CH361004A

CH361004A - Verfahren zur Herstellung neuer Dioxo-tetrahydropyridazine

Info

Publication number: CH361004A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Konrad Dr Meier; Alexander Dr Staehelin
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-05-23
Filing date: 1957-05-23
Publication date: 1962-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Dioxo-tetrahydropyridazine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-4- oder -5-halogen-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinen, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ent sprechende 2-unsubstituierte Tetrahydropyridazine mit niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste ab gebenden Mitteln behandelt.

Als Arylreste kommen insbesondere zweikernige aromatische Reste, vor zugsweise Phenyl, die auch Substituenten, wie z. B. niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitro- oder Aminogruppen aufweisen können, in Be tracht. Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoff reste sind besonders niedere Alkylreste wie Methyl oder Äthyl zu erwähnen. Als Halogenatome kommen in erster Linie Chlor und Brom in Frage.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbin dungen sind analgetisch wirksam und besitzen eine antibakterielle und Antifungus-Wirkung. Sie können dementsprechend als Medikamente oder Desinfek tionsmittel verwendet werden. In erster Linie stellen sie jedoch wichtige Zwischenprodukte für die Her stellung von 1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- pyridazinen dar, die in 2-Stellung einen niederen ali- phatischen Kohlenwasserstoffrest und in 4-Stellung eine Aminogruppe tragen.

Die Herstellung dieser antipyretischen und sedativ-hypnotischen 4-Amino- Verbindungen durch Behandlung der genannten Halogenverbindungen mit Ammoniak oder Aminen ist Gegenstand des schweizerischen Patentes Num mer 356464.

Besonders wertvoll sind Dioxopyridazine der Formel
EMI0001.0039
worin R für Methyl oder Äthyl steht, einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Halogen, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet und Ph einen Phenyl- rest darstellt, vor allem das 1-Phenyl-2-methyl-4- chlor- oder -brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid- azin, oder die entsprechende 2-Methyl-5-chlor- oder -brom-Verbindung.

Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste abgebende Mittel sind z. B. die entsprechenden Schwefelsäurediester geeignet. Zweckmässig werden die erfindungsgemäss erhaltenen 2-substituierten Pro dukte isoliert. Als Schwefelsäurediester kommen hauptsächlich Dimethyl- und Diäthylsulfat in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Tem peratur, z.

B. zwischen 100 und 200 C, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensa tionsmitteln oder Katalysatoren, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck vorgenommen. Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re aktionsbedingungen selbst erhalten werden.

So ist es möglich, zur Umsetzung mit den Schwefelsäure diestern an Stelle der 1-Aryl-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazine, die in 4- oder 5-Stellung ein Halogenatom enthalten, entsprechende 3-Enoläther oder -acylate (1-Aryl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine, die in 3-Stellung eine verätherte oder veresterte Oxy- gruppe tragen) zu verwenden,

aus- denen unter den Reaktionsbedingungen jedenfalls intermediär die 2- unsubstituierten 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrid- azine entstehen.

In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich unsubstituierte Arylreste substituieren, z. B. nitrieren. Weiter kann man in den erhaltenen Verbindungen mit Nitroarylresten in 1-Stellung die Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduzieren. Von den Aminoverbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise Salze herstellen, z. B.

solche der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Oxal-, Wein- oder Äpfelsäure.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Halogen- dioxo-hydropyridazine können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.

- Beispiel 1 5 g 1-Phenyl-5-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- pyridazin werden mit 20 cm3 Dimethylsulfat 31/i Stunden auf 120 bis 130 erhitzt. Man kühlt die leicht braune Lösung ab und giesst sie auf eine ge sättigte Sodalösung (etwa 150 cm3). Nach zwei tägigem Stehen wird die alkalische Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die getrocknete Chloro- formlösung wird über Tierkohle filtriert und ein gedampft.

Der hellgelbe, kristallisierte Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 1--Phenyl-2-methyl-5-chlor-3,6-dioxot-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin der Formel
EMI0002.0050
in Form gelbweisser Kristalle vom F. 156 bis 157,5 .

In gleicher Weise erhält man: 1-Phenyl-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 142 bis 144 ; 1-Phenyl-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 159 bis 161 ; 1-(p-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin, F. 158,5 bis 159 ; 1-(m-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-brom-3, 6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyridazin, F. 169 bis 170 ; 1-(p-Tolyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 170 bis 171 ;

1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin, F. 199 bis 201 ; 1-(p-Tolyl)-2-äthyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 168 bis l69 ; 1-(p-Anisyl)-2-methyl-5-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazin, F. 155 bis 157 ; 1-(p-Nitro-phenyl)-2-methyl-4-brom-3, 6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazin, F. 216 bis 218 .

Beispiel 2 10 g 1-Phenyl-4-chlor-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- hydropyridazin werden mit 25 cm- Dimethylsulfat 31/2 Stunden auf 140 bis 150 erhitzt. Man kühlt die braune Lösung ab und giesst sie auf 150 cm3 einer gesättigten Sodalösung und verdünnt mit 100 cm3 Wasser. Die Lösung wird einige Zeit ge rührt, dann mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroformauszug wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die Lösung über Aluminiumoxyd filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester um.

Man erhält so das 1-Phenyl-2-methyl-4-chlor-3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyridazin der Formel
EMI0002.0082
in schwach gelben Kristallen vom F.150 bis 152 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen den 1-Aryl-4- oder -5-halogen-3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-pyridazinen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 2-unsubstituierte Tetrahydro- pyridazine mit niedere aliphatische Kohlenwasser stoffreste abgebenden Mitteln behandelt. UNTERANSPRDCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als niedere aliphatische Koh lenwasserstoffreste abgebende Mittel Schwefelsäure- diester niederer aliphatischer Alkohole verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Schwefelsäurediester in neutralem oder saurem Milieu vornimmt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1-Phenyl-4- oder -5-halogen-3-hydroxy- 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazinen ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter- ansprächen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Dimethylsulfat behandelt.