CH360683A - Verfahren zur Herstellung von Laktonen der Steroidreihe - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von     Laktonen    der Steroidreihe    Es ist bereits bekannt, dass die     Aglucone    der  meisten pflanzlichen     Herzgifte    als     charakteristisches     Merkmal     am        Koh        lenstoffatom    17 des     Steringerüstes       eine ungesättigte     a"B-Lakton-Gruppierung    aufweisen,  die durch nachstehende     Teilformel    I veranschaulicht  wird.  
EMI0001.0013     
    Es ist nun zwar gelungen [siehe z.

   B.     Ruzicka,          Reichstein     &  Fürst,     Helv.        Chim.    Acta 24 (1941), 76,       Torrey,    Kuck und     Elderfield,    J.

       Org.        Chem.    6 (1941),  289] verschiedene Steroide mit     a,ss-ungesättigter        Lak-          ton-Gruppierung    (I) zu synthetisieren, doch     konnten     physiologisch, das heisst     cardiovaskulär,    wirksame  Substanzen nicht erhalten werden [vergleiche Fieser       and    Fieser,     Natural        Products        related        toi        Phenanthrene,          3''d        Edt    (194.9), S.

   559, Zeile 7 von unten, ferner         Burger,        Medicinal        Chemistry        Vol.    I (1951), S.231,  Zeile 3/4 von. oben].  



  Es     wurde    nun gefunden, dass man entsprechende,  in     a-Stellung    des     Laktonringes        substituierte        Laktone     der     Steroidreihe    in technisch einfacher Weise und mit       guten    Ausbeuten herstellen kann.

   Das. erfindungs  gemässe Verfahren zur Herstellung von     Laktonen     der     Steroidreihe    mit der     Teilformel     
EMI0001.0049     
    worin R eine     Hydroxylgruppe,    eine     gegebenenfalls     substituierte     Alkylgruppe,    eine     Arylgruppe    oder eine       Aminogruppe    bedeutet,     ist    dadurch     gekennzeichnet,     dass man Steroide der     C-21-Reihe,

      welche     in    20-Stel-         lung    eine     Ketogruppe    und in     21-Stellung    eine       Hydroxylgruppe    tragen, an dieser     Hydroxylgruppe     mit Säuren der Formel     HOOC-CH,-    CO R, oder       mit    deren     reaktionsfähigen    funktionellen Derivaten           verestert    und die erhaltenen Ester mit basischen       Kondensationsmitteln    behandelt.

      Die Umsetzung verläuft     beispielsweise    im Sinne  nachstehenden Formelschemas:  
EMI0002.0004     
    Als Steroide der     C-21-Reihe,    welche in     20-Stel-          lung    eine     Ketogruppe    und in     21-Stellung    eines     Hy-          droxylgruppe    tragen, kommen solche gesättigten und  ungesättigten Charakters in Frage, die weiterhin noch       Substituenten,    wie     Hydroxyl-    und bzw. oder     Keto-          gruppen    enthalten können.

   Insbesondere sind solche  Verbindungen geeignet, die der     Allopregnan-,          Pregnan-    und     Pregnenreihe    angehören. Beispielsweise  seien genannt:       d4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21),          Allopregnan        dion-(3,20)-ol-(21),     45     Pregnen-on-(20)-diol-(3,21),          Pregnan-on-(20)-diol-(3,21),          Allo-pregnan-on-(20)-diol-(3,21),          44        Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21),          d4        Pregnen-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21),          d1,

  4        Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21),          41,4-Pregnadien-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21),          Pregnan-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21),          Pregnan-dion-(i,20)-triol-(11,17a,21),          Allo-pregnan-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21),          Allo-pregnan-dion-(3,20)-triol-(11,17a,21),          d"-        Pregnen-dion-(3,20)-diol-(17a,21),     45     Pregnen-on-(20)-triol-(3,17a,21),          Pregnan-dion-(3,20)-diol-(17a,21),          Allo-pregnan-dion-(3,20)-diol-(17a,21),          Pregnan-on-(20)-triol-(3,17a,21),

            Allo-pregnan-on-(20)-triol-(3,17a,21),     44     Pregnen-trion-(3,11,20)-ol-(21),          45        Pregnen-dion-(1        1,20)-diol-(3,21),     44     Pregnen-dion-(3,20)-diol-(11,21),          Pregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21),          Allo-pregnan-trion-(3,11,20)-ol-(21),          Pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21),            Allo-pregnan-dion-(11,20)-diol-(3,21),          Pregnan-dion-(3,20)-diol-(11,21),          Allo-pregnan-dion-(3,20)-diol-(11,21).     



  Ausser in 3-, 11- oder     17-Stellung    des     Steringerüstes     können sich     Hydroxylgruppen    auch in 5- und     bzw.     oder     14-Stellung    von     21-Oxy-20-ketosteroiden    be  finden.  



  Als Säuren der angegebenen     allgemeinen        Formel     kommen solche Verbindungen in Frage, die in     a-Stel-          lung    zur     Carboxylgruppe    eine aktive     Methylengruppe     enthalten. An die     Methylengruppe    müssen solche  Reste gebunden sein, die imstande sind, Wasser  stoffatome der     Methylengruppe    zu aktivieren. Die       Alkylreste    R können sowohl     geradkettig    als auch ver  zweigt sein und auch weitere     Substituenten,    wie Halo  genatome und     Hydroxylgruppen,    enthalten.

   Vorzugs  weise werden Säuren mit     niedrigmolekularen        Alkyl-          gruppen    eingesetzt, jedoch können auch solche mit  höheren Resten herangezogen werden. Als     Alkylreste     seien beispielsweise genannt:     Methyl,    Äthyl,     Propyl,          Butyl    usw. Als     Arylrest    kommt vorzugsweise der       Phenyl-,    als     Aralkylrest    vorzugsweise der     Benzylrest     in Frage.  



  In den Ausgangsstoffen gegebenenfalls vorhan  dene     Alkoxy-    oder     Carbalkoxygruppen    werden im  Verlauf der Reaktion     zu        Oxy-    bzw.     Carboxygruppen          verseift.     



  Beispielsweise seien als derartige Säuren erwähnt       Acetessigsäure,        Malonsäure,        Acetondicarbonsäure,          Oxalessigsäure,        Butyrylessigsäure    und     Benzoylessi5     säure. Anstelle der freien Säure werden zweckmässig  die entsprechenden Ester oder auch die Säure  anhydride,     Ha-logenide,        Azide    und andere funk  tionelle Derivate eingesetzt.

        Die in erster Stufe vorzunehmende     Veresterung     wird in üblicher Weise, beispielsweise durch     Umeste-          rung,    Behandeln des     Steroid-Alkohols    mit Säure  chloriden oder     Säureanhydriden        sowohl    in Anwesen  heit als auch in Abwesenheit von tertiären orga  nischen Basen oder mit     Diketen        durchgeführt.     



  Der in zweiter Stufe erfolgende     Ringschluss    zum       Lakton    stellt eine eigenartige und bisher nicht be  kannte Reaktion dar. Es war in Anbetracht der kom  plizierten     sterischen    Verhältnisse und der möglichen       Substituenten    bzw. ungesättigten Bindungen vor allem  der Steroide für den Fachmann überraschend, dass  die Reaktion gelingt und derart glatt verläuft. Der       Ringschluss    wird durch     Einwirkung    basischer Kon  densationsmittel vorgenommen. Als solche werden  vorzugsweise     Metalfalkoholate,        Metallhydroxyde    und  Metalloxyde verwendet.

   Zweckmässig arbeitet man in  Gegenwart organischer Lösungsmittel, wobei als  solche vorzugsweise Alkohole oder Gemische aus  Alkoholen und Wasser in Frage kommen. Als Um  setzungstemperaturen sind sowohl Zimmertemperatur  als auch erhöhte Temperaturen geeignet. Vorteilhaft  werden Temperaturen     zwischen    20 und     100     ange  wendet. Man kann die Umsetzung in der Weise  durchführen, dass man den Steroidester,     beispielsweise     in alkoholischer Lösung oder Suspension, zu einer  Lösung oder Suspension des     Kondensationsmittels     gibt. Umgekehrt kann das     Kondensationsmittel    auch  in eine Lösung oder Suspension des Steroidesters ein  gerührt werden.

   Das Reaktionsgemisch kann mit oder  ohne     Rückfluss    zum Sieden erwärmt werden. Es ge  nügt aber auch Stehenlassen des Reaktionsgemisches  bei niedrigen Temperaturen. In manchen     Fällen    tritt  der     Ringschluss    bereits in Berührung mit Aluminium  oxyd ein (z. B. beim     Chromatographieren    des Esters  über Aluminiumoxyd).  



  Das Gelingen des Ringschlusses wird durch     Sub-          stituenten    oder Doppelbindungen im     Steringerüst     nicht beeinflusst. Weitere vorhandene     Hydroxyl-    oder       Aminogruppen    werden bei der Darstellung der Ester       ebenfalls        mitverestert        bzw.        amidiert,    können aber,  wenn sie nicht bereits beim     Ringschluss    zum     Lakton     verseift werden, nachträglich     hydrolysiert    werden,  ohne dass dabei der ungesättigte     Laktonring    ver  ändert wird.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung vermittelt  die Lehre, in technischem Massstab und in glatter  Reaktion Steroide darzustellen, die am Kohlenstoff  atom 17 des     Steringerüstes    eine in     a-Stellung    substi  tuierte     a,ss-ungesättigte        Butenolidgruppe    tragen, und  die im Gegensatz zu den bisher synthetisierten, in       a-Stellung    nicht     substituierten        Steroid-butenoliden    eine  starke,

   den     natürlichen        Digitalisglycosiden    und     Digi-          taloiden    gleichkommende     cardio-vaskuläre        Wirkung     zeigen. Beispielsweise besitzt das     d4-Androsten-on-          (3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17)    am isolierten Ka  ninchen- und     Meerschweinchenvorhof    des Herzens     in     einer Verdünnung von 5-10     ;#    auf 40     cm3        Tyrode-          Lösung    eine positiv     inotrope    Wirkung.

   Die Frequenz  wird entweder nicht     verändert    oder nimmt leicht ab.         Digitoxin    ist in einer Verdünnung von 5 y auf 40     cm3     gleich wirksam.  



  Die Toxizität von d4     Androsten-on-(3)-da,ss-          (a-acetyl)-butenolid-(17)    ist geringer als die von       Digitoxin.     



  <I>Beispiel l</I>       d4        Androsten-on-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17)     a) 20g     d4-Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)    werden  mit 140     cm3    frisch     destilliertem        Acetessigester    am  absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa<B>100</B>  bis 150 mm 61 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.  Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum, zum  Schluss im Hochvakuum, auf dem     Dampfbad    zur  Trockne     eingeengt.    Das zurückbleibende Öl wird noch  heiss mit wenig Aceton verrieben und durch Zugabe  von Äther und     Petroläther    zur Kristallisation ge  bracht.

   Es werden so 20,25 g d4     Pregnen-dion-(3,20)-          ol-(21)-acetoacetat-(21)    vom Schmelzpunkt 103 bis  106  (hängt von der Schnelligkeit) der Erwärmung  ab) erhalten.  



  20,15 g     d4        Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-aceto-          acetat-(21)    werden in 60     cm3    absolutem Methanol       heiss    gelöst, auf 30  abgekühlt und sofort     mit    11,7     cm3          Natriummethylatlösung    (96 mg Natrium pro     cm3)     versetzt. Hierbei tritt spontane Erwärmung des Reak  tionsgemisches ein. Nach neunminütigem Stehen wird  mit 25     cm3    2n Salzsäure versetzt und in 1,5 Liter  Wasser eingegossen.

   Der hierbei ausfallende Nieder  schlag wird abgesaugt und aus einer Mischung von       Methylenchlorid    und Methanol umkristallisiert. Die  Ausbeute an     d4        And'rosten-on-(3)-da,ss-(a-acetyl)-          butenolid-(17)        beträgt    16 g. Schmelzpunkt 235 .  



  b) Eine Lösung von 3 g     d4        Pregnen-dion-(3,20)-          ol-(21)    in 10     cm3    Benzol wird mit 0,5     cm3        Triäthyl-          amin    versetzt. Die Mischung wird bei 60  unter  Rühren innerhalb von 20 Minuten     mit        einer    Lösung  von 1,2     em3        Diketen    in 15     cm3    Benzol versetzt. Nach  weiteren 10 Minuten langem Rühren des Reaktions  gemisches bei 60  wird abgekühlt und mit 2n Salz  säure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

    Der ölige Rückstand (rohes     Acetoacetat)    wird ohne  weitere Reinigung     mit    9     cm3    absolutem Methanol und  2,93 cm-     Natriummethylatlösung,    die 71,3 mg Na  trium pro     cm3        enthält,    versetzt und unter Rühren  10 Minuten lang auf 50  erwärmt. Nach kurzer Zeit  ist alles in Lösung gegangen. Dann     wird    mit 2n Salz  säure versetzt,     abfiltriert    und aus     Methylenchlorid/     Methanol umkristallisiert.  



  Die Ausbeute an     d4        Androsten-on-(3)-da,ss-          (a-acetyl)-butenolid-(17)    beträgt 3,15 g. Schmelz  punkt 235  (Koffer Schmelzbank).  



  <I>Beispiel 2</I>       d5-        Androsten-ol-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17)     5,19     .g    d"     Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)    werden mit  64     cm3    frisch destilliertem     Acetessigester    übergossen  und am absteigenden     Kühler    vier Stunden im     Nutsch-          vakuum    auf dem     Dampfbad    erhitzt. Dann wird im  Vakuum und zum Schluss im Hochvakuum bei 70            Badtemperatur    zur Trockne eingeengt     (Dauer    eine  Stunde).

   Der Rückstand wird in etwa 25     cm3    Aceton  heiss     suspendiert,    abgekühlt und die     Kristalle    abge  saugt. Das Rohprodukt von     d5        Pregnen-diol-(3,21)-          on-(20)-acetoacetat    (21) wird aus der     geringen    Menge  einer Mischung von     Methylenchlorid    und Aceton um  kristallisiert. Schmelzpunkt 190      (Koffer    Schmelz  bank).  



  a) 4,1     .g    45     Pregnen-d@iol-(3,21)-on-(20)-aceto-          acetat-(21)    werden     in    20     cm3    absolutem     Methanol     suspendiert und     mit    7,4     cm3        Natriummethylatlösung     (74,3 mg Natrium pro     cm3)    vermischt. Hierbei tritt  sofort Lösung ein. Das Reaktionsgemisch wird noch  25 Minuten unter     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Nach  dem Abkühlen wird mit 12,5     cm3    2n Salzsäure ange  säuert, die hierbei ausfallenden Kristalle werden abge  saugt, im Vakuum getrocknet und aus einer     Mischung     von Aceton und Äther umkristallisiert. Die Ausbeute  an     d5        And'rosten-ol-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17)          beträgt    3,1 g. Schmelzpunkt bei langsamem Erhitzen  174      (Koffer    Schmelzbank).  



  b) 0,35 g 45     Pregnen-diol-(3,21)-on-(20)-aceto-          acetat-(21)    werden mit 5     cm3    Methanol übergossen.  Nach Zugabe von 5     cm3    2n Natronlauge tritt Lösung  ein. Diese wird 25 Minuten auf dem Dampfbad unter       Rückffuss    zum Sieden erhitzt. Dann wird     mit    5,5     cm3     2n Salzsäure angesäuert. Der hierbei ausfallende  Niederschlag kristallisiert alsbald und wird     abfiltriert.     



  Nach dem     Umkristallisieren    aus einer Mischung  von Aceton und Äther werden 250 mg des     d5          Androsten-ol-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17)    vom  Schmelzpunkt 174  (Koffer Schmelzbank) erhalten.  Der Mischschmelzpunkt mit der nach Absatz a) er  haltenen Verbindung zeigt keine Depression.  



  <I>Beispiel 3</I>       Androstan-on-(3)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17)     4 g     Pregnandion-(3,20)-ol-(21)    werden mit 25     cm3          Acetessiges:ter    .im Ölbad 20 Stunden auf 110-115        erhitzt.    Anschliessend wird im Hochvakuum zur  Trockne eingeengt. Das     erhaltene        Pregnan-dion-          (3,20)-0l-(21)-acetoacetat-(21)    wird in 10     cm3     Methanol gelöst und mit einer     Natriummethylat-          lösung,    die 197 mg Natrium     enthält,    versetzt.

   Nach  einigem Stehen wird in 100     cm3    Wasser eingegossen.  Die klare Lösung wird mit 2n Essigsäure auf     pH    5  eingestellt. Der hierbei ausfallende     voluminöse    Nieder  schlag wird     abfiltriert    und aus Aceton umkristallisiert.  Ausbeute: 2,5 g     Andros:tan-on-(3)-dä,ss-(a-acetyl)-          butenolid-(17);        Schmelzpunkt        250-252 .     



  <I>Beispiel 4</I>       d4        Androsten-dion-(3,11)-ol-(17a)-da,ss-(a-acetyl)-          butenolid-(17)     3,7g     d4        Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)     werden     in    einer Mischung aus 52     em3    Benzol und  52     cm3    frisch destilliertem     Acetessigester    heiss gelöst  und auf dem Dampfbad mit absteigendem Kühler  unter einem Stickstoffstrom vier Stunden zum gelinden  Sieden erhitzt. Dann wird das Benzol im Vakuum    bei 70  abgedampft (Dauer etwa eine Stunde). Der  Rückstand wird in die 17fache Menge Wasser einge  tragen.

   Mit Hilfe eines     Vibromischers    geht der über  schüssige     Acetessigester    in Lösung und das rohe       A4        P'regnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)-acetoacetat-          (21)        kristallisiert    aus. Die Verbindung wird abgesaugt  und im Hochvakuum bei 56  getrocknet. Die Aus  beute     beträgt    3,99 g; Schmelzpunkt 134-136        (Koffer    Schmelzbank).  



  3,99 g 44     Pregnen-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)-          acetoacetat-(21)    werden in 90     cm3    absolutem Metha  nol     suspendiert    und mit 2,71     em3        Natriummethylat-          Lösung    mit einem Gehalt von 208 mg Natrium ver  setzt. Dabei tritt spontan Lösung ein. Nach     20minü-          tigem    Stehen bei 30  unter Stickstoff wird von wenig  Unigelöstem     abfiltriert.    Das Filtrat wird mit 100     cm3     0,1 n     Salzsäure    versetzt.

   Nach kurzem Stehen kristal  lisiert das 44     And'rosten-dion-(3,11)-ol-(17a)-da,ss-          (a    -     acetyl)    -     butenolid    - (17)     schmelzpunktrein    aus.  Schmelzpunkt bei langsamem Erwärmen 180  [unter  Zersetzung (Koffer Schmelzbank). Die Ausbeute be  trägt 2,2 g. Die Substanz kann aus heissem Aceton  umkristallisiert werden, ohne dass sich dabei der  Schmelzpunkt ändert.

      <I>Beispiel 5</I>       d4        Androsten-on-(3)-da,ss-(a-carboxyl)-          butenolid-(17)     Zu einer Lösung von 13,2 g 44     Pregnen-dion-          (3,20)-ol-(21)    in 100     cm-'3    Benzol und 16     cm-3        Pyridin     werden unter     Rühren    und unter Eiskühlung 6,6 g       Malonsäureäthylesterhalbchlorid    in 40     cm3    Benzol       zugetropft.    Es wird zunächst 30 Minuten bei Zim  mertemperatur gerührt.

   Dann wird noch 2 Stunden  lang auf dem Dampfbad unter     Rücklluss    zum Sieden  erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit  Wasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und  schliesslich wieder mit Wasser neutral gewaschen.  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das  Benzol im Vakuum abgedampft. Man erhält 18,1 g       eines    Rückstandes von 44     Pregnen-dion-(3,20)-ol-          (21)-malonsäureäthylester-(21).     



  18,1 g     d4        Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-malon-          säureäthylester-(21)    werden in 100     cm3    absolutem  Methanol gelöst. Die     Lösung    versetzt man mit 32     cm3          Natrium-methylatlösung    (100 mg Natrium pro     cm3).     Nach 20minütigem Stehen bei 30=40  wird mit  44     cm3    2n Salzsäure versetzt, dann wird mit etwa  200     cm3    Wasser angespritzt, wobei 8,5 g 44     Andro-          sten-on-(3)-da,ss-(a-carboxyl)        butenolid-(17)    auskri  stallisieren.

   Nach dem     Umkristallisieren    aus 200     em3          Isopropylalkohol    beträgt der Schmelzpunkt 202 bis  205 .    <I>Beispiel 6</I>       d4-Andros.ten-on-(3)-da,ss-(a-carboxyacetyl)-          butenolid-(17)     10 g 44     Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)    werden in  240     cm3        a,a'-Aceton-dicarbonsäureäthylester    gelöst.  Diese Lösung wird unter Stickstoff bei einen auf  100 mm verminderten Druck sechs Stunden auf 100       erhitzt.

   Der nicht umgesetzte     Acetodicarbonsäure-          äthylester    wird bei einem auf 0,05 mm     verminderten     Druck und 130      Metallbadtemperatur        abdestilliert,     wobei als Rückstand 13,6 g roher 44     Pregnen-dion-          (3,20)-ol-(21)-a,ci        -acetondicarbonsäureäthylester    er  halten werden.  



  7 g 44     Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)-a,ä        -aceton-          dicarbonsäureäthylester    werden     in    einer Mischung aus  100     cm3    Benzol und 100     cm3        Petroläther    gelöst.  Diese Lösung wird auf einer Säule aus 5 X 15     cm3     Aluminiumoxyd aufgezogen.

   Nach 2-3 Stunden wird  das entstandene 44     Androsten-on-(3)-4a,ss-(a-carboxy-          acetyl)-butenolid-(17)    mit einer Mischung von       Benzol/Essigester    (1 :1)     eluiert.    Nach dem Ab  dampfen des Lösungsmittels und     Umkristallisieren     aus Methanol erhält man 2,5 g reines 44     Androsten-          on-(3)-da,ss-(a-carboxyacetyl)-butenolid-(17)    vom  Schmelzpunkt 153 .  



  <I>Beispiel 7</I>       44-Androsten-on-(3)-da,ss-(a-butyryl)-butenolid-    (17)  6,6 g     d4        Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)    werden mit  80     cm3    frisch destilliertem     Butyrylessigsäureäthylester     am absteigenden Kühler bei einem Druck von etwa  100-150 mm fünf Stunden auf 100  erhitzt. Es  empfiehlt sich, die Reaktion in einer Stickstoffatmo  sphäre vorzunehmen. Dann wird das Reaktionsge  misch im Hochvakuum bei 100      Badtemperatur    zur  Trockne eingeengt.

   Es werden so 8,9g     Destillations-          rückstand    erhalten, die ohne weitere Reinigung sofort  wie folgt dem     Ringschluss    zum     Butenolid    unterworfen  werden. Der rohe Ester wird in 40     cm3    absolutem  Methanol gelöst und mit 5,5 cm-     Natriummethylat-          lösung    (100 mg Natrium pro     cm3)    versetzt. Hierbei  tritt spontane Erwärmung des     Reaktionsgemisches     ein. Nach 15minütigem Stehen wird das Reaktions  gemisch in eine Mischung von 200     cm3    Wasser und  8     cm3    2n Salzsäure eingerührt.

   Der hierbei     ausfallende     Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkri  stallisiert.  



  Die Ausbeute an 44     Androsten-on-(3)-da,ss-          (a-butyryl)-butenolid-(17)    beträgt 5,7 g; Schmelz  punkt 133-134 .  



  <I>Beispiel 8</I>       ,4-Androsten-on-(3)-da,ss-(a-benzoyl)-butenolid-(17)     6,6 g 44     Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)    werden mit  70     cm3        Benzoyl-essigsäureäthylester    (frisch destilliert)  am absteigenden Kühler bei .einem Druck von 100 mm  sechs Stunden auf 100  erwärmt. Dann wird das  Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 160      Badtem-          peratur    vom überschüssigen     Benzoylessigester    befreit.  Es werden so 10,65 g roher Ester erhalten.

   Der rohe  Ester wird in 100     cm3    absolutem Methanol gelöst  und mit 5,5     cm3        Natriummethylatlösung    (100 mg  Natrium pro     cm3)    versetzt. Nach 15 Minuten langem  Stehen wird mit 10     cm3    2n Salzsäure versetzt und in  100     cm3    Wasser eingerührt. Der hierbei ausfallende  Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylalkohol  umkristallisiert.    Die Ausbeute an 44     Androsten-on-(3)-da,ss-          (a-benzoyl)-butenolid-(17)    beträgt 5,65 g; Schmelz  punkt 205 .  



  <I>Beispiel 9</I>  44     Androsten-on-(3)-da,ss-(a-oxyacetyl)-          butenolid-(17)     4,9 g     d4        Pregnen-dion-(3,20)-ol-(21)    werden     mit     8,5 .g     y-Acetoxy-acetessigester    am absteigenden Küh  ler bei 16 mm 31/2 Stunden lang im Ölbad auf<B>125</B>  bis 130  erhitzt. Anschliessend wird im     Hochvakuum     zur Trockne eingeengt.

   Das erhaltene rohe 44     Pre-          gnandion    - (3,20) -     o1    - (21) -     y    -     acetoxy    -     acetoacetat     (Schmelzpunkt 115 ) wird in 130     cm3        absolutemMetha-          nol    gelöst und unter Rühren mit 7,05     cm3        Natrium-          methylatlösung,    die 80m- Natrium pro     cm3    enthält,  versetzt.

   Nach sechs Minuten langem Stehen bei Zim  mertemperatur wird noch vier Minuten lang auf 60        erwärmt,    dann wird rasch abgekühlt und mit 5,3     cm3     eines     Methanol/Wassergemisches,    das 0,05     cm3    Was  ser pro     cm3    Methanol enthält,     versetzt.    Nach drei  Minuten langem Rühren bei     Zimmertemperatur    wer  den rasch 12,3     cm3    2n Salzsäure hinzugegeben. Dann  wird mit Wasser bis zur beginnenden Kristallisation  angespritzt.

   Nach einigem Stehen unter Eiskühlung  werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit  Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus       Methylenchlorid/Methanol        umkristallisiert.     



  Die Ausbeute an 44     Androsten-on-(3)-da,ss-          (a-oxyacetyl)-butenolid-(17)    beträgt<B>5,01</B> g; Schmelz  punkt 266      (Koffer    Schmelzbank).  



  Der zu obiger Synthese benötigte     y-Acetoxyacet-          essigester    kann wie folgt erhalten werden:  260 g     y-Bromacetessigester    werden in einer Lö  sung von 200 g     Kaliumacetat    in einer Mischung aus  30     cm3    Eisessig, 215     cm3    Wasser, 850     cm3    Aceton  und 1000     cm3        Athanol    31/2 Stunden     lang    unter Rück  fluss     zum    Sieden erhitzt.     Dann    wird das Aceton und  der Alkohol im Vakuum abgedampft.

   Der Rückstand  wird zweimal mit je 200     cm3    Äther extrahiert. Die  vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit je  100     cm3    Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen  über     Natriumsulfat    wird im Vakuum zur Trockne  eingeengt. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck  von 0,3 mm der fraktionierten Destillation unterwor  fen. Der     y-Acetoxyacetessigester    geht hierbei bei 96  bis 98  über.

      <I>Beispiel 10</I>       41.4        Androstan,dien-dion-(3,11)-ol-(17a)-da,ss-          (a-acetyl)-butenolid-(17)       3 g     41,4        Pregnadien-trion-(3,11,20)-diol-(17a,21)     werden mit 10     cm3        Acetessigester    unter Stickstoff       fünf    Stunden lang am     absteigenden    Kühler bei einem       Druck    von etwa     100-l50    mm im Ölbad auf 110        erwärmt.    Dann wird im Vakuum und zum     Schluss        im     Hochvakuum zur Trockne eingeengt.

   Der rohe Ester  wird mit 30     cm3    absolutem Äthanol und 2,87     cm3     einer     Natriummethylatlösung,    die 78,3 mg Natrium  pro     cms    enthält, versetzt. Es wird 6     Minuten    lang      auf dem Dampfbad unter Rühren und unter     Rückfluss     zum Sieden erwärmt, wobei alles in Lösung geht.  Die Temperatur wird dann     noch    sieben Minuten lang  auf     50     gehalten. Es wird rasch abgekühlt, mit ver  dünnter Salzsäure schwach angesäuert und mit     wenig     Wasser bis zur beginnenden Kristallisation ange  spritzt.

   Nach einigem Stehen unter Eiskühlung wer  den die ausgeschiedenen Kristalle     abfiltriert    und aus       Methylenchlorid/Methanol        umkristallisiert.     



  Die Ausbeute an     41,4-Androstan-dien-dion-(3,11)-          0l-(17a)-da,ss-(a-acetyl)-butenolid-(17)    beträgt 2,04g.  Schmelzpunkt 225-226  unter Zersetzung     (Kofler     Schmelzbank).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Lak %onen der Steroidreihe mit der Teilformel EMI0006.0015 worin R eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide der C-21-Reihe, welche in 20-Stellung eine Ketogruppe und in 21-Stellung eine Hydroxyl- gruppe tragen,

   an dieser Hydroxylgruppe mit Säuren der Formel HOOC-CH2 CO R, oder mit deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten verestert und die erhaltenen Ester mit basischen Kondensa tionsmitteln behandelt. .

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den in zweiter Reaktionsstufe erfolgenden Ringschluss mit Hilfe von Alkalialkoholat als Kondensationsmittel und in Gegenwart eines niedrigmolekularen aliphatischen Alkohols als Lö sungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 C vornimmt.