CH362078A - Process for the preparation of ethyleneimine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of ethyleneimine derivatives

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CH362078A
CH362078A CH362078DA CH362078A CH 362078 A CH362078 A CH 362078A CH 362078D A CH362078D A CH 362078DA CH 362078 A CH362078 A CH 362078A
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CH
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dependent
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bromo
ethyl ester
acid ethyl
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German (de)
Inventor
Andor Dr Fuerst
Emilio Dr Kyburz
Stefano Dr Majnoni
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom

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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von   Äthylenimin-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Athylenimin-Derivaten    der Formel
EMI1.1     
 worin   R,    Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-,   Aryl-oder Aralkylgruppe    und R2 eine Cyan-, Carboxyl-, Carbamid-,   N-Hydroxycarbamid-oder    Carbalkoxygruppe darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 mit flüssigem Ammoniak umsetzt.



   Zur Verhinderung der Polymerisation werden dem Reaktionsgemisch vorzugsweise Polymerisationsinhibitoren zugesetzt, wie z. B. Hydrochinon,   p-Phenylen-diamin,    Diphenylamin,   Phenylb naphthyl-    amin. Wenn in der Formel II das Symbol R2 eine Carbomethoxygruppe darstellt, dann erhält man zur Hauptsache das Säureamid. Bei den höher homologen Estern, wie z. B. dem Athyl-, Propyl-oder Butylester, bleibt die Estergruppe zum grössten Teil erhalten. Als Ausgangsverbindungen der Formel II werden vorzugsweise solche verwendet, in denen   Ri    Wasserstoff, Methyl, ¯thyl, Heptyl, Octyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Nitro-phenyl oder Benzyl bedeutet.



   Man kann auch von den leicht zugänglichen   a"t :-Di-brom-verbindungen    der Formel
EMI1.3     
 ausgehen, die bei der Umsetzung mit flüssigem Ammoniak zuerst in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden und dann bei Fortsetzung der Reaktion zu den Verbindungen der Formel I führen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die Herstellung von AminosÏuren, 4-Amino-isoxazolidon und dessen   Substitutionsprodukten    in   5-Stellung    verwendet werden.



   Beispiel 1
28 g   a-Brom-acrylsäureäthylester    werden in 500 cm3 flüssiges Ammoniak eingetropft und wÏhrend 4 Stunden gerührt. Darauf wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 500 cm3 Acetonitril ausgezogen, wobei das gebildete Ammoniumbromid zurückbleibt. Das Filtrat wird eingedampft und mit 400 cm3 absolutem Ather extrahiert, wobei eine kleine Menge eines harzigen Rückstandes zu  rückbleibt.    Das eingedampfte Filtrat besteht aus einem roten   01,    welches den farblosen Athylenimincarbonsäureäthylester mit einem Siedepunkt von 53 bis 54¯C/11 mm Hg enthält ;

      n2D5  =    1, 4372,   d20    = 1,   0592   
Beispiel 2
78 g a,   ?-Di-brom-propionsäureäthylester    werden in 200-300 cm3 flüssiges Ammoniak eingetropft und 2 Stunden gerührt. Darauf wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei der reine Athylenimincarbonsäureäthylester gefasst wird.



   Beispiel 3
26 g   a"B-Di-brom-propionsäureäthylester    werden in 200 cm3 flüssigem Ammoniak gelöst und während 3 Stunden gerührt. Nach der Entfernung des Ammoniaks wird der Rückstand direkt im Hochvakuum destilliert. Das Destillat, bestehend aus   Athylenimin-    carbonsäure-äthylester, wird in einer Kühlfalle (Aceton-Trockeneis) kondensiert.



   Beispiel 4
78 g   a"S-Di-brom-propionsäureäthylester    werden in einem Liter flüssigem Ammoniak gelöst und wÏhrend 40 Minuten gerührt. Darauf wird eingedampft und mit 50 cm3 Wasser versetzt, um den Rückstand vollständig zu lösen. Man sättigt mit Kochsalz und extrahiert viermal mit 400 cm3 Äther, trocknet das Extrakt mit Natriumsulfat und dampft das Filtrat bei 20¯C/12 mm Hg ein. Man erhält einen ¯ligen Rückstand, welcher nach Destillation den Äthylenimincarbonsäureäthylester liefert.



   Beispiel   5   
74 g   α¯-Di-brom-propionsÏuremethylester    werden in 1, 2 l flüssiges Ammoniak eingedampft. Der Rückstand wird mit 600 cm3 Acetonitril ausgezogen.



  Zurück bleiben 64 g eines zur Hauptsache aus Ammoniumbromid bestehenden Rückstandes. Das Filtrat wird eingedampft, wieder mit Methylenchlorid ausgezogen, das Filtrat wieder eingedampft und mit Äther extrahiert. Nach dem   Eindlampfen    der   ätheri-    schen Lösung bleibt ein helles, d nnfl ssiges Íl zur ck, welches nach der dritten Destillation bei 50 bis 65  C/11 mm Hg den   Äthylenimincarbonsäure-    methylester liefert. n D 24¯ = l, 4390, d20 = 1, 1181.



   Aus dem Rückstand der Ätherextraktion konnte auch Athylenimincarbonsäureamid isoliert werden.



  Aus   Athanol-Ather umkristallisiert,    zeigt dieses einen Schmelzpunkt von 116-118 C.



   Beispiel 6
40 g   a,    -Di-brom-propionsÏure-n-butylester werden in 500 cm3 flüssigem Ammoniak während 4 Stunden gerührt. Der   Eindampfrückstand    wird mit Acetonitril ausgezogen, wobei ein Ammoniumbro  midrückstand    von 22 g abgetrennt werden kann. Das eingedampfte Filtrat wird mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird eingedampft und das zurückbleibende   01    im Vakuum bei 83-84    C/13    mm Hg destilliert, wobei der   Äthylenimincarbonsäurebutyl-    ester erhalten wird. n D 25 = 1, 4400.



   Beispiel 7
82, 2   g    a,   ss-Di-brom-buttersäureäthylester    werden in 900 cm3 flüssigem Ammoniak eine halbe Stunde gerührt. Der   Eindampfrückstand    wird mit   700    cm3 Acetonitril ausgezogen. Zurück bleiben 50 g Ammoniumbromid. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 500 cm3 Äther extrahiert. Man filtriert, dampft die ätherische Lösung ein, und es bleibt ein   01    zurück. Dieses liefert nach Destillation bei 70-75  C/12 mm Hg das 2-Methyl-3carbÏthoxy-Ïthylenimin.   nid =    1, 4404.



   Beispiel 8
Man lässt 82 g   α¯-Di-brom-propionsÏureiso-    propylester während   11/w    Stunden in 1, 2 1 flüssiges Ammoniak, welches 0, 8 g   N-Phenyl-, B-naphthyl-amin    als Stabilisator enthält, tropfenweise einfliessen. Das Gemisch wird noch 3 Stunden weitergerührt und das Ammoniak darauf im Vakuum abgedampft. Den festen Rückstand nimmt man in 500   cm3    Äther und 200   cm3    gesättigter Kochsalzlösung auf. Die   wd6rige    Lösung zieht man noch zweimal mit je 500   cm3    Äther aus. Die vereinigten Atherextrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lö  sung im    Vakuum ein.

   Durch Destillation des öligen Rückstandes erhält man   Athylenimincarbonsäure-    isopropylester ; Siedepunkt   52-53      Cil 1    mm Hg ;   n2D =    1, 4350.



  



  Process for the preparation of ethyleneimine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of ethyleneimine derivatives of the formula
EMI1.1
 in which R, hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group and R 2 is a cyano, carboxyl, carbamide, N-hydroxycarbamide or carbalkoxy group, which is characterized in that compounds of the formula
EMI1.2
 Reacts with liquid ammonia.



   To prevent the polymerization, polymerization inhibitors are preferably added to the reaction mixture, such as. B. hydroquinone, p-phenylenediamine, diphenylamine, phenylb naphthylamine. If the symbol R2 in formula II represents a carbomethoxy group, then the main thing is the acid amide. In the higher homologous esters, such as. B. the ethyl, propyl or butyl ester, the ester group remains for the most part. The starting compounds of the formula II are preferably those in which Ri is hydrogen, methyl, ¯thyl, heptyl, octyl, cyclohexyl, phenyl, p-nitro-phenyl or benzyl.



   One can also use the easily accessible a "t: -di-bromine compounds of the formula
EMI1.3
 go out, which are first converted into the corresponding compounds of formula II in the reaction with liquid ammonia and then lead to the compounds of formula I when the reaction is continued.



   The compounds obtainable according to the invention are intended to be used as intermediates for the production of medicaments, in particular for the production of amino acids, 4-amino-isoxazolidone and its substitution products in the 5-position.



   example 1
28 g of a-bromo-acrylic acid ethyl ester are added dropwise to 500 cm3 of liquid ammonia and the mixture is stirred for 4 hours. It is then evaporated to dryness and the residue is extracted with 500 cm3 of acetonitrile, the ammonium bromide formed remaining behind. The filtrate is evaporated and extracted with 400 cm3 of absolute ether, leaving a small amount of a resinous residue. The evaporated filtrate consists of a red oil containing the colorless ethylenimine carboxylic acid ethyl ester with a boiling point of 53 to 54¯C / 11 mm Hg;

      n2D5 = 1, 4372, d20 = 1, 0592
Example 2
78 g of a,? -Di-bromopropionic acid ethyl ester are added dropwise to 200-300 cm3 of liquid ammonia and stirred for 2 hours. It is then worked up as in Example 1, the pure ethylenimine carboxylic acid ethyl ester being collected.



   Example 3
26 ga "of ethyl B-di-bromopropionate are dissolved in 200 cm3 of liquid ammonia and stirred for 3 hours. After the ammonia has been removed, the residue is distilled directly in a high vacuum. The distillate, consisting of ethyl ethyleneimine carboxylate, is in a Cold trap (acetone dry ice) condenses.



   Example 4
78 g of S-di-bromopropionic acid ethyl ester are dissolved in one liter of liquid ammonia and stirred for 40 minutes. It is then evaporated and 50 cm3 of water are added to completely dissolve the residue. It is saturated with sodium chloride and extracted four times with 400 cm3 Ether, the extract is dried with sodium sulfate and the filtrate is evaporated at 20 ° C / 12 mm Hg. An oily residue is obtained which, after distillation, gives the ethylenimine carboxylic acid ethyl ester.



   Example 5
74 g of methyl α ¯-di-bromopropionate are evaporated in 1.2 l of liquid ammonia. The residue is extracted with 600 cm3 of acetonitrile.



  What remains are 64 g of a residue consisting mainly of ammonium bromide. The filtrate is evaporated, extracted again with methylene chloride, the filtrate evaporated again and extracted with ether. After evaporation of the ethereal solution, a light, thin liquid oil remains, which after the third distillation at 50 to 65 C / 11 mm Hg yields the methyl ethylene imine carboxylate. n D 24¯ = 1,4390, d20 = 1,181.



   Athylenimincarboxamide could also be isolated from the residue of the ether extraction.



  Recrystallized from ethanol ether, this shows a melting point of 116-118 C.



   Example 6
40 g of a, -di-bromopropionic acid-n-butyl ester are stirred in 500 cm3 of liquid ammonia for 4 hours. The evaporation residue is extracted with acetonitrile, whereby an ammonium bromide residue of 22 g can be separated off. The evaporated filtrate is extracted with ether. The ethereal solution is evaporated and the remaining oil is distilled in vacuo at 83-84 ° C./13 mm Hg, the butyl ethyleneimine carboxylate being obtained. n D 25 = 1,4400.



   Example 7
82.2 g of a, ss-di-bromobutyric acid ethyl ester are stirred in 900 cm3 of liquid ammonia for half an hour. The evaporation residue is extracted with 700 cm3 of acetonitrile. 50 g of ammonium bromide remain. The filtrate is evaporated and the residue extracted with 500 cm3 ether. It is filtered, the ethereal solution is evaporated, and an 01 remains. After distillation at 70-75 C / 12 mm Hg, this gives 2-methyl-3carbÏthoxy-ethyleneimine. nid = 1,4404.



   Example 8
82 g of α-di-bromopropionic acid isopropyl ester are allowed to flow dropwise into 1.2 liters of liquid ammonia which contains 0.8 g of N-phenyl-, B-naphthyl-amine as stabilizer for 11 / w hours. The mixture is stirred for a further 3 hours and the ammonia is then evaporated off in vacuo. The solid residue is taken up in 500 cm3 of ether and 200 cm3 of saturated sodium chloride solution. The aqueous solution is extracted twice more with 500 cm3 of ether each time. The combined ether extracts are dried with sodium sulfate and the filtered solution is evaporated in vacuo.

   Ethyleniminecarboxylic acid isopropyl ester is obtained by distilling the oily residue; Boiling point 52-53 cil 1 mm Hg; n2D = 1,4350.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Athylenimin-Derivaten der Formel EMI2.1 worin Rt Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe und R2 eine Cyan-, Carboxyl-, Carbamid-, N-Hydroxycarbamid-oder Carbalkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI2.2 mit flüssigem Ammoniak umsetzt. PATENT CLAIM Process for the preparation of ethyleneimine derivatives of the formula EMI2.1 where Rt is hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group and R2 is a cyano, carboxyl, carbamide, N-hydroxycarbamide or carbalkoxy group, characterized in that compounds of the formula EMI2.2 Reacts with liquid ammonia. UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Polymerisationsinhibitoren zugesetzt werden. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that polymerization inhibitors are added. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial a-Brom-acrylsäuremethylester verwendet wird. 2. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that a-bromo-acrylic acid methyl ester is used as the starting material. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial a-Brom-acrylsäureäthylester verwendet wird. 3. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that a-bromo-acrylic acid ethyl ester is used as the starting material. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial a-Brom-acrylsäurebutylester verwendet wird. 4. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that a-bromo-acrylic acid butyl ester is used as the starting material. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial a-Brom-crotonsäureäthylester verwendet wird. 5. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that ethyl a-bromocrotonate is used as the starting material. 6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial a-Brom-a, ss-nonencarbonsäureÅathyl- ester verwendet wird. 6. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that the starting material used is a-bromo-a, ss-nonenecarboxylic acid ethyl ester. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal3 als Aus gangsmaterial a-Brom-a, 4-decencarbonsäureäthylester verwendet wird. 7. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that dal3 is used as the starting material from a-bromo-a, 4-decenecarboxylic acid ethyl ester. 8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial a-Brom-B phenylacrylsäureäthylester verwendet wird. 8. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that a-bromo-B phenylacrylic acid ethyl ester is used as the starting material. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial a-Brom-ss-(p-nitrophenyl)-acrylsäure äthylester verwendet wird. 9. The method according to claim and dependent claim 1, characterized in that a-bromo-ss- (p-nitrophenyl) acrylic acid ethyl ester is used as the starting material. F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0171787A1 (en) * 1984-08-13 1986-02-19 Research Association For Utilization Of Light Oil Process for production of aziridine-2-carboxylic acid amide
CN119462757A (en) * 2024-11-25 2025-02-18 湖北固润科技股份有限公司 Cationic photopolymerizable phosphorus-containing bifunctional oxetane monomer, preparation method and application thereof

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