CH360688A

CH360688A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-hexahydrobenzo(a)chinolizinen

Info

Publication number: CH360688A
Authority: CH
Inventors: Arnold Dr Brossi; Otto Dr Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-09-20
Filing date: 1957-09-20
Publication date: 1962-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-hexahydrobenzo [a jchinolizinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hyd'roxy-hexa- hydrobenzo[a]chinolizinen der Formel
EMI0001.0007

HZ
<tb> C\
<tb> Ri <SEP> - <SEP> @/
<tb> CH2 <SEP> I
<tb> R <SEP> N
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<tb> H <SEP> C <SEP> CH2
<tb> H2C <SEP> CH-R3
<tb> C
<tb> worin <SEP> HO <SEP> R4 R1 und R2 Wasserstoff, Alkoxygruppen oder zusam men eine Alkyl'.endioxygruppe,

R3 einen Alkenyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthaltenden Alkylrest und R4 einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl- oder Alkoxygruppen substituierten Äthylrest bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 2-Oxo-hexahydrobenzo[a]chinolizin der
EMI0001.0024

Formel
<tb> H2
<tb> C
<tb> Ri <SEP> /i/ <SEP> \
<tb> CH2
<tb> i
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<tb> HC <SEP> CH,
<tb> H2C <SEP> CH-R3
<tb> \C/
<tb> O mit einer metallorganischen Acetylenverbindung um setzt, deren Äthinylrest gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Aryl- oder Alkoxygruppe substituiert ist,

das Kondensationsprodukt hydrolysiert und das entstan dene tertiäre Carbinol katalytisch hydriert.

Die Darstellung der als Ausgangsmaterialien be nötigten Chinolizinketone ist in der schweizerischen Patentschrift Nr. 335397 beschrieben.

Erfindungsgemäss werden diese Chinolizinketone mit einer metallorganischen Acetylenverbindung um gesetzt, wobei der Äthinylrest, wie gesagt, durch eine Alkyl-, A.ryl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann.

Beispiele solcher metallorganischer Acetylen verbindungen sind Lithiumacetylid, Natriumacetylid, Acetylen-Magnesiumbromid, Alkalisalze des A.Ikoxy- acetylens und Phenylacetylens sowie Phenylacetylen- Magnesiumbromid. Die Umsetzung wird vorzugs weise in einem Lösungsmittel durchgeführt;

für Alkali- acetylide eignet sich besonders. flüssiger Ammoniak, für Acetylen-Magnesiumhalogenide Äther, Tetra- hydrofuran, Dioxan und Anisol. Die Alkinyl-carbinole werden vorzugsweise durch Einengen der Lösungs mittel gewonnen und z. B. aus Diisopropyläther oder Di-n-butyläther kristallisiert.

Zur überführung in Alkyl-carbinole werden sie vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, oder Essigester, in Gegenwart eines Hydrie- rungskatalysators, z. B. Platinoxyd, Raney-Nickel, Palladium-Kohle oder Lindlar-Katalysator, mit Was serstoff behandelt.

Die tertiären Carbinole der Formel I sind farb lose, kristalline basische Verbindungen. Sie sind in, Wasser wenig löslich, bilden aber mit den gebräuch lichen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Weinsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Schwefel säure, Methansulfosäure, Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, in Wasser lösliche, kristalline Salze.

Sowohl die Basen als auch die Salze zeichnen sich durch starke narkosepotenzierende und im Gehirn Serotonin freisetzende Wirkung aus. Es resultiert damit ein ähnliches Wirkungsspektrum, wie es die Rauwolfia- alkaloide Reserpin, Deserpidin und Rescinnamin auf weisen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischen produkte zur Synthese von Heilmitteln Verwendung finden.

Die tertiären Carbinole können in verschie denen isomeren Formen erhalten werden.

Beispiel 1 In eine Lösung von 1,7g Lithium in 1000 cm3 flüssigem Ammoniak wird trockenes Acetylengas ein geleitet, bis die anfangs blaue Lösung entfärbt ist. Hierauf wird eine Lösung von 35 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin in 1200 cm3 absolutem Äther zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht im Autoklaven bei Raumtemperatur geschüttelt.

Nach dem Wegdampfen des Ammoniaks wird die ätherische Lösung mit ge sättigter Ammoniumchloridlösung geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und alkoholische Salzsäurelösung bis zur lackmussauren Reaktion zugegeben.

Es kristalli sieren 38 g eines Hydrochloride-s, welches nach dem Umkristaflisieren in Methanol-Äther bei 257-259 C schmilzt. Das aus der wässrigen Lösung des Hydro chlorids durch Zugabe von Sodalösung ausgeschie dene 2 Hydroxy-2-äthinyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin schmilzt nach dem Trocknen und Umkristallisieren in Essigester bei 150 C.

15,8 g des Hydrochlorides von 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin werden in 200 cm3 Äthanol gelöst und über 5 g Palladium-Kohle-Katalysator (5111o) hydriert. Nach der Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator getrennt, eingeengt, mit Aceton aufge kocht, genutscht und aus Äthanol-Äther umgelöst.

Man erhält 13,5 g 2-Hydroxy-2,3-diäthyl-9,10-dimethoxy 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 192-194 C. Die aus der wäss- rigen Lösung des Hydrochlorids mit Sodalösung ab geschiedene kristalline Base schmilzt nach dem Trock nen und Umkristallisieren in Isopropyläther bei 124 bis 125 C.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 470 mg Lithium in 300 cm3 flüssigem Ammoniak wird Acetylen bis zur Entfär- bung eingeleitet. Dann gibt man dazu eine Lösung von 22 g 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin in 1500 cm3 absolutem Äther. Man schüttelt über Nacht im Autoklaven und arbeitet dann gemäss den Angaben im Beispiel 1 auf.

Nach dem Auflösen des Rückstandes in Isopropyläther kristallisieren spontan 16 g 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 124-125 . Das in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 251-252 C unter Schwarzfärbung Die katalytische Hydrierung des 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin- hydrochlorids entsprechend den Angaben im Beispiel 1 liefert das 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,

10-dimethoxy 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216-218 C. Die aus der wäss- rigen Lösung des Hydrochlorids auf übliche Weise abgeschiedene freie Base schmilzt nach dem Um- kristallisieren in Isopropyläther bei l21-122 C.

Beispiel 3 6,8 g des nach den Angaben im Beispiel 2 erhält lichen 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin werden in 100 cm3 Methanol gelöst und über 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 11/a) bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. In 35 Minuten wer den 490 cm3 aufgenommen.

Nach dem Filtrieren vom Katalysator und Einengen wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 5,1 g 2-Hydroxy-2-vinyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 86 C. Das in Aceton mit alko holischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 244-245 C.

Die Weiterhydrierung führt unter Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff zu dem im Beispiel 2 beschriebe nen Äthyl-carbinol. Beispiel 4 In eine Lösung von 1,6g Natrium in 250 cm3 flüssigem Ammoniak wird trockenes Acetylengas eingeleitet, bis die Lösung entfärbt ist. Hierauf wird eine Lösung von 11 g 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin in 750 cm3 absolutem Äther zugegeben und 2 Stunden gerührt. über Nacht wird der Ammoniak unter stän digem Rühren weggedampft.

Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge engt. Der Rückstand liefert nach dem Aufnehmen in Diisopropyläther 6,5g Äthinylcarbinol vom Schmelz punkt 125 C, das mit dem nach Beispiel 2 darge stellten Präparat identisch ist. In der Mutterlauge kann papierchromatographisch eine isomere Verbin dung nachgewiesen werden.

Zum gleichen Produkt führt auch die Umsetzung des Ketons mit Acetylenmonomagnesiumbromid (J. Chem. Soc. [London]1956, 4765), wobei ebenfalls eine Mischung der zwei isomeren Äthinylcarbinole erhalten wird.

Beispiel S 500 mg Lithium werden in 250 cm3 flüssigem Ammoniak gelöst und nachher Methylacetylen, das mit Calciumchlorid vorgetrocknet wurde, bis zur Ent- färbung eingeleitet. Hierauf werden 11 g 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin, das in 700 cm3 absolutem Äther gelöst ist, eingetra gen. Nach 2stündigem Rühren wird über Nacht stehengelassen, wobei der Ammoniak verdampft. Es wird nach den Angaben im Beispiel 4 aufgearbeitet.

Man erhält 9,5 g 2-Hydroxy-2-methyläthinyl-3-isobutyl-9,10 dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 154 C. Das in Aceton mit alko holischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 221-222 C. Bei der katalytischen Hydrierung von 3,9 g der vorstehenden Verbindung in 100 em3 Methanol über 200 mg Platinoxyd-Katalysator wird die für die Aufnahme von 2 Moi berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.

Das nach dem Einengen aus Diisopropyläther kristallisierende 2-Hydroxy-2-propyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin schmilzt nach dem Umkristallisieren in Essigester bei 117 C. Hydrochlorid Schmelzpunkt 198-200 C.

Beispiel 6 In eine Lösung von 420 mg Lithium in 250 cm3 flüssigem Ammoniak werden 5,88 g n-Butoxyacetylen eingetragen und nach 2stündigem Rühren eine Lö sung von 9,5 g 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin in 700 cm3 absolutem Äther zugegeben.

Der nach den Angaben im Beispiel 4 erhaltene Extrakt kristalli siert aus Petroläther. Man erhält 2,8 g 2-Hydroxy-2-n-butoxyäthinyl-3-isobutyl 9,10-.dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bH-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 84 C.

Die katalytische Hydrie rung nach den im Beispiel 1 angegebenen Bedingun gen führt zum 2-Hydroxy-2-n-butoxyäthyl-3-isobutyl 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bH-benzo[a]chinolizin, dessen Hydrochlorid bei 204-205 C schmilzt. Beispiel 7 700 mg Lithium werden in 400 cm3 flüssigem Ammoniak gelöst und anschliessend 10,2 g Phenyl- acetylen eingetropft.

Es wird 2 Stunden gerührt. Dann gibt man eine Lösung von 16 g 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin in 600 cm3 absolutem Äther zu. Man lässt über Nacht den Ammoniak verdampfen und arbeitet dann gemäss den Angaben im Beispiel 4 auf. Der erhaltene Rückstand wird in, Aceton gelöst und mit alkoho lischer Salzsäure (kongosauer) versetzt. Man erhält 10g 2-Hydroxy-2-phenyläthinyl-3-isobutyl 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo[a]chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 240 C.

Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man das Isobutylketon in Tetrahydrofuran mit Phenyl- acetylenmagnesiumbromid. (J. Chem. Soc. 1956, 4765) umsetzt; daneben wird eine stereoisomere Verbindung erhalten, deren Hydrochlorid bei 273 C schmilzt.

Die katalytische Hydrierung von 4,56 g 2-Hydroxy-2-phenyläthinyl-3-isobutyl 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo[a]chinolizin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 240 C) in 70 cm3 Methanol über 4 g Palladiumkohle-Katalysator (5 %) liefert unter Auf- nahme von 2 Mol Wasserstoff 3,5 g 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-3-isobutyl- 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,

7-hexahydro-11 bH- benzo[a]chinolizin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren in Methanol-Äther bei 235 C schmilzt. Beispiel 8 Aus dem 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin wird nach den Angaben im Beispiel 1 das 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-n-butyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin dargestellt. Schmelzpunkt 115 C.

Das in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 233-234 C unter Schwarzfärbung.

Die katalytische Hydrierung entsprechend den Angaben im Beispiel 1 führt zum 2-Hydroxy-2-äthyl-3-n-butyl-9,10-dimethoxy 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 214 C. Die freie Base schmilzt bei 85 C.

Beispiel 9 In eine Lösung von 160 mg Lithium in. 100 cm3 flüssigem Ammoniak wird trockenes Acetylengas bis zur Entfärbung eingeleitet. Dazu gibt man eine Lö sung von 3,2 g 2-Oxo-3-n-butyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin in 200 cm3 absolutem Äther. Nach dem Schütteln im Autoklaven bei Raumtemperatur über Nacht wird entsprechend den Angaben im Beispiel 4 aufgearbei tet.

Der erhaltene Rückstand (3,0 g) wird in Benzol gelöst und an einer Säule von 30g Aluminiumoxyd (Art. 1I, neutral) chromatographiert. Mit Benzol kann kristallines Ausgangsmaterial eluiert werden. Mit Äther werden insgesamt 600 mg 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-n-butyl-9-methoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin eluiert, das nach .dem Umkristallisieren in Essigester- Petroläther bei 144 C schmilzt.

200 mg 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-n-butyl-9-methoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin geben bei der katalytischen Hydrierung über 200 mg Palladium-Kohle-Katalysator (5 '/o) unter Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff 160 mg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-n-butyl-9-methoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chin.olizin, das nach dem Umkristallisieren in Isopropyläther bei 1310C schmilzt.

Beispiel 10 In .eine Lösung von 130 mg Lithium in100 cm3 flüssigem Ammoniak wird trockenes Acetylengas bis zur Entfärbung eingeleitet. Hierauf gibt man eine Lö sung von 3 g 2-Oxo-3-(oo-methoxy-butyl)-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin in 250 cm3 absolutem Äther zu.

Bei Weiterverarbei tung nach den Angaben im Beispiel 4 erhält man 3,0 g eines Extraktes, der nach dem Auflösen in Äther 1,1g kristallines 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-(w-methoxy-butyl) 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bH-benzo[a]chinolizin liefert. Das Präparat schmilzt nach dem Umkristalli- sieren in Essigester bei 109 C. Das in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 223 C.

Die katalytische Hydrierung von 500 mg 2-Hydroxy-2-äthinyl-3-(co-methoxy-butyl) 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bH-benzo[a]chinolizin, in Methanol über 250 mg Palladium-Kohle-Kataly- sator (5 Of gibt unter Aufnahme von 2 Mol Wasser- stoff 350 mg 2-Hydroxy 2-äthyl-3-(co-methoxy-butyl) 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bH-benzo[a]chinolizin .

das nach dem Umkristallisieren .in Diisepropyläther bei 98 C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-hexahydrobenzo[a]chinolizinen der Formel EMI0004.0053 worin R1 und R2 Wasserstoff, Alkoxygruppen oder zusam men eine Alkylendioxygruppe, R3 einen Alkenyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthaltenden Alkylrest und R4 einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl- oder Alkoxygruppen substituierten Äthylrest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Oxo-hexa- hydrobenzo[a]chinolizin der Formel EMI0004.0067 mit einer metallorganischen Acetylenverbindung um setzt, deren Äthinylrest gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Aryl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, das Kondensationsprodukt hydrolysiert und das entstan dene tertiäre Carbinol katalytisch hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene tertiäre Car binol in ein Salz überführt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationskompo nente ein Alkalimetallacetylid verwendet und die Um setzung in flüssigem Ammoniak durchführt. 3.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Kondensationskompo- nente ein Acetylenmagnesiumhalogenid verwendet und die Umsetzung in Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol durchführt. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierungskatalysator Palla- diumkohle verwendet wird.