Verfahren zur Herstellung von östrogen wirksamen Oktahydrophenanthrenkarbonsäuren
In der tschechoslowak. Patentschrift Nr. 85740 wird die Darstellung von neuen alicyklischen Laktonen der Formel I
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worin Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, insbesondere die Methoxygruppe und R2 eine Niederalkylgruppe, insbesondere die Athylgruppe, bedeuten, beschrieben. Die alicyklischen Laktone dienen in erster Linie als. Ausgangsstoffe zur Darstellung von Arzneimitteln.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von östrogen wirksamen Oktahydrophenanthrenkarbonsäuren der Formel II
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worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung hat und R1 ausserdem eine Hydroxygruppe bedeuten kann, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man alicyklische Laktone der Formel
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in oegenwart von tialogenwasserstoiten ernitzt. im Laufe der Reaktion kann die Alkoxy-Gruppe teilweise desalkyliert werden. Die 7-Oxyderivate, die ebenfalls eine starke östrogene Wirkung aufweisen, können in reiner Form und grosser Ausbeute durch Spaltung der 7-Alkoxyderivate, am besten durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid, dargestellt werden.
Die erfindungsgemässe Umwandlung der Laktone der Formel I zu den Karbonsäuren der Formel II erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen der Laktone in einem schwach polaren Lösungsmittel, in welchem ein Katalysator suspendiert ist. Die am besten be währte Ausführungsform besteht darin, dass man das Lakton in einem schwach polaren Lösungsmittel, z. B. in Benzol, auflöst, die Lösung langsam in eine siedende Suspension des Katalysators in demselben Lösungsmittel unter Rückfluss zusetzt und dabei einen Strom von wasserfreiem Halogenwasserstoff durchleitet.
Das Reaktionsprodukt besteht aus einem Gemisch von stereoisomeren Karbonsäuren der Formel II, wobei die Alkoxygruppe in der Stellung 7 stets teil weise desalkyliert ist. Dieses Gemisch kann vorteilhaft dadurch in seine Komponenten getrennt werden, dass man das Rohprodukt zunächst methyliert, z. B. mit Dimethylsulfat in einer wässrigen alkalischen Lösung oder durch Einwirkung von überschüssigem Diazomethan in einer ätherischen Lösung. Das so gewonnene Gemisch von Estern der Formel III
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kann dann entweder durch Destillation unter vermindertem Druck oder chromatographisch fraktioniert werden. Die mehr oder weniger reinen Fraktionen können zu den freien Karbonsäuren der Formel II alkalisch verseift werden. Diese Verseifung erfordert drastische Bedingungen, da die Estergruppe sterisch stark geschützt ist.
Die beste Methode besteht in Erhitzen der Ester mit überschüssigem Kaliumhydroxyd, das mit Alkohol und Wasser benetzt wurde, auf 170180@ C. Nach Auflösen der Schmelze und Entfernen der ungelösten neutralen Komponenten werden die Säuren der Formel II mittels einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt. Die so gewonnenen Säuren sind immer noch amorph und besitzen einen verhältnismässig niedrigen Schmelzpunkt, so dass sie unmittelbar nicht umkristallisiert werden können. Es wurde jedoch beobachtet, dass die Natriumsalze der stereoisomeren Säuren in wässrigen Lösungen verschiedenen Löslich- keit aufweisen ; die weitere Reinigung kann daher so erfolgen, dass man die freien Säuren in einer Na triumkarbonatlösung auflöst und das Natriumsalz auskristallisieren lässt.
Man erhält auf diese Weise ein kristallines Produkt, das man in üblicher Weise zu reinen, kristallinen und stereochemisch einheitlichen Säuren der Formel II verarbeiten kann.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen übertreffen in ihrer östrogenen Wirksamkeit sogar die natürlichen weiblichen Hormone, z. B. Östron und Östradiol. Im Vergleich mit den letztgenannten besitzen sie ausserdem den Vorteil, dass sie gleiche Wirkung bei der peroralen wie bei der parenteralen Applikation besitzen. Die Produkte können daher vorteilhaft zur Behandlung von hormonalen Störungen oder von anderen Krankheiten benutzt werden, wo sonst die Verabreichung von weiblichen Sexualhormonen indiziert ist.
Beispiel 1
In eine siedende Suspension von 30 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 240 cm3 von trockenem, thiophenfreiem Benzol wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Gleichzeitig wird unter Rühren eine Lösung von 10, 0 g das 1- (2-m-Methoxyphenyläthyl- 2-äthyl-3-methylcyklohexanol-3-karbonsäurelaktons in 150 cm3 Benzol tropfenweise binnen einer Stunde zugesetzt. Das Erhitzen und Einleiten von Chlorwasserstoff wird dann weitere 90 Minuten fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehengelassen. Dann werden 300 cm3 3N-Chlorwasser stoffsäure tropfenweise und unter Eiskühlung zugesetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd beträgt die Ausbeute 8, 0 g. Das Produkt schmilzt unscharf bei 80-95 C.
Das so erhaltene rohe Karbonsäurengemisch wird in 50 cm3 Ather gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan methyliert, die aus 30 g von N-Nitroso p-toluolsulfomethylamid nach De Boer und Backer bereitet worden ist (Rec. trav. chim. 73, 233, 1954).
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, und dann wird das überschüssige Diazomethan durch vorsichtigen Zusatz von 7 cm3 Eisessig zersetzt. Die Lösung wird durch eine 50-g-Alumi- niumoxydsäule filtriert und das Filtrat verdampft.
Es werden als Rückstand 8, 23 g eines Gemisches von Methylestern erhalten. Durch Vakuumdestillation aus einem Nickman-Kolben wurden 6, 4 einer bei 190-205 C/0, 1-0, 2 mm Hg siedenden Fraktion gewonnen, die-der Elementaranalyse nach-haupt- schlich aus 7-Methoxyderivaten (III) mit einem kleineren Gehalt an 7-Oxyderivaten (III) besteht. Die Fraktion wird in 100 cm3 Ather gelöst, und die Lösung wird dreimal mit je 30 cmS 10%iger Kalilauge ausgeschüttelt, um die Derivate mit freier phenolischer Hydroxylgruppe zu entfernen.
Diese werden durch Einwirkung von 10 g Dimethylsulfat derart in 7-Methoxyderivate übergeführt, dass man den alkalischen Extrakt mit Dimethylsulfat eine Stunde auf einem siedenden Wasserbade rührt. Das Reaktions- produkt kann aus der alkalischen Lösung in üblicher Weise gewonnen werden.
Die ätherische Lösung von 6, 1 g eines 7-Methoxy l-äthyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-oktahydrophenanthren-karbonsäuremethylester-Gemisches wird zum Trocken verdampft, und der Rückstand wird auf einer 200-g-Aluminiumoxydsäule (neutral, Aktivität II) chromatographiert. Die Hauptfraktion wird durch ein Petroläther-Benzol-Gemisch (1 : 1) eluiert ; sie kann gegebenenfalls noch umdestilliert werden. Das Produkt siedet bei 185 C/0, 1 mm Hg.
2 g von diesem Produkte werden in 8 cm3 Äthanol gelöst, und die Lösung wird einem Gemische von 8 g Kaliumhydroxyd mit 4 cm3 Wasser zugesetzt. Das Ganze wird dann in einem geöffneten Ge fäss auf einem Olbade so erhitzt, dass die Temperatur binnen etwa 20 Minuten auf 170-180 C steigt. Dann wird das Gemisch teilweise abkühlen gelassen und mit 6 cm3 Athanol wieder vermischt. Es wird dann bis zum Verdampfen des Alkohols erwärmt, und die Temperatur 170-180 C des Olbades wird erneut.
Das Erhitzen mit Athanol wird insgesamt viermal durchgeführt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt in 150 cm3 Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Ausschütteln mit 100 cm3 Ather gereinigt.
Nach dem Abdestillieren des in der wässrigen Schicht enthaltenen Athers wird die wässrige Schicht mit Aktivkohle filtriert, auf 5 C abgekühlt und vorsichtig unter ständigem Rühren mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 80 cm3 einer 5% igen Natriumkarbonatlösung unter leichtem Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert der Hauptanteil des Natriumsalzes von einem Stereoisomeren der 1-Athyl-2-methyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-oktahydrophenanthren-2-karbonsäure aus. Aus der wässrigen Lösung des Natriumsalzes wird freie Karbonsäure gefällt, isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
Sie schmilzt dann bei 190-191 C (im Kofler-Block) und besitzt hohe estrogene Wirksamkeit. Ihre Strukturformel ist
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300 mg dieser Säure können durch Erhitzen mit 3, 0 g Pyridinhydrochlorid auf 170-190 C binnen 4, 5 Stunden demethyliert werden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30 cm3 3N- Chlorwasserstoffsäure ausgelaugt, und nach 12 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und aus Athanal umkristallisiert. Das Produkt schmilzt ein wenig unscharf bei 116 C und besitzt ebenfalls eine starke östrogene Wirksamkeit.
Es ist ein Semihydrat der 1-Athyl-2-methyl-7-oxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-okta- hydrophenanthren-2-karbonsäure, der Formel
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Beispiel 2
Ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff wird in eine siedende Suspension von 29 g Aluminiumchlorid in 250 cm3 von trockenem, thiophenfreiem Benzol eingeleitet, und gleichzeitig wird eine Lösung von 10, 0 g von 1-(2-m-Methoxyphenyläthyl)-2-äthyl- 3-methyl-cyklohexanol-3-karbonsäurelakton in 130 cm3 Benzol tropfenweise im Laufe von 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird dann eine weitere Stunde unter Rückfluss bei ständigem Einleiten von Chlorwasserstoff gekocht, und schliesslich wird die Saturation mit Chlorwasserstoff noch eine Stunde bei der Raumtemperatur fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehengelassen.
Am nächsten Tage werden 300 cm3 3 N-Chlorwasserstoffsäure langsam unter Rühren und Kühlen zugesetzt, und das Ganze wird noch einmal über Nacht stehengelassen. Die abgetrennte Benzolschicht wird dann mit 600 cm3 einer 5% igen Natriumlauge ausgeschüttelt. Die so gewonnene alkalische Lösung wird von kleinem etwa gebildetem Niederschlag befreit und mit 20 g Natriumhydroxyd vermischt. Nach dem Lösen des letzteren werden 50 cm3 Dimethyl- sulfat zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde auf siedendem Wasserbade erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mittels konzentrierter Salzsäure unter ständigem Rühren sauer gemacht und der Niederschlag mit Ather ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net und zur Trockne verdampft. Der Rückstand, der 9, 0 g beträgt, wird in 50 cm3 Ather gelöst, und in diese Lösung wird ein Gemisch von Ather mit Diazomethan destilliert, das aus 2, 5 g N-Nitroso-p-toluol- sulfomethylamid nach De Boer und Backer (siehe oben) gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, der Überschuss am Diazomethan wird mittels 4, 5 cm3 Eisessig zersetzt, und schliesslich wird Ather abdestilliert. Der Rückstand (9, 2) wird unter vermindertem Druck aus einem Hickman-Kolben umdestilliert.
Es werden 6, 1 g von Methylestern der stereoisomeren 1-Athyl-2-methyl-7 methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-oktahydrophenanthren2-karbonsäuren Kochpunkt 180-195 C/0, 1-0, 2 mm Hg gewonnen.
Die Gesamtmenge von diesem Produkt wird nach Beispiel 1 mit 24 g KOH verseift. Durch Ansäuern werden 5, 6 g von rohen 7-Methoxykarbonsäuren, Schmelzpunkt 50-600 C gewonnen. Das Produkt wird wie im Beispiel 1 in einer Sodalösung gelöst, um ein kristallisches Natriumsalz eines der Stereofiso- meren zu erhalten. Das Salz liefert durch Ansäuern freie 1-Athyl-2-methyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12oktahydrophenanthren-2-karbonsäure, die bei 189 bis 190 C schmilzt und mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Manche der verwendeten anorganischen Halogenide entwickeln sehr leicht Halogenwasserstoff in Berührung mit Spuren von Feuchtigkeit, z. B. in Berührung mit der Atmosphäre. In diesen Fällen kann die Einleitung von Halogenwasserstoffen gege- benenfalls vermieden werden.