CH389607A - Verfahren zur Herstellung von neuen Tropasäureestern - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     Tropasäureestern       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von neuen     Tropasäure-          estern    der Formel  
EMI0001.0005     
    in welcher R einen niederen     aliphatischen        Alkylrest     bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man  eine Mischung von     äquimolekularen    Mengen von       Tropin    und eines     a-Phenyl-a-alkyl-ss-acetoxypropion-          säurechlorids    der Formel  
EMI0001.0012     
    bei 100-150  C 1-5     Stunden,

      gegebenenfalls unter  Zusatz eines     inerten    Lösungsmittels, erhitzt, die Reak  tionsmischung mit Wasser verdünnt, ein Alkali  hydroxyd oder     -carbonat    bis zu alkalischer     Reaktion     hinzufügt, die Lösung durch Zusatz von     HCl    an  säuert, den Niederschlag sammelt und in Wasser auf  löst, die Lösung ansäuert und 10-12 Stunden bei  Zimmertemperatur stehenlässt und durch Zusatz eines       Alkalihydroxyds    oder     -carbonats        alkalisiert,    mit  einem     inerten,    in Wasser unlöslichen Lösungsmittel       extrahiert    und die Lösung zur Trockne eindampft.  



  Die Ausgangsverbindungen der Formel     II    können  z. B. wie folgt hergestellt werden: Eine     a-Phenyl-          (i-alkyl-ss-oxypropionsäure    wird ins     Acetoxyderivat     durch     Rückfluss    mit     Essigsäureanhydrid    umgewan  delt, die Mischung in Wasser gegossen, mit Äthyl-         äther    extrahiert und das     Lösungsmittel    zur Trockne  eingedampft.

   Die dargestellte     a-Phenyl-a-alkyl-ss-acet-          oxypropionsäure    wird     ins    entsprechende     Acylchlorid     durch     Rückfluss    mit     Thionylchlorid    umgewandelt, das  überschüssige     Thionylchlorid    wird     entfernt    und der  Rückstand im Vakuum     destilliert.     



  Wegen der Anwesenheit eines asymmetrischen       Kohlenstoffatoms    im Molekül von     Ausgangsverbin-          dungen    der Formel Il können diese als     Razemate     sowie als aktive Formen zur Anwendung gelangen.  Durch das erfindungsgemässe Verfahren kann man  daher     razemische    und optisch aktive     Tropasäureester     je nach dem ausgewählten     Ausgangs-Tropasäure-          derivat    darstellen.

   Indem die neuen     Tropasäureester     sich wirksamer als     Atropin    bewiesen, besitzen sie  auch die     vorteilhafte    Eigenschaft, dass die aus optisch  aktiven     Tropasäurederivaten    dargestellten Ester keine       Razemisierung    erleiden, wie im Falle von     Atropin.     Es ist bekannt, dass     Atropin    als     Razemat    verwendet  wird, da die synthetisch dargestellten, optisch aktiven       Atropine    leicht     Razemisierung    erleiden.

   Unsere neuen       Tropasäureester,    wie viele Alkaloide und ihre syn  thetischen Analoge, sind dagegen wesentlich wirk  samer in ihrer optisch aktiven als in ihrer     razemi-          schen    Form.  



  Die     DL-Form    sowie die optisch aktiven Kompo  nenten von Ausgangsverbindungen der Formel     1I     können z. B. wie folgt hergestellt werden:       Trenung    der     a-Methyltropasäure    in ihre optischen  Antipoden  a)     (-)-a-Methyltropasäure     Einer Lösung von 100 g     DL-a-Methyltropasäure     und 185g Chinin in 450     cm3    warmem absolutem  Äthanol werden 450     cm3    destilliertes Wasser zuge-           setzt    und die Mischung 5 Minuten auf siedendem  Wasserbad erhitzt. Nach 24 Stunden bei Zimmer  temperatur wird der kristalline Niederschlag gesam  melt, mit<B>50%</B> Äthanol gewaschen und getrocknet.

    Ausbeute 118 g     Chininsalz    der     (-)-a-Methyltropa-          säure,        Schmp.        179,5         [a]        D        -120,7         (c        =        2,        Ätha-          nol).    Durch     Umkristallisieren    aus<B>50%</B> Äthanol und       dann    aus einer 9 :

       1-Mischung    von     Äthylacetat    und  <B>95%</B>     Äthanol    erhöht sich der     Schmp.    auf 185-186 ,  [a]     ri    -121' (c =     Äthanol).     



  Das obige     Chininsalz    der     (-)-a-Methyltropasäure     (60 g) wird in 400     cm3    Wasser suspendiert und bis       pH    1 unter Kühlung     mit        Salzsäure    angesäuert. Die  Lösung wird dreimal     mit        Äthyläther    extrahiert, die  vereinigten Ätherextrakte mit Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abge  dampft.

   Der ölige Rückstand kristallisiert beim  Stehen; durch     Umkristallisieren    aus 1800     em3        Ben-          zol/Petroläther    (1 : 1) wird     ()-a-Methyltropasäure          erhalten.        Schmp.        89-90 ;

          [a]        D        -28,3         (c        =        2,        Ätha-          nol).     b)     (+)-a-Methyltropasäure     Einer warmen Lösung von 13,51g     DL-a-Methyl-          tropasäure    in 54     cm3    absolutem Äthanol werden  20,6 g     Brucin    in 54     cm3        warmem    Wasser zugesetzt.  Die Mischung wird zum     Rückfluss    erhitzt, wobei alles  in Lösung geht, und über Nacht stehengelassen.

   Der  abgeschiedene Niederschlag wird durch Absaugen ge  sammelt, im Vakuum getrocknet und aus einer 1 :     1-          Mischung    von     Äthylacetat    und     95%    Äthanol um  kristallisiert. Nach einigen Stunden Stehen wird das       Brucinsalz    der     (+)-a-Methyltropasäure    gesammelt;       Schmp.    209-212 ; [a] D -19,22  (c = 2, Äthanol).  



  Das     Brucinsalz    der     (+)-a-Methyltropasäure    kann  auch aus den Mutterlaugen der ersten Umkristalli  sation des     Chininsalzes    der     ()-a-Methyltropasäure     nach     Abscheidung    der freien Säure durch Ansäuern  dargestellt werden.  



  Das     Brucinsalz    der     (+)-a-Methyltropasäure    wird  wie oben für das     Chininsalz    der     (-)-a-Methyltropa-          säure    beschrieben behandelt. Das dargestellte rohe  Produkt wird aus     Benzol/Petroläther   <B>(1:</B> 1)     umkri-          stallisiert;    man erhält farblose Nadeln, die bei 88       bis        90         schmelzen,        [a]        D        +27         (c        -Äthanol).     



  c) DL-, D- und     L-a-Phenyl-a-methyl-ss-acetoxy-          propionsäurechlorid     Eine Mischung von<B>13,5</B> g     DL-a-Methyltropa-          säure    und 27     cm3        Acetylchlorid    wird eine halbe  Stunde zum     Rückfluss    erhitzt, dann wird das über  schüssige     Acetylchlorid    im Vakuum entfernt. Der  ölige Rückstand wird mit 70     cm3        Thionylchlorid     behandelt und eine Stunde zum     Rückfluss    erhitzt.

    Der überschüssige     Thionylchlorid    wird     abdestilliert     und der Rückstand aus einem     Claisen-Kolben    destil  liert, wobei 11,2 g     DL-a-Phenyl-a-methyl-ss-acetoxy-          propionsäurechlorid    erhalten werden;     Schmp.    113  bis     116 /l    mm. Das destillierte Produkt     erstarrt        beim     Stehen und wird aus 70     cm3        Petroläther    umkristalli-         siert;    Ausbeute 10,6 g<B>(59%</B> der     Theorie),        Schmp.    66  bis 69 .  



  Die     (+)-    und     (-)-Isomeren    werden aus (+)- und       (-)-a-Methyltropasäure    hergestellt, wie für das     DL-          Isomere    beschrieben. Die (+)- und (-)-Formen wer  den nicht aus dem     Claisen-Kolben        destilliert    und in  reinem Zustand     isoliert,    sondern in diesem für die  folgende Kondensation mit     Tropin    gelassen.  



  <I>Beispiel</I>       a-Methylatropin        (Tropinester    der     DL-a-Methyl-          tropasäure)     DL- a -     Phenyl-    a     -methyl-ss-acetoxy-propionsäure-          cWorid    (5,8 g) und     Tropin    (4,2 g) werden gemischt  und 5 Stunden bei 150  erhitzt. Nach Abkühlung zu       Zimmertemperatur    wird die Mischung mit 60     cm3     warmem Wasser und dann mit Holzkohle behandelt  und filtriert.

   Das Filtrat wird bis     pH    9 durch Zusatz  einer gesättigten     Natriumcarbonatlösung    eingestellt,  mit     Äthyläther    extrahiert und der Ätherextrakt über       Natriumsulfat    getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird  bis zur sauer     Congorot-Reaktion    durch     Behandeln     mit einer gesättigten Ätherlösung von Chlorwasser  stoff gesäuert, wobei sich ein dickes Öl ausscheidet,  das vom Äther     dekantiert    und in Wasser aufgelöst  wird. Zwei Tropfen von 10%     Salzsäure    werden dieser  Lösung zugesetzt und die Mischung wird 15 Stunden  bei Zimmertemperatur stehengelassen.

   Eine gesättigte  Lösung von     Natriumcarbonat    wird dann zugesetzt,  das abgeschiedene Öl mit     Äthyläther    extrahiert, über  Natriumsulfat getrocknet und bis zu 20     em3    konzen  triert. Unter Kühlung und Reibung fällt das     a-Methyl-          atropin    als weisse feine Kristalle aus; Ausbeute 6,9 g,       Schmp.    131-133 .

    
EMI0002.0141     
  
    Analyse <SEP> CAH.,NO3:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 71,25 <SEP> H <SEP> 8,30 <SEP> N <SEP> 4,61
<tb>  Gef. <SEP> C <SEP> 71,04 <SEP> H <SEP> 8,29 <SEP> N <SEP> 4,79            (-)-a-Methylhyoscyamin        [Tropinester    der       (-)-a-Methyltropasäure]     Eine Mischung von 3,74 g     Tropin,    6,24 g     ()-a-          Phenyl-a-methyl-ss-acetoxypropionsäurechlorid    und  4     cm3    wasserfreiem     Toluol    wird 4 Stunden bei 120  bis 125  erhitzt, dann gekühlt,

   mit 65     cm3    Wasser  behandelt und bis     pH    1 mit<B>10%</B>     Salzsäure    ange  säuert. Die Mischung wird mit     Äthyläther        extrahiert,     die     wässrige    Schicht mit einer gesättigten     Natrium-          carbonatlösung    behandelt und     mit        Äthyläther    extra  hiert. Dieser Ätherextrakt wird über     Natriumsulfat     getrocknet und bis     pH    1 mit einer gesättigten Äther  lösung von Chlorwasserstoff angesäuert.

   Der Äther  wird     abdekantiert    und der ölige Rückstand mit Was  ser behandelt, mit     10/10        Salzsäure    angesäuert und 15  Stunden stehengelassen. Die Mischung wird mit einer  gesättigten     Natriumcarbonatlösung        alkalisiert,    mit       Äthyläther    extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser  gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit  einer gesättigten Ätherlösung von Chlorwasserstoff  angesäuert. Der Äther wird     abdekantiert,    das rück-      ständige öl mit siedendem     Äthylacetat    unter Zugabe  von Holzkohle behandelt und filtriert.

   Nach einigen  Tagen Stehen wird kristallines     (-)-a-Methylhyoscy-          aminhydrochlorid    gesammelt.     Schmp.    210-212 ;  [a]     n     -6,8  (c = 1, Wasser).  
EMI0003.0006     
  
    Analyse <SEP> C1sH2.N03HC1:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 63,61 <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> N <SEP> 4,12 <SEP> Cl <SEP> 10,4
<tb>  Gef.:

   <SEP> C <SEP> 64,01 <SEP> H <SEP> 7,50 <SEP> N <SEP> 4,09 <SEP> Cl <SEP> 10,2            (1-)-a-Methylhyoscyamin        [Tropinester    der       (+)-a-Methyltropasäure]     Diese Verbindung wird wie oben für     (-)-a-Me-          thylhyoscyamin    beschrieben aus 3,99 g     Tropin,     6,63 g     (+)-a-Phenyl-a-methyl-/3-acetoxypropion-          säurechlorid    und 4     cm3    wasserfreiem     Toluol    darge  stellt.

   Das kristalline     (+)-a-Methylhyoscyminhydro-          chlorid    hat     Schmp.    210-211,5 ;     [a]    D +7,3  (c = 1,  Wasser).  
EMI0003.0021     
  
    Analyse <SEP> C1gH,,,N03HC1:
<tb>  Ber.: <SEP> C <SEP> 63,61 <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> N <SEP> 4,12 <SEP> Cl <SEP> 10,4
<tb>  Gef.: <SEP> C <SEP> 63,49 <SEP> H <SEP> 7,95 <SEP> N <SEP> 3,70 <SEP> Cl <SEP> 10,85

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Tropa- säureestern der Formel EMI0003.0024 in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet, da- durch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von äquimolekularen Mengen Tropin und eines a-Phenyl- a-alkyl-ss-acetoxypropionsäurechlorids der Formel EMI0003.0030 bei 100-150 1-5 Stunden erhitzt, die Reaktions mischung mit Wasser verdünnt, ein Alkalihydroxyd oder -carbonat bis zu alkalischer Reaktion hinzufügt, die Lösung mit einem inerten,

   in Wasser unlöslichen Lösungsmittel extrahiert, die Lösung durch Zusatz von HCl ansäuert, den Niederschlag sammelt und in Wasser auflöst, die Lösung ansäuert, 10-12 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlässt und durch Zu satz eines Alkalihydroxyds oder -carbonats alkalisiert, mit einem inerten, in Wasser unlöslichen Lösungs mittel extrahiert und die Lösung zur Trockne ein dampft. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung a-Phenyl-a-methyl-ss-acetoxypropionsäurechlorid ver wendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung (+)-a-Methyl-a-phenyl-ss-acet- oxypropionsäurechlorid verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter- anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung (-)-a-Methyl-a-phenyl-ss-acet- oxypropionsäurechlorid verwendet.