CH362410A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de nouvelles     phénothiazines       La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de nouvelles     phénothiazines    présentant  des propriétés thérapeutiques intéressantes et ayant  la formule  
EMI0001.0003     
    dans laquelle Y est un radical     alcoylène    inférieur,  Z est un groupe     NHz    ou un radical azoté contenant  moins de douze atomes de carbone, R est l'hydro  gène, un halogène, un radical alcoyle inférieur,     alcoxy     inférieur ou     trifluorométhyle,    n est égal à 0 ou 2, et  le groupe     -CFs    est en position 2 ou 4.

       Parmi    les  radicaux représentés par le symbole Z on peut citer  les radicaux     amino,        (alcoyl-inférieur)-amino,        di-          (alcoyl-inférieur)-amino,        (hydroxy-alcoyl-inférieur)-          amino,        di(hydroxy-alcoyl-inférieur)-amino,    les radi  caux hétérocycliques saturés basiques ayant moins de  douze atomes de carbone, comme les radicaux     pipé-          ridyles,    par exemple     pipéridino,        2-pipéridyle,

          3-pipé-          ridyle    et     4-pipéridyle,    les radicaux     (alcoyl-inférieur)-          pipéridyles,    par exemple 2,3 ou     4-(alcoyl-inférieur)-          pipéridino    ou 2,3 ou     4-(N-alcoyl-inférieur)-pipéri-          dyle,    les radicaux     di(alcoyl-inférieur)-pipéridyles,    par  exemple 2,4 ou 2,6 ou     3,5-di-(alcoyl-inférieur)-pipé-          ridino,    ou 2,3 ou     4-(N-alcoyl-inférieur-2,

  3    ou     4-          alcoyl-inférieur)-pipéridyle,    les radicaux     (alcoxy-infé-          rieur)        -pipéridyles,        pyrrolidyles,        (alcoyl-inférieur)-          pyrrolidyles,        di(alcoyl-inférieur)-pyrrolidyles,        (alcoxy-          inférieur)-pyrrolidyles,    les radicaux     morpholinyles,       par exemple     morpholino,        2-morpholinyle    et     3-mor-          pholinyle,

          (alcoyl-inférieur)-morpholinyle,        di(alcoyl-          inférieur)        -morpholinyle,        (alcoxy-inférieur)-morpholi-          nyle,        thiamorpholinyle,        (alcoyl-inférieur)-thiamorpho-          linyle,        di(alcoyl-inférieur)-thiamorpholinyle,        (alcoxy-          inférieur)-thiamorpholinyle,    les radicaux     pipérazyles,     par exemple     (alcoyl-inférieur)-pipérazyle    comme le       N4-méthylpipérazine,

          di(alcoyl-inférieur)-pipérazyle    et       (alcoxy-inférieur)-pipérazyle,    et les     N-oxydes    de ces  radicaux qui sont des amines     tertiaires.        Les    composés       préférés    sont ceux dans lesquels le radical     trifluoro-          méthyle    est en position 2, Y est un radical     alcoylène     inférieur de deux ou trois atomes de carbone (par  exemple l'éthylène, le     triméthylène-1,3    et le     pro-          pylène-1,2),

      Z représente un radical     di(alcoyl-infé-          rieur)-amino,    et R     est    l'hydrogène.  



  Le procédé selon     l'invention    est caractérisé en ce  qu'on fait réagir un composé de formule  
EMI0001.0081     
    avec un composé de     formule        Q-Z,    P et Q étant des  restes qui     s'éliminent    au cours de la réaction à  l'exception du radical Y contenu dans l'un d'eux ou  d'un radical     Yi        transformable    en le radical Y par  réduction, et en ce que, dans ce dernier cas, l'on  effectue ladite réduction. Les     phénothiazines    ainsi       obtenues    peuvent être isolées sous forme de base     libre     ou sous forme de sels d'addition d'acide.

   Pour l'utili  sation thérapeutique, les sels d'addition d'acides non      toxiques sont     indiqués,    notamment ceux d'acides  inorganiques     comme    les acides     halohydriques    (par  exemple chlorhydrique et bromhydrique), l'acide sul  furique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique, ou  d'acides organiques comme les acides     oxalique,    tar  trique,     citrique,    acétique et     succinique.    On peut  encore utiliser lesdites     phénothiazines    sous forme de       sels    de la théophylline ou de la     8-chloro-théophylline.     



  Les     10-(aminoalcoyl)-trifluorométhyl-phénothia-          zines    et leurs     sels    d'addition acides sont des com  posés     thérapeutiquement    actifs pouvant être utilisés  comme antihistaminiques,     antiémétiques    et spéciale  ment comme agents     tranquillisants    (ou     ataractiques).          Ainsi,    le     chlorhydrate    de     10-(3-diméthylamino-          propyl)

  -2-trifluorométhyl-phénothiazine    est plus puis  sant que la     chlorpromazine    comme agent     tranquilli-          sant    et peut être     administré    per os de la même       manière    que ce     dernier    composé     dans    le traitement  de certains     états    psychotiques.

   De même, le     chlor-          hydrate    de     10-(2-diméthylamino-propyl)-2-trifluoro-          méthyl-phénothiazine    est utilisé comme     antihistami-          nique    dans le traitement des allergies.  



  Les composés envisagés dans lesquels n = 0 peu  vent être préparés en faisant réagir une     trifluoro-          méthyl-phénothiazine    avec un halogénure     d'amino-          alcanoyle        inférieur    pour former le dérivé     10-amino-          alcanoyle,    et en réduisant ce     dernier,    par exemple  par traitement avec de l'hydrure de lithium et d'alu  minium,

   pour obtenir le dérivé     aminoalcoyle.    Ces  composés peuvent être formés aussi en faisant réagir  une     trifluorométhyl-phénothiazine    avec un halogénure       d'halogéno-acyle    (par exemple le chlorure     d'a-chlor-          acétyle),    en faisant réagir le dérivé     10-halogéno-          acyle    résultant avec l'amine appropriée et en rédui  sant le dérivé     10-amino-acyle    résultant pour     obtenir     le dérivé     10-amino-alcoyle.    On peut aussi réduire  d'abord et     aminer    ensuite.

   Une méthode préférée       consiste    à faire réagir la 2- ou     4-trifluorométhyl-          phénothiazine    (ou le dérivé     S,S-dioxyde    correspon  dant si on recherche un composé pour lequel n = 2)  avec un     halogénure        d'aminoalcoyle    inférieur, dans  lequel l'halogène peut être l'iode, le brome et de  préférence le chlore, en présence d'un accepteur acide  comme un métal alcalin, un     alcoolate    de métal alca  lin, un hydrure d'un métal alcalin, un dérivé organi  que du     lithium    comme le     butyl-lithium,    ou, de pré  férence,

   un     amidure    d'un métal     alcalin    (par     l'ami-          dure    de sodium).  



  Les     phénothiazines    obtenues par le procédé selon  l'invention et dans lesquelles n = 0 peuvent être     sup-          plémentairement    oxydées en     S-monoxydes    et en     N,S-          dioxydes,    par traitement avec un agent d'oxydation,  comme le peroxyde.

   d'hydrogène ou un     peracide    tel  que l'acide     peracétique.    Si on utilise approximative  ment une molécule de l'agent oxydant par molécule  de     phénothiazine,    on obtient le     S-monoxyde.    Si on       utilise    approximativement deux molécules de l'agent  oxydant par molécule de la     phénothiazine,    on obtient  le     NS-dioxyde.       Pour préparer les composés     phénothiaziniques    de       départ    dans lesquels n = 2     (S,S-    ou     5,5-dioxyde),

      on  peut traiter le composé     phénothiazinique    après pro  tection de l'atome d'azote en position 10 par     acyla-          tion,    avec un agent d'oxydation pour former le     5,5-          dioxyde,    puis on enlève le groupe acyle.  



  Les bases libres formées par les deux     premières     méthodes peuvent être transformées, si on le désire.  en sels d'addition acides par traitement avec l'acide  désiré. La réaction est conduite de préférence dans  un solvant organique inerte, dans des conditions pra  tiquement anhydres, en traitant la base avec approxi  mativement un équivalent d'acide, de sorte qu'on  forme le sel d'addition acide.  



  Exemple 1  <I>Chlorhydrate de</I>     10-(3-diméthylamino-propyl)-2-tri-          f        luorométhyl-phénothinzine     a) Préparation de la     2-trifluorométhyl-phénothiazine     et de la     4-trifluorométhyl-phénothiazine.     



  On fond un mélange de 506g (2,14 mol) de       3-(trifluorométhyl)-diphénylamine,    134 g (4,18 mol)  de soufre et 12,9 g d'iode, à 150-160 C pendant  3     1/2    heures, et on verse le mélange chaud dans 3,51  de toluène chaud. On chauffe cette solution à l'ébul  lition, on traite avec un agent de filtration     (Hyflo)     et on filtre à chaud. On refroidit le     filtrat    à -50 C  et on filtre pour obtenir 216 g de     2-triflùorométhyl-          phénothiazine,    p. f. environ 183-1850 C. La concen  tration des liqueurs-mères à la moitié de leur volume  et le refroidissement donnent à nouveau 45 g du pro  duit. Le rendement total est d'environ 261 g (45<B><I>%).</I></B>  



  Le filtrat provenant de la seconde opération est  exempt de toluène et le résidu est distillé pour donner  environ 185 g (rendement 32 %) de     4-trifluoro-          méthyl-phénothiazine,    p. é. environ     172-175     C  (0,5 mm), p. f. environ 72-73 C après     recristallisa-          tion    dans la     ligroïne.    Analyse: calculé d'après       C13H8F,NS    : C 58,41 % ; H 3,01 %. Trouvé  C 58,84 % ; H 3,08 %.  



  b) Préparation de la     10-(3-diméthylamino-propyl)-          2-trifluorométhyl-phénothiazine.     On brasse 26,7 g (0,1 mol) de     2-trifluorométhyl-          phénothiazine,    4,7 g (0,12 mol) de     sodamide,    14,6 g  (0,12 mol) de chlorure de     3-diméthylamino-propyle     et 500 ml de xylène sec, et on traite à reflux pendant  17 heures. On filtre la solution chaude. On concentre  le filtrat dans le vide et on reprend le résidu dans  400 ml d'éther, puis on extrait la solution éthérée  avec 200, 100 et 100 ml d'acide chlorhydrique à  5 %.

   On lave les extraits chlorhydriques avec de  l'éther, on alcalinise fortement avec une solution  aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40 % et on extrait  la base avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés,  on les concentre et on les distille pour obtenir envi  ron 30 g (rendement 85 %) de produit, p. é.     176o    C  (0,7 mm,     n'    1,5780.  



  c) Préparation du chlorhydrate de     10-(3-diméthyl-          amino-propyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine.         La base obtenue sous b) ci-dessus, dissoute dans  300 ml d'éther sec, est refroidie et traitée avec un  léger excès de gaz chlorhydrique dans de l'éther. Le  chlorhydrate qui précipite est filtré et séché. On en  obtient environ 34,0 g, p. f. environ 165-168 C, avec  décomposition. Une recristallisation dans le xylène  donne environ 26,5 g (rendement 69 %) de produit,  p. f. environ 172-174 C avec décomposition.    Exemple 2       Chlorhydrate   <I>de</I>     10-(2-diméthylamino-éthyl)-2-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.     



  A une solution de 12 g de     2-trifluorométhyl-          phénothiazine    dans 250 ml de toluène sec on ajoute  2,1 de     sodamide.    On brasse le mélange et on le  traite à reflux pendant 6 heures, on le refroidit et on  le traite goutte à goutte avec 5,8 g de chlorure de       diméthylaminoéthyle    dans 50 ml de toluène sec. En  suite, on brasse le mélange et on le traite à reflux  pendant 10 heures avant de le filtrer. On concentre  le filtrat dans le vide et on extrait le résidu avec  100 ml d'éther.

   La solution éthérée est concentrée  et le résidu, qui est la     10-(2-diméthylamino-éthyle)-          2-trifluorométhyl-phénothiazine,    est séché par chauf  fage à 100  C sous une pression de 2 mm Hg. On  dissout le résidu sec dans 150 ml d'éther anhydre,  on refroidit et on traite avec 10,3 ml d'une     solution     de     HCl    dans de l'éther 3,66N. On obtient     environ     12,3 g du produit (84 %), p. f. environ 241-242 C.  La recristallisation dans le chlorobenzène élève le  point de fusion à environ 245-246 C.  



  Analyse : calculé d'après     C17H13FiN,S.HC1:    C  54,76 % ; H 4,32 % ; N 7,51 %. Trouvé: C       54,83%;H4,68%;N7,39%.       Exemple 3  <I>Chlorhydrate de</I>     10-(3-diméthylamino-propyl)-2-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.     



  A une suspension de     sodamide    (1,9 g de sodium)  dans environ 150 ml d'ammoniac liquide, on ajoute  20 g de     2-trifluorométhyl-phénothiazine    et 11 g de  chlorure de     3-diméthylamino-propyle.    On brasse le  mélange jusqu'à ce que l'ammoniac s'évapore, puis  on brasse le résidu avec 250 ml d'éther et on filtre.  On extrait le filtrat avec 250     ml    d'acide chlorhydri  que aqueux à 5     %,    on rend les extraits chlorhydri  ques alcalins avec une solution aqueuse d'hydroxyde  de sodium à 20     %,    et on extrait avec de l'éther le  produit huileux libéré. Les extraits éthérés sont  séchés et concentrés.

   La base résiduelle donne un  chlorhydrate identique ou chlorhydrate de     10-(3-          diméthylamino-propyl)    -2     -trifluorométhyl-        phénothia-          zine    obtenu dans l'exemple 1.  



  Exemple 4  <I>Chlorhydrate de</I>     10-(2-diméthylamino-propyl)-2-tri-          f        ltcorométhyl-phénothiazine.     



  On emploie le procédé décrit dans l'exemple 2,  en utilisant le chlorure de     diméthylaminoisopropyle     à la place du chlorure de     2-diméthylamino-éthyle,       et l'on obtient un mélange de deux produits : la  10-     (2-diméthylamino-propyl)        -2-trifluorométhyl-phé-          nothiazine    et la     10-(2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl)-          2-trifluorométhyl-phénothiazine.    Ces produits sont  séparés par cristallisation fractionnée de leurs     chlor-          hydrates.    On obtient le chlorhydrate de     10-(2-di-          méthylamino-propyl)

  -2-trifluorométhyl-phénothiazine     avec un rendement de 41 %, p. f.     environ    224  2250 C avec décomposition.  



  D'une manière semblable, quand on     utilise    le  chlorure de     2-diéthylamino-éthyle,    le chlorure de     3-          diéthylamino-propyle    ou le     chlorure    de     2-diéthyl-          amino-propyle    à la place du chlorure de     2-diméthyl-          amino-éthyle    dans le procédé décrit dans l'exemple  2, on obtient respectivement le chlorhydrate de 10       (2-diéthylamino-éthyl)-2-trifluorométhyl-phénothia-          zine,    le chlorhydrate de     10-(3-diéthylamino-propyl)

  -          2-trifluorométhyl-phénothiazine    ou le     chlorhydrate    de       10-(2-diéthylamino-propyl)-2-trifluorométhyl-phéno-          thiazine.    De plus, avec un autre acide, tel que l'acide       sulfurique,    l'acide nitrique ou l'acide citrique, utilisé  à la place de l'acide chlorhydrique dans les procédés  décrits dans les exemples 1 à 4, on forme les sels  d'addition acides correspondants.  



  Exemple 5  <I>Chlorhydrate de</I>     10-(1-méthyl-3-pipéridyl-méthyl)-2-          trif        luorométhyl-phénothiazine.     



  En utilisant le bromure de     1-méthyl-3-pipéridyl-          méthyle    à la place du chlorure de     2-diméthylamino-          éthyle    de l'exemple 2, on obtient le chlorhydrate de  10 -     (1-méthyl-    3     -pipéridyl-méthyl)-2-trifluorométhyl-          phénothiazine.     



  De même, en substituant d'autres halogénures  d'alcoyles hétérocycliques saturés au bromure de     1-          méthyl-3-pipéridyl-méthyle,    on forme des dérivés     10-          substitués    correspondants.

   Ainsi le chlorure de     2-          pipéridino-éthyle,    le chlorure de     2-pyrrolidino-pro-          pyle    et le chlorure de     2-morpholino-propyle    don  nent respectivement la     10-(2-pipéridino-éthyl)-2-tri-          fluorométhyl-phénothiazine,    la     10-(2-pyrrolidino-          propyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine    et la     10-(2-          morpholïl-Zo-propyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine.       Exemple 6       Chlorhydrate   <I>de</I>     10-13-(1-pyrrolidino)

  -propylj-2-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.       a) On traite à     reflux    un mélange de 26,7 g de       2-trifluorométhyl-phénothiazine,    21,6 g de bromure  de     (1-bromo-propionyle    et 200 ml de toluène sec,  pendant deux heures, puis on concentre le mélange  à siccité     dans    le vide. On triture alors le résidu avec  de l'éthanol et il se solidifie pour donner     environ     30g de     10-((3-bromo-propionyl)-2-trifluorométhyl-          phénothiazine.     



  b) La     10-(P-bromo-propionyl)-2-trifluorométhyl-          phénothiazine    obtenue sous a) et environ 26g de       pyrrolidine    sont traités ensemble à reflux     pendant     environ trois heures, puis le mélange est concentré  à siccité dans le vide. On traite le résidu avec un      excès de solution aqueuse froide d'hydroxyde de  sodium et le produit huileux est extrait avec de  l'éther. Les extraits éthérés sont séchés et concentrés  sur bain-marie, d'abord à la pression     ordinaire    puis  dans le vide.

   Le résidu est constitué par 20 g de  10 - [3 - (1-     pyrrolidyl)    -     propionyl]    - 2 -     trifluorométhyl-          phénothiazine.     



  c) La     10-[3-(1-pyrrolidyl)-propionyl]-2-trifluoro-          méthyl-phénothiazine    obtenue sous b) est dissoute  dans 200     ml    d'éther sec, et la solution est ajoutée  goutte à goutte à une solution de 3 g d'hydrure de  lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther sec.  Ensuite, le mélange est brassé et traité à     reflux    pen  dant 2     heures,    refroidi, hydrolysé prudemment avec  de l'eau, puis la couche éthérée est séparée. La cou  che aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther  et combinée avec la couche éthérée initiale. Les solu  tions éthérées sèches sont concentrées au bain-marie  à 100 ml environ.

   La solution éthérée concentrée est  refroidie et traitée avec une solution de gaz chlor  hydrique dans de l'éther pour donner le chlorhydrate  de 10 - [3 - (1-     pyrrolidyl)    -     propyl]    - 2     -trifluorométhyl-          phénothiazine.     



  Exemple 7  <I>Chlorhydrate de</I>     10-[3-(1-pipéridyl)-propylJ-2-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.     



  a) La 10 -     ((3-bromo-propionyl)-2-trifluorométhyl-          phénothiazine    obtenue comme décrit dans l'exemple  6 sous a) est soigneusement séchée et on la fait  réagir avec une solution de 3 g d'hydrure de lithium  et d'aluminium dans 500 ml d'éther sec, dans un pro  cédé d'extraction continue. On obtient à partir de  ce mélange réactionnel la     10-(3-bromo-propyl)-2-tri-          fluorométhyl-phénothiazine.     



  b) La     10-(3-bromo-propyl)-2-trifluorométhyl-          phénothiazine    obtenue sous a) et environ 26 g de       pipéridine    sont traités ensemble à     reflux    pendant  3 heures environ, puis le mélange réactionnel est  travaillé comme décrit dans l'exemple 6 c) pour don  ner le chlorhydrate de     10-[3-(1-pipéridyl)-propyl]-2-          trifluorométhyl-phénothiazine.       Exemple 8       Chlorhydrate   <I>de</I>     10-[3-(1-pipéridyl)-propylJ-2-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.     



  a) On     traite    à     reflux    pendant trois heures un  mélange de 26,7 g de     2-trifluorométhyl-phénothiazine,     21,2 g de chlorhydrate de chlorure de     3-(1-pipéridyl)-          propionyl,    6,9 g de carbonate de potassium anhydre  et 500 ml de toluène. La solution chaude est filtrée et  le filtrat est concentré dans le vide pour donner  la     10-[3-(1-pipéridyl)-propionyl]-2-trifluorométhyl-          phénothiazine.     



  b) On transforme le produit obtenu sous a) par  le procédé décrit dans l'exemple 6 c) en     chlorhy-          drate    de     10-[3-(1-pipéridyl)-propyl]-2-trifluorométhyl-          phénothiazine,    identique au composé obtenu dans  l'exemple 7 b).    Exemple 9       Chlorhydrate   <I>de</I>     10-(4-dirnéthylamino-butyl)-2-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.     



  a) Préparation de la     10-[4'-(2"-tétrahydropyranyl-          oxy)-l'-butyl]-2-trifluorométhyl-phénothiazine.     On chauffe à reflux un mélange de 66,8 g  (0,25 mol) de     2-trifluorométhyl-phénothiazine,    11,7 g  (0,30 mol) de     sodamide    et 750 ml de xylène sec, dans  un courant d'azote sec tout en brassant, pendant  2 heures.

   On refroidit ensuite le mélange     réactionnel     et on ajoute goutte à goutte une solution de 58,6 g  (0,30 mol) d'éther     2-tétrahydropyranyl-4-chloro-          butyle    dans 250 ml de xylène sec, le reflux étant  repris à nouveau pendant 3 heures et     demie.    On       élimine    le xylène de la solution filtrée dans le vide et  on extrait le résidu avec 500 ml d'éther. On     élimine     ensuite l'éther et on distille le produit. P. é. environ  200-202 C (0,2 mm), rendement environ 97,8 g  <B>(96%).</B>  



  b) Préparation de la     10-(4-hydroxy-butyl)-2-tri-          fluorométhyl-phénothiazine.     On traite à     reflux    pendant une heure une solu  tion de 97,8 g (0,24 mol) du dérivé     pyranyle    obtenu  sous a) et de 25 ml d'acide chlorhydrique concentré  dans 1 litre d'alcool à 75 %. On     élimine    ensuite  l'alcool par distillation et on extrait le produit avec  de l'éther, on le sèche et on le distille. Rendement  environ 64,8 g (79 %) ; p. é. environ 178-181 C  (0,3 mm).    c) Préparation de la     10-(4-chloro-butyl)-2-trifluoro-          méthyl-phénothiazine.     



  A une solution traitée à reflux de 9,8 g (0,03  mol) de     10-(4-hydroxy-butyl)-2-trifluorométhyl-phé-          nothiazine    dans 65 ml de benzène sec, on ajoute  goutte à goutte (pendant 15 minutes) 3,6 g (0,03 mol)  de chlorure de     thionyle.    On utilise un courant d'azote  rapide pour balayer le gaz chlorhydrique ainsi formé  et pour assurer une agitation. On traite le mélange  à     reflux    pendant une heure. Le mélange est alors  versé dans 50 ml d'eau glacée et rendu basique avec  un excès de bicarbonate de sodium solide. On sépare  la couche organique et on extrait la couche aqueuse  avec de l'éther.

   Les extraits secs combinés sont alors  concentrés, et le résidu est distillé pour donner envi  ron 6,6 g d'une produit, p. é. environ 182-185 C  (0,7 mm) contenant un peu de     2-trifluorométhyl-          phénothiazine.    On dissout ce produit brut dans 25 ml       d'hexane    chaud et on refroidit. On filtre la     2-tri-          fluorométhyl-phénothiazine.    La concentration du fil  trat donne environ 5,2 g de produit (rendement  48 %).  



  d) Préparation de la     10-(4-diméthylamino-butyl)-2-          trifluorométhyl-phénothiazine.     On maintient pendant 7 jours à la température  ambiante, dans un tube scellé, une solution de 5 g  de     10-(4-chloro-butyl)-2-trifluorométhyl-phénothia-          zine        dans    10 ml de     diméthylamine    anhydre. On ouvre  alors le tube refroidi, on     distille    l'excès de     diméthyl-          amine,    et on dissout le résidu pâteux dans 50 ml      d'acide chlorhydrique à 10 %.

   On extrait la solution  acide avec trois portions de 50 ml d'éther, on la  rend alcaline avec un léger excès d'hydroxyde de  potassium à 20 %, et on reprend la base libérée  avec de l'éther. Après concentration et séchage dans  le vide, on obtient environ 4,2 g (82 %) d'une huile  visqueuse.  



  e) Préparation du chlorhydrate de     10-(4-diméthyl-          amino-butyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine.     Ce composé est préparé selon le procédé décrit  dans l'exemple 1 c). Le produit est recristallisé deux  fois dans du toluène sec. P. f. environ 153-154 C,  rendement environ 2,2 g (48<B>%).</B>    Exemple 10       10-(3-diéthylamino-propyl)-2-trif        luorométhyl-phéno-          thiazine-5-oxyde.     



  a) Préparation de la     10-(3-diéthylamino-propyl)-2-          trifluorométhyl-phénothiazine.     Par le procédé décrit dans l'exemple 1 b) et en  substituant le chlorure de     3-diéthylamino-propyle    au  chlorure de     3-diméthylamino-propyle,    on obtient  la     10-(3-diéthylamino-propyl)-2-trifluorométhyl-phé-          nothiazine    avec un rendement d'environ 73 %. P. é.  environ 167-170 C (0,4 mm).  



  b) Préparation de     l'oxalate    de     10-(3-diéthylamino-          propyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine.     On traite 11,4 g (0,03 mol) de la base obtenue  sous a) dans 100 ml d'éthanol à 95 % avec une solu  tion de 2,7 g d'acide oxalique anhydre dans 10 ml  d'éthanol à 95 %.     L'oxalate    se sépare directement  avec un rendement quantitatif. P. f. environ 192  1940 C avec décomposition.  



  c) Préparation de     l'oxalate    de     10-(3-diéthylamino-          propyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine-5-oxyde.     On dissout     l'oxalate    obtenu sous b) dans un  mélange de 250 ml d'éthanol à 95 % et 100 ml d'eau,  on le traite avec 3,4 ml de     H202    à 30 % et on sou  met au reflux pendant 17 heures. Par refroidissement,  il se sépare environ 5 g de produit, p. f. environ  229-2300 C avec décomposition, mais on obtient le  solde par concentration du filtrat à siccité. Un échan  tillon pour analyse est     recristallisé    dans le     n-butanol,     sans que cela modifie le point de fusion.  



  d) Préparation du     10-(3-diéthylamino-propyl)-2-tri-          fluorométhyl-phénothiazine-5-oxyde.     On décompose     l'oxalate    obtenu sous c) avec une  solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait  la base avec du chloroforme. Les extraits de chloro  forme sont concentrés à siccité pour donner la base  sous forme cristalline. La recristallisation dans le       Skellysolve    E donne le produit sous forme de plaques  brillantes, p. f. environ 125-127 C. Le rendement est  d'environ 8 g (73 % au total).  



  Exemple 11       10-(3-diéthylamirzo-propyl)-2-trif        luorométhyl-phéno-          tlaiazine-N,S-dioxycie.     



  On traite à reflux une solution de 11,4 g de     10-          (3    -     diéthylamino    - propyl)-2-trifluorométhyl-phéno-         thiazine,    100     ml    d'éthanol à 95 % et 6,8 ml de     H202     à 30 % pendant 17 heures, puis on concentre à  siccité. L'huile résiduelle     cristallise    lentement au  repos. Le solide est recristallisé dans l'acétate d'éthyle  pour former un solide     cristallin    incolore, p. f. envi  ron 136-138 C avec décomposition.  



  On dissout ce solide dans 200 ml de     méthyl-          éthylcétone    chaude, on refroidit la solution et on la  traite avec un excès de     HCl    éthéré. On filtre le sel  qui se sépare. Son poids est d'environ 6,5 g. On  recristallise ce composé en le dissolvant dans la  quantité minimum d'acide     acétique    glacial bouillant  ou de     dioxane,    on filtre, on refroidit le filtrat et on  le dilue avec un     grand    volume d'éther sec.

   Le pro  duit     cristallin    qui se sépare fond lentement à environ       182-184(l    C avec décomposition et présente la struc  ture suivante:  
EMI0005.0046     
    Le rendement est d'environ 6 g (48 % ).  Exemple 12       10-(3-diméthylamino-propyl)-2-trif        luorométlzyl-phé-          nothiazine-N,S-dioxyde.     On traite à reflux pendant 24 heures un mélange  de 15,4g (0,044 mol) de     10-(3-diméthylamino-pro-          pyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine,    150 ml d'étha  nol à 95 % et 10 ml de     H20,    à 30 %, puis on con  centre à siccité.

   L'huile     résiduelle        cristallise    lentement  à froid. La matière est d'abord lavée avec 50 ml  d'éther sec pour éliminer le produit secondaire hui  leux, puis le produit cristallin est     recristallisé    dans  la     méthyléthylcétone.    L'analyse indique un     trihydrate     de formule  
EMI0005.0058     
    Exemple 13  <I>Chlorhydrate de</I>     10-(3-diméthylamino-propyl)-2-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine-5,5-dioxyde.     



  a) Préparation du     2-trifluorométhyl-phénothiazine-          5,5-dioxyde.     



  On traite à     reflux    pendant 4 heures un mélange  de 13,4g de     2-trifluorométhyl-phénothiazine,    25 ml      de chlorure d'acétyle et 50 ml d'anhydride acétique,  puis on concentre dans le vide. On obtient le dérivé       10-acétyle    sous forme d'un résidu de couleur foncée.  Ce résidu est dissous dans un mélange de 50 ml  d'acide acétique glacial et 17     ml    de peroxyde d'hydro  gène à 30 %, et on     chauffe    le tout à     reflux    jusqu'à  ce qu'il se produise une vigoureuse réaction exo  thermique.

   On retire la source de chaleur jusqu'à ce  que la réaction se calme, puis on continue le chauf  fage à reflux pendant 4 heures, pendant lesquelles  un solide     cristallin    se sépare. Le mélange réactionnel  refroidi est filtré pour donner ledit     produit,    p. f. envi  ron 268-2700 C avec décomposition, après     recristal-          lisation    dans de l'éthanol à 95 %.  



  b)     Préparation    du chlorhydrate de 10-(3-diméthyl       amino-propyl)-2-trifluorométhyl-phénothiazine-          5,5-dioxyde.     



  On produit une réaction de condensation entre  11 g du     5,5-dioxyde    obtenu sous a), 2,35 g de     soda-          mide    et 0,06 mol de chlorure de     diméthylamino-          propyle    dans 300     cm3    de xylène. On brasse le  mélange et on le traite à reflux pendant 24 heures,  puis on le filtre à chaud. On concentre le filtrat à  siccité et on brasse l'huile résiduelle avec de l'acide  chlorhydrique à 10 %. Le produit se sépare sous  forme de plaques incolores, p. f. environ 268-270  C  après recristallisation dans l'éthanol absolu.  



  Exemple 14       Chlorhydrate   <I>de</I>     10-(3-dimétltylamirto-propyl)-4-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.     



  a) Préparation de la     10-(3-diméthylamino-propyl)-          4-trifluorométhyl-phénothiazine.     On traite à reflux un mélange de 20,0g (0,075  mol) de     4-trifluorométhyl-phénothiazine    et 3,5 g  (0,090 mol) de     sodamide    dans 400 ml de xylène,  pendant 4 heures et demie. On ajoute ensuite au  mélange réactionnel froid 165 ml (0,125 mol) d'une  solution 0,076N de chlorure de     3-diméthylamino-          propyle    dans du xylène sec et on traite le mélange  à reflux comme précédemment pendant 7 heures, on  filtre et on refroidit. On extrait la base avec une por  tion de 250 ml puis deux portions successives de  100 ml d'acide chlorhydrique à 10 %.

   On lave les  extraits acides combinés avec deux portions de  250 ml d'éther et on traite avec un petit excès  d'hydroxyde de sodium à 20 %. On extrait la base  libérée avec trois     portions    de 250 ml d'éther. Les  extraits éthérés combinés et séchés sont concentrés  et le résidu est     distillé,    pour donner une huile jaune  pâle, p. é. environ 169-1720 C/0,3 mm. Le rende  ment est d'environ 20,1 g (79<B>%).</B>  



  b) Préparation du chlorhydrate de     10-(3-diméthyl-          amino-propyl)-4-trifluorométhyl-phénothiazine.     A une solution de 20,1 g (0,057 mol) de la base  obtenue sous a) dans 250 ml d'éther anhydre, on  ajoute graduellement, tout en     refroidissant    et en bras  sant, une solution 4 N de gaz chlorhydrique dans de  l'éther, jusqu'à ce que la solution soit acide au papier  au rouge de Congo     humidifié.    On     recristallise    le    produit brut dans du chlorobenzène sec et de l'éther  anhydre. P. f. environ     146-147-J    C, rendement envi  ron 13,6 g (61<B>%).</B>  



  Exemple 15  <I>Chlorhydrate de</I>     10-(2-diméthylamino-propyl)-4-tri-          f        luorométhyl-phénothiazine.     



  a) Préparation de la     10-(2-diméthylamino-propyl)-          4-trifluorométhyl-phénothiazine.     En substituant une quantité équivalente de chlo  rure de     2-diméthylamino-propyle    au chlorure de     3-          diméthylamino-propyle    utilisé dans le procédé décrit  dans l'exemple 14 a), on obtient la     10-(2-diméthyl-          amino-propyl)-4-trifluorométhyl-phénothiazine,    p. é.  172-175 C/0,4 mm, avec un rendement d'environ  <B>77%.</B>  



  b) Préparation du chlorhydrate de     10-(2-diméthyl-          amino-propyl)-4-trifluorométhyl-phénothiazine.     On prépare le chlorhydrate par la méthode  décrite dans l'exemple 14 b). Le produit brut est  recristallisé dans du chlorobenzène (4     ml/g),    p. f.  environ 196-197  C avec décomposition, rendement  approximativement 78 %.  



  De même, en utilisant les agents     d'aminoalcoyla-          tion    des exemples 2, 5, 6, 8 et 9, on obtient les  dérivés     10-aminoalcoylés    correspondants.  



  Exemple 16  <I>Hydrate du</I>     chlorhydrate   <I>de</I>     10-(3-diméthylamino-          propyl)-4-tri        f        lttorométhyl-phéttothiazine-5-oxyde.     On traite doucement à reflux un mélange de  17,6 g (0,05 mol) de chlorhydrate de     10-(3-diméthyl-          amino-propyl)-4-trifluorométhyl-phénothiazine    et  5,7 g (0,05 mol) de peroxyde d'hydrogène à 30 %  dans 200 ml d'alcool, pendant 5 heures, et on con  centre à siccité sous pression réduite. Par trituration  de l'huile résiduelle     dans    de l'éther et de l'acétone  anhydres, le résidu cristallise. On obtient 14,1 g, p. f.  136-137 C.

   On recristallise le produit deux fois dans       l'isopropanol    et l'éther anhydre. Rendement 7,7 g  (36 %), p. f.     150-152e    C avec décomposition.  



  Exemple 17       Chlorhydrate   <I>de</I>     10-(3-ditnéthylatnino-propyl)-4-tri-          f        luorométityl-phéttothiazitte-5,5-dioxyde.     



  a) Préparation de la     10-acétyl-4-trifluorométhyl-          phénothiazine.     



  On traite à reflux pendant 4 heures une solution  de 40 g (0,15 mol) de     4-trifluorométhyl-phéno-          thiazine    dans un mélange de 75 ml d'anhydride acé  tique et 2 ml de     pyridine.    On concentre alors le  mélange réactionnel à siccité et on triture l'huile rési  duelle dans de     l'hexane.    On recristallise deux     fois    le  produit dans     l'isopropanol    (3     ml/g).    Rendement envi  ron 31,5 g (71 %), p. f. environ     142-144     C.  



  b) Préparation du     4-tritluorométhyl-phénothiazine-          5,5-dioxyde.     



  A une solution de 30,3 g (0,098 mol) de     10-          acétyl    - 4 -     trifluorométhyl    -     phénothiazine    dans un  mélange de 225 ml d'acide acétique glacial et 25 ml      d'anhydride acétique, on ajoute 33,3 g (0,327 mol) de  peroxyde d'hydrogène à 30 %, et on chauffe le  mélange à reflux pendant 4 heures. On filtre le pro  duit qui se sépare par refroidissement et on con  centre les liqueurs-mères à la moitié de leur volume  pour obtenir une nouvelle quantité (25 %) de cris  taux qui sont recristallisés dans du     cellosolve    aqueux  pour donner le produit. P. f. environ     275-276a    C,  rendement environ 14,5 g (50 %).  



  c) Préparation du     10-(3-diméthylamino-propyl)-4-          trifluorométhyl-phénothiazine-5,5-dioxyde.     On traite à     reflux    pendant 20 heures un  mélange de 14,1 g (0,047 mol) de     4-trifluorométhyl-          phénothiazine-5,5-dioxyde,    2,7 g (0,07 mol) de     soda-          mide,    68,0 ml (0,10 mol) d'une solution 1,47 N dans  le xylène de chlorure de     3-diméthylamino-propyle,     et 250 ml de xylène sec. On     distille    ensuite le xylène  de la solution filtrée et on recristallise le résidu dans  le toluène.

   P. f. environ     164-165     C, rendement envi  ron 1,4 g (8<B>%).</B>  



  d) Préparation du chlorhydrate de     10-(3-diméthyl-          amino    -     propyl)    - 4 -     trifluorométhyl-phénothiazine-          5,5-dioxyde.     



  A une solution chaude de 1,3 g (0,0034 mol) de  la base obtenue sous c) dans 25 ml de toluène, on  ajoute en brassant 1 ml (0,004 mol) d'une solution  4 N de gaz chlorhydrique dans l'éther. On     recristal-          lise    le produit deux     fois    dans un mélange     d'acétoni-          trile    et d'éther anhydre. P. f. environ 240-241 C,  rendement environ 0,75 g (52<B>%).</B>  



  Exemple 18       Chlorhydrate   <I>de</I>     10-(3-diméthylamino-propyl)-8-          méthyl-2-trif        luorométlayl-phénotlziazine.     



  On mélange à la température ambiante 28,1 g  de     8-méthyl-2-trifluorométhyl-phénothiazine,    400 ml  de     xylène,    4,7g de     sodamide    et 100 ml d'une solu  tion 1 N de chlorure de     3-diméthylamino-propyle     dans du xylène. On chauffe à reflux, on brasse, et  on chauffe à nouveau à reflux pendant 16 heures.  On filtre le mélange à chaud et on concentre le fil  trat dans le vide. L'huile résiduelle est distillée et  on obtient 37 g de la base, p. é. environ     180o    C/  0,6 mm. On peut convertir la base de la manière  usuelle en chlorhydrate.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formule EMI0007.0033 dans laquelle Y est un radical alcoylène inférieur, Z est un groupe NH_, ou un radical azoté ayant moins de 12 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur ou trifluorométhyl, n est égal à 0 ou 2, et le groupe CFs est dans l'une des positions 2 et 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un com posé de formule EMI0007.0042 avec un composé de formule Q-Z,

   P et O étant des restes qui s'éliminent au cours de la réaction à l'exception du radical Y contenu dans l'un d'eux ou d'un radical Y1 transformable en le radical Y par réduction, et en ce que, dans ce dernier cas, l'on effectue ladite réduction. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la phénothiazine de départ est la 2-trifluoro- méthyl-phénothiazine. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que n est égal à zéro dans la phénothiazine obte nue, et en ce que l'on oxyde supplémentairement ladite phénothiazine pour la transformer en S-mono- oxyde ou en N,S-dioxyde.