CH340824A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine.



   Ces dérivés répondent à la formule suivante:
EMI1.1     

 Dans cette formule, A représente le radical trivalent    - CH- - CH - CHe - ,    les   groupes-N (sR) 2    pouvant être fixés indifféremment sur les trois valences libres du radical A. R représente un radical méthyle ou éthyle. En outre, les noyaux benzéniques de la phénothiazine peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy ou acyle, de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aryloxy, aralcoyle ou aralcoyloxy.



   Ce procédé est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir une phénothiazine de formule:
EMI1.2     
 dont les noyaux benzéniques portent éventuellement le ou les substituants voulus, avec respectivement un bis(dialcoylamino) propane de formule:
EMI1.3     
 ou de la   diméthyl-ou    diéthylamine, Y représente un reste qui s'élimine au cours de la réaction sous forme d'une molécule d'acide et Z un   reste - N(R)2    ou un reste qui s'élimine dans les mêmes conditions que Y.



   Lorsqu'on utilise comme matière de départ de la   diméthyl- ou    de la diéthylamine, il est avantageux d'opérer en autoclave, en particulier dans le cas de la diméthylamine.



   Lorsque   l'on    utilise comme matière de départ un bis(dialcoylamino) propane, ce dernier peut être un bis(dialcoylamino) halogénopropane et en particulier un   bis(dialcoylamino)- 1,3    chloro-2 propane.



     I1    est avantageux d'opérer dans un solvant tel que des carbures aromatiques (par exemple toluène ou xylène) en présence d'un agent de condensation contenant de préférence des métaux alcalins (tels que, par exemple, hydrures, amidures, hydroxydes, alcoolates, métaux alcoyles ou aryles) et plus particulièrement le sodium métallique, l'amidure de sodium, la soude ou la potasse en poudre, l'hydrure de lithium, le tertiobutylate de sodium, le butyllithium, le phényllithium. On opère de préférence à la température d'ébullition du solvant.



   Il est avantageux d'utiliser le bis(dialcoylamino) halogénopropane sous forme de base libre en solution, par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène et de l'ajouter au mélange des autres réactifs dans lequel la phénothiazine peut déjà se présenter, du moins en partie, sous forme de sel alcalin. La réaction peut également être réalisée avec un sel du bis(dialcoylamino) halogénopropane, mais dans ce  cas il faut évidemment mettre une proportion plus forte d'agent de condensation, de façon à neutraliser l'acide formé.



   Au cours de la condensation, peut se produire une isomérisation et on obtient un mélange de deux isomères.
EMI2.1     




   Dans le cas où R =   CH2,    l'isomère (A) se forme en quantité prépondérante et on peut le séparer, par exemple par cristallisation d'un sel tel que le dichlorhydrate dans l'alcool; cependant, il n'est pas indispensable d'effectuer cette séparation car les deux isomères possèdent des propriétés pharmacodynamiques très voisines.



   Les produits préparés conformément au procédé selon l'invention possèdent des propriétés pharmacodynamiques particulièrement importantes (ganglioplégiques, anesthésiques locales et surtout spasmolytiques), ce qui les rend utilisables en thérapeutique humaine.



   Les exemples suivants montrent comment le procédé selon l'invention peut être mis en pratique.



   Exemple I
 On chauffe à reflux, pendant une demi-heure, 30 g de phénothiazine dans 100 cm3 de xylène avec 7,5 g d'amidure de sodium. On coule en deux heures une solution de 32 g de   bis(diméthylamino)- 1,3    chloro-2 propane (préparé par analogie avec Ingold et Rothstein, Soc. 1931, 1676) dans 30 cm3 de xylène. On chauffe encore une demi-heure, puis on reprend par 400 cm3 d'eau et 23 cm3 d'acide chlorhydrique   (d 1,19).    On traite la couche acide décantée par 30 cm3 de soude (d = 1,33) et on extrait la base avec deux fois 50 cm3 d'éther. On sèche sur carbonate de potassium.

   Par distillation, il passe à   214-2150    sous 0,5 mm de mercure, 43,5 g d'un mélange contenant une proportion prépondérante de [bis (diméthylamino)-2',   3' propyl-l']-l0    phénothiazine à côté de   [bis(diméthylamino) -1', 3'      propyl-2']-1 0    phénothiazine.



   Les chlorhydrates de ces deux composés peuvent être obtenus de la manière suivante:
 On dissout 1,14 kg du mélange de base obtenu comme décrit ci-dessus dans 4,5 1 d'éthanol absolu.



  On ajoute   0,96 1    d'une solution 8,8 N d'acide chlorhydrique sec dans l'éthanol absolu et laisse cristalliser, après amorçage, pendant 24 heures à la glacière. On essore le produit cristallisé, lave à l'éthanol absolu et sèche sous vide à 400. On obtient ainsi 1,2 kg de dichlorhydrate de   [bis(diméthylamino)-2',3'    propyl-l']-10 phénothiazine qu'on purifie encore en revenant à la base par alcalinisation en solution aqueuse et en cristallisant de nouveau le dichlorhydrate dans les mêmes conditions que plus haut.



  Les caractéristiques du dichlorhydrate sont les suivantes: P. F. (micro bloc Kofler) = 200-2220 (peu   net) P. F. (instantanée bloc Maquenne) = 2320. En    chromatographie descendante sur papier d'Arches   No    302, avec le mélange de Partridge, le révélateur étant le bleu de bromophénol, ce produit présente des If variant de 0,79 à 0,83.



   Par évaporation des liqueurs-mères de   cristalli-    sation, on obtient un résidu à partir duquel on isole l'isomère   [bis(diméthylamino) -1', 3' propyl- 2'] -10    phénothiazine. Ce produit présente en chromatographie, dans les mêmes conditions que précédemment des   rf    variant entre 0,59 et 0,63.



   La structure de ces deux isomères est confirmée par comparaison de leurs spectres d'absorption dans   l'I. R.    avec ceux de produits voisins de structure assurée, à savoir le   (phénothiazinyl-l 0')-l    diméthylamino-2 propane et le   (phénothiazinyl -l 0') - 2    diméthylamino-l propane.



   Exemple 2
 On chauffe à reflux, pendant une heure, 20 g de phénothiazine dans 80 cm3 de xylène avec 5 g d'amidure de sodium. On coule en deux heures une solution de 27 g de   bis(diéthylamino)-l,3    chloro-2 propane (Ingold et Rothstein, Soc. 1931, 1676) dans 30   cm2    de xylène. On chauffe encore une heure, puis on reprend par 270   cm2    d'eau et 20   cm3    d'acide chlorhydrique (d =   1,19).    On traite la couche acide décantée par 25 cm3 de soude (d =   1,33).    On sèche sur carbonate de potassium. Par distillation, il passe à 218-2200 sous 0,6 mm de mercure, 20 g d'un mélange de   [bis (diéthylamino)-2', 3'propyl-1']-10    phénothiazine et de   [bis(diéthylamino)-l',3'    propyl2']-10 phénothiazine.



   Les chlorhydrates de ces deux composés peuvent être préparés de la manière suivante:
   1 1    g du mélange de bases obtenu comme décrit ci-dessus sont dissous dans 25   cm2    d'isopropanol. On ajoute 25 cm3 d'éther contenant 2 g d'acide chlorhydrique sec. On laisse cristalliser la nuit à la glacière, essore, lave et sèche. On obtient ainsi 2,5 g d'un sel de P. F. (instantané bloc Maquenne)   -245O    qui est le chlorhydrate de   [bis(diéthylamino)-l',3'    propyl-2']-10 phénothiazine. Ce produit présente en chromatographie, dans les conditions de l'exemple 1, un   rf    de 0,75.



   Par évaporation des liqueurs-mères du chlorhydrate précédent, on obtient un résidu à partir duquel on isole son isomère, la [bis(diéthylamino)-2',3' propyl-l']-10 phénothiazine, base cristallisant dans l'éthanol et présentant un P. F. (capillaire) = 580.



  Le   rf    de ce produit, dans les conditions citées plus haut, est de   0,85.     



   La structure de ces deux isomères a été confirmée par comparaison de leurs spectres d'absorption dans l'I. R. avec ceux des produits voisins de constitution assurée, à savoir le (phénothiazinyl-10')-2 diéthylamino-l propane et le   (phénothiazinyl- 10')- 1    diéthylamino-2 propane.



   Exemple 3
 4,4 g de chlorhydrate de (phénothiazinyl-10')-1 chloro-2 diméthylamino-3 propane sont dissous dans 30   cm:'    d'une solution 6,3 N de diméthylamine dans l'éthanol. On chauffe en tube scellé à   120     pendant 5 heures. Après refroidissement, on ouvre le tube, chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et extrait la solution acide à l'éther. Par alcalinisation de cette solution, il précipite une base qu'on extrait à l'éther. Par évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient 2,3 g de   [bis(diméthyl-      amino)-2', 3' propyl-1'] -10    phénothiazine distillant sous 2 mm entre   170     et 1750. Ce produit donne un spectre d'absorption dans   1'I.

   R.    superposable à celui du produit décrit à l'état de chlorhydrate dans l'exemple 1.



     I1    peut être converti en dérivé d'ammonium quaternaire de la manière suivante:
 a) On dissout 5 g de base   [bis(diméthylamino)-   
 2',3'   propyl-l']-l0    phénothiazine dans 20   cm2   
 d'acétone. On ajoute peu à peu 5   cm2    d'io
 dure d'éthyle et on laisse une nuit. On obtient
 6,9 g de fines aiguilles blanches de mono
 iodoéthylate de [bis (diméthylamino)-2', 3'
   propyl-1']-10    phénothiazine qui, après re
 cristallisation dans 100   cm2    d'eau, fondent    à 178-1800.   
 b) On chauffe à reflux, pendant 5 heures, 3,3 g
 de   [bis (diméthylamino) - 2',      3' propyl -1'] -10-   
 phénothiazine avec 14 g d'iodure de méthyle
 et 14 g de diméthylformamide.



   On refroidit, filtre le solide et recristallise dans 50   cm2    d'eau. On obtient 4,1 g de di-iodométhylate de [bis(diméthylamino)   - 2', 3' propyl-1'] -10    phénothiazine fondant au bloc Maquenne à 2740 avec décomposition.



   Le chlorhydrate de   (phénothiazinyl- 10')- 1    chloro-2 diméthylamino-3 propane de départ (P. F. Kofler instantanée du produit   brut =      189-190 )    peut être obtenu par action du chlorure de thionyle dans le benzène sur le   (phénothiazinyl-10')-1    hydroxy-2 diméthylamino-3 propane déjà décrit dans le brevet français 1018726 (Eb/2 =   175-177ts,    P. F. (capillaire) du chlorhydrate =   117-118".   



   Exemple 4
 On chauffe à reflux, pendant une heure et demie, 11,5 g de méthoxy-3 phénothiazine avec 100   cm2    de xylène et 2,3 g d'amidure de sodium. On coule, en 1 heure, 40   cm2    d'une solution xylénique contenant 9 g de   bis(diméthylamino)-l,3    chloro-2 propane.



  On chauffe encore à reflux pendant 3 heures. On ajoute 50 cm3 d'eau. On décante et on extrait avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique à 10   O/o.    On décante la couche aqueuse acide, ajoute 25 cm3 de lessive de soude, d = 1,33, et on extrait la base avec   2-fois    25 cm3 d'éther.



   On obtient 12 g de base distillant à   205-210     sous 0,9 mm de mercure composée d'un mélange: en majeure partie de méthoxy-3   [bis(diméthylamino)-    2',3'   propyl-1']-10    phénothiazine,   rf    = 0,82 et en petite quantité de méthoxy- 3   [bis(diméthylamino) -    1',3'   propyl-2']-10    phénothiazine,   rf    = 0,71. Structure confirmée aux spectres I. R.



   Exemple 5
 En opérant comme dans l'exemple précédent, à partir de 10,7 g de méthyl-3 phénothiazine, on obtient 14,2 g de base distillant à 195-2000 sous 0,8 mm de mercure, composée d'un mélange, en majeure partie de méthyl-3   [bis(diméthylamino)-2',3'      propyl-l']-10    phénothiazine,   rf    = 0,84, et en petite quantité de méthyl-3   [bis(diméthylamino)-1      ',3' pro-    pyl-2']-10 phénothiazine,   rf    = 0,74.



   Exemple 6
 En opérant comme dans l'exemple précédent, à partir de 11,7 g de chloro-3 phénothiazine, on obtient 13 g de base distillant à   200-205o    sous 1 mm de mercure, composée d'un mélange, en majeure partie de chloro-3 [bis(diméthylamino)-2',3' propyl1']-10 phénothiazine,   rf    = 0,82, et en petite quantité de chloro-3 [bis(diméthylamino)   -1', 3' propyl-2'] -10    phénothiazine,   If    = 0,75.



   Exemple 7
 En opérant comme dans l'exemple précédent, à partir de 11,7 g de chloro-l phénothiazine, on obtient 16 g de base distillant à   205-210     sous 1 mm de mercure, composée d'un mélange, en majeure partie de chloro-l [bis(diméthylamino)   -2',3' propyl-1'] -10    phénothiazine,   rf    = 0,84, et en petite quantité de chloro- 1   [bis(diméthylamino)- 1 ',3'      propyl-2'] 10    phénothiazine, rf = 0,75.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION : Procédé de préparation des dérivés de la phénothiazine répondant à la formule: EMI3.1 dans laquelle A représente le radical trivalent I- -CH,-CH-CH2-, les groupes - N(R)2 pouvant être fixés indifférem ment sur les trois valences libres du radical A, R représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux benzéniques de la phénothiazine pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy ou acyle, de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aryloxy, aralcoyle ou aralcoyloxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénothiazine de formule: EMI4.1 dont les noyaux benzéniques portent éventuellement le ou les substituants voulus, avec respectivement un bis(dialcoylamino) propane de formule:

   EMI4.2 ou de la diméthyl- ou diéthylamine, Y représentant un reste qui s'élimine au cours de la réaction sous forme d'une molécule d'acide, et Z un reste - N(R)2 ou un reste qui s'élimine dans les mêmes conditions que Y.

   SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation en présence d'un solvant et/ou d'un agent de condensation.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le dérivé de la phénothiazine obtenu en sel d'addition d'acide ou en sel d'ammonium quaternaire.