CH361004A

CH361004A - Process for the production of new dioxo-tetrahydropyridazines

Info

Publication number: CH361004A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Konrad Dr Meier; Alexander Dr Staehelin
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-05-23
Filing date: 1957-05-23
Publication date: 1962-03-31

Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung neuer     Dioxo-tetrahydropyridazine       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     1-Aryl-4-    oder     -5-halogen-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinen,    die in     2-Stellung     einen niederen     aliphatischen    Kohlenwasserstoffrest  tragen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ent  sprechende     2-unsubstituierte        Tetrahydropyridazine     mit niedere     aliphatische    Kohlenwasserstoffreste ab  gebenden Mitteln behandelt.

   Als     Arylreste        kommen     insbesondere     zweikernige    aromatische Reste, vor  zugsweise     Phenyl,    die auch     Substituenten,    wie z. B.  niedere     Alkyl-    oder     Alkoxygruppen,    Halogenatome,       Nitro-    oder     Aminogruppen    aufweisen können, in Be  tracht. Als niedere     aliphatische    Kohlenwasserstoff  reste sind besonders niedere     Alkylreste    wie     Methyl     oder Äthyl zu erwähnen. Als Halogenatome     kommen     in erster Linie Chlor und Brom in Frage.

      Die     erfindungsgemäss    erhältlichen neuen Verbin  dungen sind     analgetisch    wirksam und besitzen eine  antibakterielle und     Antifungus-Wirkung.    Sie können  dementsprechend als Medikamente oder Desinfek  tionsmittel     verwendet    werden. In erster Linie stellen  sie jedoch wichtige Zwischenprodukte für die Her  stellung von     1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-          pyridazinen    dar, die in     2-Stellung    einen niederen     ali-          phatischen    Kohlenwasserstoffrest und in     4-Stellung     eine     Aminogruppe    tragen.

   Die Herstellung dieser       antipyretischen    und sedativ-hypnotischen     4-Amino-          Verbindungen    durch Behandlung der genannten  Halogenverbindungen mit Ammoniak oder Aminen  ist Gegenstand des schweizerischen Patentes Num  mer 356464.  



  Besonders wertvoll sind     Dioxopyridazine    der  Formel  
EMI0001.0039     
    worin R für     Methyl    oder Äthyl steht, einer der  Reste     R1    und     R2    Wasserstoff und der andere Halogen,  z. B. Chlor oder Brom, bedeutet und     Ph    einen     Phenyl-          rest    darstellt, vor allem das     1-Phenyl-2-methyl-4-          chlor-    oder     -brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-          azin,    oder die entsprechende     2-Methyl-5-chlor-    oder       -brom-Verbindung.     



  Als niedere     aliphatische    Kohlenwasserstoffreste  abgebende Mittel sind z. B. die entsprechenden         Schwefelsäurediester    geeignet.     Zweckmässig    werden  die     erfindungsgemäss    erhaltenen     2-substituierten    Pro  dukte isoliert. Als     Schwefelsäurediester        kommen          hauptsächlich        Dimethyl-    und     Diäthylsulfat    in Frage.  Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Tem  peratur, z.

   B. zwischen 100 und 200  C, in An- oder  Abwesenheit von     Verdünnungsmitteln,    Kondensa  tionsmitteln oder Katalysatoren, im     offenen    oder  geschlossenen Gefäss unter Druck     vorgenommen.         Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re  aktionsbedingungen selbst erhalten werden.

   So ist  es     möglich,    zur Umsetzung mit den Schwefelsäure  diestern an Stelle der     1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydropyridazine,    die in 4- oder     5-Stellung    ein  Halogenatom enthalten, entsprechende     3-Enoläther     oder     -acylate        (1-Aryl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine,     die in     3-Stellung    eine     verätherte    oder     veresterte        Oxy-          gruppe    tragen) zu verwenden,

   aus- denen unter den  Reaktionsbedingungen jedenfalls intermediär die     2-          unsubstituierten        3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrid-          azine    entstehen.  



  In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen  lassen sich     unsubstituierte        Arylreste    substituieren,  z. B. nitrieren. Weiter kann man in den erhaltenen  Verbindungen mit     Nitroarylresten    in     1-Stellung    die  Nitrogruppe in üblicher Weise zur     Aminogruppe     reduzieren. Von den     Aminoverbindungen    lassen sich  in an sich bekannter Weise     Salze    herstellen, z. B.

    solche der     Halogenwasserstoffsäuren,    der Schwefel-,  Phosphor-, Salpeter-, Essig-,     Propion-,        Oxal-,        Wein-          oder        Äpfelsäure.     



  Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen     Halogen-          dioxo-hydropyridazine    können zur Herstellung von  pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden,  welche sie in Mischung mit einem für die     enterale,          parenterale    oder     topicale    Applikation geeigneten  pharmazeutischen organischen oder anorganischen  Trägermaterial enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempe  raturen in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>- Beispiel 1</I>  5 g     1-Phenyl-5-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-          pyridazin    werden mit 20     cm3        Dimethylsulfat        31/i     Stunden auf 120 bis 130  erhitzt. Man kühlt die  leicht braune Lösung ab und giesst sie auf eine ge  sättigte     Sodalösung    (etwa 150     cm3).    Nach zwei  tägigem Stehen wird die     alkalische    Lösung mit  Chloroform ausgeschüttelt. Die getrocknete     Chloro-          formlösung    wird über Tierkohle     filtriert    und ein  gedampft.

   Der hellgelbe,     kristallisierte    Rückstand  wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so  das     1--Phenyl-2-methyl-5-chlor-3,6-dioxot-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin    der Formel  
EMI0002.0050     
    in Form gelbweisser Kristalle vom F. 156 bis 157,5 .

    In gleicher Weise erhält man:       1-Phenyl-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 142 bis 144 ;         1-Phenyl-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 159 bis 161 ;       1-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin,    F. 158,5 bis 159 ;       1-(m-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,        6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydropyridazin,    F. 169 bis 170 ;       1-(p-Tolyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 170 bis 171 ;

         1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin,    F. 199 bis 201 ;       1-(p-Tolyl)-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 168 bis l69 ;       1-(p-Anisyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-          tetrahydro-pyridazin,    F. 155 bis 157 ;       1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-4-brom-3,        6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin,    F. 216 bis 218 .

    <I>Beispiel 2</I>  10 g     1-Phenyl-4-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetra-          hydropyridazin    werden mit 25 cm-     Dimethylsulfat          31/2    Stunden auf 140 bis 150  erhitzt. Man kühlt  die braune Lösung ab und giesst sie auf 150     cm3     einer gesättigten     Sodalösung    und verdünnt mit  100     cm3    Wasser. Die Lösung wird einige Zeit ge  rührt, dann mit Chloroform ausgeschüttelt. Der       Chloroformauszug    wird getrocknet und eingedampft.  Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die Lösung  über Aluminiumoxyd filtriert und eingedampft. Den  Rückstand     kristallisiert    man aus Essigester um.

   Man  erhält so das     1-Phenyl-2-methyl-4-chlor-3,6-dioxo-          1,2,3,6-tetrahydropyridazin    der Formel  
EMI0002.0082     
    in schwach gelben Kristallen vom F.<B>150</B> bis 152 .



  Process for the preparation of new dioxo-tetrahydropyridazines The invention relates to a process for the preparation of 1-aryl-4- or -5-halogen-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines, which are in 2- Position carry a lower aliphatic hydrocarbon radical, which is characterized in that corresponding 2-unsubstituted tetrahydropyridazines are treated with agents that release lower aliphatic hydrocarbon radicals.

   As aryl radicals are in particular binuclear aromatic radicals, preferably phenyl, which also have substituents such as. B. may have lower alkyl or alkoxy groups, halogen atoms, nitro or amino groups, in Be tracht. Lower aliphatic hydrocarbon radicals are particularly lower alkyl radicals such as methyl or ethyl. Chlorine and bromine are primarily suitable as halogen atoms.

      The novel compounds obtainable according to the invention are analgesic and have an antibacterial and antifungal effect. Accordingly, they can be used as medicines or disinfectants. However, they are primarily important intermediates for the preparation of 1-aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines, which are a lower aliphatic hydrocarbon radical in the 2-position and in 4 Position carry an amino group.

   The preparation of these antipyretic and sedative-hypnotic 4-amino compounds by treating the halogen compounds mentioned with ammonia or amines is the subject of Swiss patent number 356464.



  Dioxopyridazines of the formula are particularly valuable
EMI0001.0039
    wherein R is methyl or ethyl, one of the radicals R1 and R2 is hydrogen and the other is halogen, e.g. B. chlorine or bromine, and Ph is a phenyl radical, especially 1-phenyl-2-methyl-4-chloro or bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- pyridazine, or the corresponding 2-methyl-5-chloro or bromo compound.



  As lower aliphatic hydrocarbon radicals donating agents are z. B. suitable the corresponding sulfuric acid diesters. The 2-substituted products obtained according to the invention are expediently isolated. The sulfuric acid diesters mainly used are dimethyl and diethyl sulfate. The reaction is preferably carried out at elevated temperature, e.g.

   B. between 100 and 200 C, in the presence or absence of diluents, condensation agents or catalysts, made in an open or closed vessel under pressure. The starting materials can also be obtained under the reaction conditions themselves.

   It is possible, for example, to react with the sulfuric acid diesters by using corresponding 3-enol ethers instead of the 1-aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines which contain a halogen atom in the 4- or 5-position or acylates (1-aryl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazines, which have an etherified or esterified oxy group in the 3-position),

   from which, under the reaction conditions, the 2-unsubstituted 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines are formed as intermediates.



  In the compounds obtained according to the invention, unsubstituted aryl radicals can be substituted, e.g. B. nitrate. In addition, in the compounds obtained with nitroaryl radicals in the 1-position, the nitro group can be reduced to the amino group in the usual manner. The amino compounds can be used to prepare salts in a manner known per se, e.g. B.

    those of the hydrohalic acids, sulfuric, phosphoric, nitric, acetic, propionic, oxalic, tartaric or malic acids.



  The new halodioxohydropyridazines obtained according to the invention can be used for the production of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.



  In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.



  <I> - Example 1 </I> 5 g of 1-phenyl-5-chloro-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine are mixed with 20 cm3 of dimethyl sulfate for 31½ hours to 120 to 130 hours heated. The slightly brown solution is cooled and poured onto a saturated soda solution (about 150 cm3). After standing for two days, the alkaline solution is extracted with chloroform. The dried chloroform solution is filtered through animal charcoal and evaporated.

   The light yellow, crystallized residue is recrystallized from methanol. This gives 1-phenyl-2-methyl-5-chloro-3,6-dioxot-1,2,3,6-tetrahydropyridazine of the formula
EMI0002.0050
    in the form of yellow-white crystals from F. 156 to 157.5.

    The following are obtained in the same way: 1-phenyl-2-ethyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, mp 142 to 144; 1-phenyl-2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 159 to 161; 1- (p-chloro-phenyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 158.5 to 159; 1- (m-chloro-phenyl) -2-methyl-5-bromo-3, 6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 169 to 170; 1- (p-Tolyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 170 to 171;

         1- (p-nitro-phenyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 199 to 201; 1- (p-Tolyl) -2-ethyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, mp 168 to 169; 1- (p-anisyl) -2-methyl-5-bromo-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 155 to 157; 1- (p-Nitro-phenyl) -2-methyl-4-bromo-3, 6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine, m.p. 216-218.

    <I> Example 2 </I> 10 g of 1-phenyl-4-chloro-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine are mixed with 25 cm dimethyl sulfate for 31/2 hours to 140 to 150 heated. The brown solution is cooled and poured onto 150 cm3 of a saturated soda solution and diluted with 100 cm3 of water. The solution is stirred for some time, then extracted with chloroform. The chloroform extract is dried and evaporated. The residue is dissolved in benzene, the solution filtered through aluminum oxide and evaporated. The residue is recrystallized from ethyl acetate.

   This gives 1-phenyl-2-methyl-4-chloro-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazine of the formula
EMI0002.0082
    in pale yellow crystals from F. <B> 150 </B> to 152.

Claims

PATENT CLAIM A process for the preparation of a lower aliphatic hydrocarbon radical in the 2-position carry the 1-aryl-4- or -5-halogen-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazines, characterized in that one corresponding 2-unsubstituted tetrahydropyridazines are treated with agents that donate lower aliphatic hydrocarbons. SUBClaims 1.

Process according to patent claim, characterized in that sulfuric acid diesters of lower aliphatic alcohols are used as lower aliphatic hydrocarbon residues. 2. The method according to claim and sub-claim 1, characterized in that the reaction with the sulfuric acid diester is carried out in a neutral or acidic medium.

3. The method according to claim and the sub-claims 1 and 2, characterized in that one starts from 1-phenyl-4- or -5-halogen-3-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazines. 4. The method according to claim and the subclaims 1 to 3, characterized in that one treats with dimethyl sulfate.