cyclohexen- (1')-yl]-propyl)-3- (1"-piperidyl)-    propylamin bestehende zurückbleibende   61    wird mit einer Acetonlösung von OxalsÏure behandelt. Auf diese Weise wird das Dioxalat erhalten, das nach Umkristallisierung aus Wasser und Athanol bei 189 bis 190¯ unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 7
188 g (0, 9 Mol) 2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl]-butylamin, 86, 5 g (0, 6 Mol)   4-Dimethylamino-äthylchlorid-chlorhydrat    und 127 g (1, 2 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht, um   Ni- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cy-      clohexen- (1')-yl]-butyl)-N2, N2-dimethyläthylen-diamin    vom Siedepunkt   123-125 /0,    03 mm, nD = 1, 4809, zu erhalten.



   Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach Umkristallisierung aus Wasser bei   219-220     unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 8
25 g (0, 14 Mol) 3-Dipropylamino-propylchlorid und 42 g (0, 2 Mol)   2-Methyl-4-      [2',      6',      6'-trimethyl-      cyclohexen- (1')-yl]-butylamin    werden in der im Beipiel 1 beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht, um Ni-   (2-Methyl-4-      [2',      6',      6'-trimethyl-cyclohexen-      {1')-yl]-butyl)-N2,      N2-dipropyl-1,    3-propan-diamin vom Siedepunkt   160 /0,    3 mm,   n26    = 1, 4778, zu erhalten.



   Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach Umkristallisierung aus Wasser-Athanol bei 200 bis 202  unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 9
42 g   (0,    2 Mol)   2-Methyl-4-[2,6'-trimethyl-      cyclohexen- (1')-yl]-butylamin    und 28, 4 g (0, 18 Mol)   Dimethylaminoisopropylcblorid-hydrochlorid    werden in der im Beispiel   1    beschriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht, um   N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-       trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-butyl)-2-dimethylamino-    isopropylamin vom Sdp.   140150D/0,    2 mm,   n2r8 =    1, 4793, zu erhalten.



   Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach Umkristallisierung aus Wasser-Acetonitril bei 198-199  unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 10
62, 6 g (0, 3 Mol)   2-Methyl-4- [2',    6', 6'-trimethylcyclohexen-(l')-yl]-butylamin und 32, 3 g (0, 2 Mol) 3-Piperidyl-propylchlorid werden zusammen in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht, um N-   (2-Methyl-4-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclo-      hexen- (1')-yl]-butyl)-3- (1"-piperidyl)-propylamin    vom Sdp.   165-170 /0,    6 mm, nD = 1, 4939, zu erhalten.



   Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach Umkristallisierung aus   Wasser-Athanol    bei 187-189  unter Zersetzung schmilzt.



   50 g   (0,    149 Mol) N- (2-Methyl-4- [2', 6',   6'-tri-       methyl-cyclohexen- (1')-yl]-butyl)-3- (1"-piperidyl)-    propylamin, 30 ml (0, 5 Mol)   90 /oiger    Ameisensäure und 13, 2   ml    (0, 15 Mol)   3 5"/o igen    Formaldehyds werden miteinander zur Reaktion gebracht, um N  Methyl-N-(2-meShyl4    [2',   6',      6'Ftrimethyl-cyclohexen-      (l')-yl]-butyl)-3-(1"-piperidyl)-propylamin    zu erhalten, das in das Dioxalat übergeführt wird, welches nach Umkristallisierung aus   70 /oigem    Athanol bei 211-212  unter Zersetzung schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen und Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI3.1 worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit einem Halogenid der Formel X-Alkylen-R worin X Halogen und R eine tertiäre Aminogruppe bedeuten, in Gegenwart eines basischen Mittels zur Reaktion bringt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Amin in ein Säuresalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Amin acyliert.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dal3 man das erhaltene Amin mit einem organischen Säurehalogenid oder einem organischen Säureanhydrid acyliert.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene acylierte Amin n in ein Säuresalz überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Amin alkyliert.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Amin dadurch methyliert, dass man es mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure zur Umsetzung bringt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene alkylierte Amin in ein Säuresalz überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-pro- pylamin mit 3-Piperidyl-propylchlorid in Gegenwart eines Alkalicarbonates zur Reaktion bringt, das erhaltene N- (l-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-propyl)-3- (1"-piperidyl)-propylamin mit einem Gemisch von Ameisensäure und Formaldehyd behandelt.