Verfahren zur Herstellung von neuen Benz (c) acridinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benz (c) acridien der Formel
EMI1.1
worin R einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff- atomen, R1 eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkyloder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-oder Hydroxycycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff, Halogen oder einen niedrigen Alkyl-oder Alkoxyrest bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylamin der Formel R1NH2 mit einem 7-HalogenaL5cylamino-benz (c)acridin der Formel :
EMI1.2
oder einem Säuresalz davon, wobei X Halogen bedeutet, kondensiert.
Diese neuen Benz (c) acridine besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere als amöbizide Mittel ; sie sind besonders wirksam gegen E. histollytica.
Die neuen Verbindungen können als freie Basen oder als Säuresalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Bevorzugte Verbindungen sind das 7-(3-Octylamino-propylamino)- benz (c) acridin und seine Säuresalze. Im allgemeinen sind Säuresalze mit beliebigen, verhältnismässig ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren therapeutisch geeignet. Einige typische Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Oxalat, Sulfamat, Sulfonat, Acetat, Lactat, Tartrat, Gluconat, Citrat, Salicylat, 5,5'-Me thylendisalicylat, Benzoat, Pamoat [4,4'-Methylenbis- (3-hydroxy-2-naphthoat)], Kresotinat, Methylendi-o-kresotinat, Naphthoat und dergleichen.
Ein be vorzugtes Sulfonsäuresalz ist dasjenige mit 8-Hy- droxy-7jod-5-chinolinsulfonsäure. Dieses Salz hat den Vorteil, dass der saure Bestandteil selbst amöbi- zide Eigenschaften besitzt.
Weitere bevorzugte Salze der Benz (c) acridine sind die Penicillinate, insbesondere die Benzylpeni- cillinate. Diese Penicillinsalze sind vorteilhaft, weil sie sowohl amöbizide als auch antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Für die Kondensation können etwa äquivalente Mengen oder ein Überschuss eines der Reaktionsteilnehmer angewendet werden. Aus Gründen der Wirt schaftlichkeit sowie der Leichtigkeit der Reinigung der Reaktionsprodukte wird ein tXberschuss an Alkyl- amin vorgezogen. Wasserfreie organische Lösungs- mittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, cyclische Ketone oder tertiäre Amine können verwendet wer den. Gut geeignet sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Athanol, n-Propanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Pentanol, Aceton, Diäthylketon, Dioxan oder Pyridin. Ein Überschuss an Alkylamin kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C durchgeführt.
Die Benz (c) acridine können entweder als freie Basen oder als Säuresalze erhalten werden. Aus den Salzen werden die entsprechenden freien Basen erhalten, indem man die Salze in einem Losungsmittel, z. B. Wasser oder Athanol, löst, und die Lösung mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B.
Natriumhyd ! roxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder tertiären organischen Aminen, neutralisiert. In einigen Fällen ist es wünschenswert, das Säuresalz aus der freien Base zu erhalten. Das Salz kann hergestellt werden, indem man die freie Base mit der entsprechenden organischen oder anorganischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
Besonders wertvolle Salze leiten sich von der 8-Hydroxy-7jod-5-chinolinsulfonsäure ab. Sie lassen sich durch Umsetzung der Dihydrochloride der Acridinbase in wässriger Lösung mit dem Natriumoder Kaliumsalz der genannten Säure gewinnen.
Beispielsweise lassen sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren die folgenden substituierten Benz (c) acridine herstellen :
1.7- [3- (l-Athyl-pentylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
2.7- [3- (l-Propyl-pentylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
3.7- (3-Nonylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
4.7- (3-Isopropylamino-propylamino) benz (c) acridin.
5.7- [3- (1-Methyl-heptylamino)-propyl'amino] benz (c) acrid'in.
6.7- (5-Octylamino-amylamino)-benz (c) acridin.
7.7- (3-Heptylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
8.7- [3- (2-Hydroxy-äthylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
9.7- [3- (3-Phenyl-propylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
10.7- [3 (2-Athyl-hexylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
11.7- (3-Hexylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
12.7- (3-Dodecylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
13. 7-(3-Cyclohexyläthylamino-propylamino)- benz (c) acridin.
14.7- (3-Cyclohexylamino-propylamino) benz (c) acridin.
1 5. 10-Chlor-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.
16. 2-Methoxy-7- (3-nonylamino-propylamino)- benz (c) acridin.
17.10-Methyl-7- [3- (1-äthyl-pentylamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.
18. 7- (5-Athylamino-amylamino)-10-methoxy- benz (c) acridin.
19.7-(2-Äthylamino-äthylamino)-10-methyl benz (c) acridin.
20.7- (5-Athylamino-amylamino)-benz (c) acridin.
21.7- [3- (3-Hydroxy-propylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
22.7-(3-UndecyDamino-propylamino)-benz (c) acridin.
23.2-Methoxy-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.
24.2-Athoxy-7- (3-decylamino-propylamino) benz (c) acridin.
25.7- [3- (l-Athyl-pentylamino)-propylamino] 10-äthyl-benz (c) acridin.
26.7- (5-Hexylamino-amylamino)-benz (c) acridin.
27.4-Methoxy-7- [3- (l-äthyl-pentylamino) propylamino]-benz (c) acridin.
28.7- (6-Amylamino-hexylamino)-benz (c) acridin.
29.1-Methoxy-7- (3-octylamino-propylamina) benz (c) acridin.
30.7- [3- (1-Athyl-hexylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
31.10-Athyl-7- (3-hexylamino-propylamino) benz (c) acridin.
32.10-Brom-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.
33.7- [3- (4-Hyd'roxy-cyclohexylamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.
34.7- [3- (2-Hydroxy-cyclopentylamino)-propyl amino]-benz {c) acridin.
35.7-(3-Cyclohexylamino-propylamino) benz (c) acridin.
36.10-Chlor-7- [3- (6-hydroxy-hexiamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.
37.7- [3- (10-Hydroxy-decylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
38. 7- [3- (4-Hydroxy-l-methyl-butylamino)- amylamino]-benz (c) acridin.
Beispiel 1 7- (3-Octylamino-propylamino)-benz (c) acridin- dihyd'rochlorid
Ein Gemisch aus 1,8 g 7- (3-Brom-propylamino)- benz (c) acridin, 1,3 g n-Octylamin und 5 cm3 n-Pentanol.wird unter mechanischem Rühren 16 Stunden auf dem Wasserbad'e erhitzt. Das Lösungs- mittel und überschüssiges n-Octylamin werden im Vakuum entfernt. Es wird etwas Wasser zugegeben und das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Zugabe von verdünnter wässriger Natronlauge alkalisch gemacht, und das alkalische Gemisch wird mit Äther ausgezogen.
Die Ätherauszüge werden gründlich mit Wasser gewaschen, 24 Stunden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Cbersehiissiger trockener Chlorwasserstoff wird in das Filtrat eingeleitet, und die entstehende Fällung wird abfiltriert und im m Vakuum getrocknet. Das Produkt 7-(3-Octylamino- propylamino)-benz (c) acridin-dihydrochlorid scheidet sich ab und wird durch Umkristallisation aus heissem Wasser gereinigt ; F. 255 bis 256 .
Das Ausgangsmaterial, 7- (3-Brom-propylamino)- benz (c) acridin, lässt sich wie folgt herstellen : Ein Gemisch aus 105,6 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 500 g Phenol wird 15 Minuten unter Rühren erhitzt. Es werden 32 g 3-Amino-propanol zugegeben, und das Erhitzen und Rühren werden 3 Stunden fortgesetzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wässrigem Alkali alkalisch gemacht, mit Chloroform ausgezogen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Reaktionsprodukt 7- (3-Oxy-propylamino)-benz- (c) acridin wird. durch Entfernen des Trockenmittels und des Chloroforms isoliert und aus Athanol umkristallisiert ; F. 111 bis 113 . 82 g Produkt werden mit 180 cm3 redestillierter konstant siedender Brom- wasserstoffsäure und 60 cm3 Schwefelsäure vermischt und gelinde unter Rückfluss eine halbe Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser abgeschreckt und mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die anfallende unlösliche Masse wird durch Kratzen zum Kristallisieren gebracht, und das kristalline Produkt,'7- (3-Brom-propylamino)-benz (c)acridin, wird durch Filtrieren isoliert, getrocknet, entfärbt und aus Methanol umkristallisiert ; F. 200 bis 202 .
Beispiel 2 10-Chlor-7- (2-octylamino-äthylamino)- benz (c) acridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 3,6 g 10-Chlor-7- (2-chlor- äthylamino)-benz (c) acridin-hydrochlorid und 3 g n-Octylamin wird 72 Stunden bei 60 gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine überschüssige kalte Lösung verdünnter Salzsäure gegossen. Das vorhandene Octylamin-hydrochlorid lässt man in Lösung gehen und filtriert das gewünschte 10-Chlor-7- (2-octylamino-äthylamino)-benz (c) acridin- dihydrochlorid ab und kristallisiert es aus heissem Wasser um.
Diese Verbindung hat die Formel :
EMI3.1
Das Ausgangsmaterial, 10-Chlor-7- (2-chlor-äthyl- amino)-benz (c) acridin-hyd'rochlorid, kann in folgen- der Weise hergestellt werden : Ein Gemisch aus 40 g 7,10-Dichlor-benz (c) acridin und 150 cm3 Athanolamin wird unter Rühren auf 170 erhitzt, um eine vollständige Lösung zu erreichen, und dann weitere 4 Stunden auf 140 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das sich abscheidende Produkt abfiltriert, mit Aceton behandelt und in heissem Isopropanol aufge- schlämmt. Der Schlamm wird auf 0 abgekühlt. Es scheidet sich 10-Chlor-7- (2-oxy-äthylamino)-benz (c)acridin ab.
Dieses wird abfiltriert und getrocknet.
Ein Gemisch aus 26 g 10-Chlor-7-(2-oxy-äthyL amino)-benz (c) acridin und 10 cm3 Thionylchlorid wird eine Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Beim Abkühlen scheidet sich 10-Chlor-7- (2-chlor äthylamino)-benz (c) acrid'in-hydrochlorid ab. Es wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus siedendem Wasser gereinigt.
Process for the production of new benz (c) acridines
The invention relates to a process for the preparation of benz (c) acridien of the formula
EMI1.1
wherein R is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R1 is an alkyl or hydroxyalkyl group with 2 to 12 carbon atoms, a cycloalkylalkyl or aralkyl group with 7 to 12 carbon atoms or a cycloalkyl or hydroxycycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms and Z is hydrogen, halogen or a means lower alkyl or alkoxy radical.
The process according to the invention is characterized in that an alkylamine of the formula R1NH2 is mixed with a 7-halogenoL5cylamino-benz (c) acridine of the formula:
EMI1.2
or an acid salt thereof, where X is halogen, condensed.
These new benz (c) acridines have valuable chemotherapeutic properties, especially as amoebicidal agents; they are particularly effective against E. histollytica.
The new compounds can be used as free bases or as acid salts with inorganic or organic acids. Preferred compounds are 7- (3-octylaminopropylamino) benz (c) acridine and its acid salts. In general, acid salts with any relatively non-toxic organic or inorganic acids are therapeutically suitable. Some typical examples of such salts are the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, oxalate, sulfamate, sulfonate, acetate, lactate, tartrate, gluconate, citrate, salicylate, 5,5'-methylenedisalicylate, benzoate, pamoate [4,4'- Methylenebis (3-hydroxy-2-naphthoate)], cresotinate, methylene di-o-cresotinate, naphthoate and the like.
A preferred sulfonic acid salt is that with 8-hydroxy-7iodo-5-quinolinesulfonic acid. This salt has the advantage that the acidic component itself has amoebicidal properties.
Further preferred salts of the benz (c) acridines are the penicillinates, in particular the benzyl penicillinates. These penicillin salts are beneficial because they have both amoebicidal and antibacterial properties.
Approximately equivalent amounts or an excess of one of the reactants can be used for the condensation. For reasons of economy and the ease of purification of the reaction products, an excess of alkylamine is preferred. Anhydrous organic solvents, e.g. B. hydrocarbons, lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones, cyclic ketones or tertiary amines can be used who the. Well suited are e.g. B. benzene, toluene, xylene, petroleum ether, ethanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, n-pentanol, acetone, diethyl ketone, dioxane or pyridine. An excess of alkylamine can also be used as a solvent.
In general, the reaction is carried out at temperatures between 50 and 100.degree.
The benz (c) acridines can be obtained either as free bases or as acid salts. The corresponding free bases are obtained from the salts by dissolving the salts in a solvent, e.g. B. water or ethanol, and the solution with an inorganic or organic base, z. B.
Sodium hyd! Oxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or tertiary organic amines, neutralized. In some cases it is desirable to obtain the acid salt from the free base. The salt can be prepared by reacting the free base with the appropriate organic or inorganic acid in a suitable solvent.
Particularly valuable salts are derived from 8-hydroxy-7iodo-5-quinoline sulfonic acid. They can be obtained by reacting the dihydrochlorides of the acridine base in aqueous solution with the sodium or potassium salt of the acid mentioned.
For example, the following substituted benz (c) acridines can be prepared by the process according to the invention:
1.7- [3- (1-Ethylpentylamino) propylamino] benz (c) acridine.
2.7- [3- (1-Propylpentylamino) propylamino] benz (c) acridine.
3.7- (3-Nonylamino-propylamino) -benz (c) acridine.
4.7- (3-Isopropylamino-propylamino) benz (c) acridine.
5.7- [3- (1-Methyl-heptylamino) -propyl'amino] benz (c) acrid'ine.
6.7- (5-Octylamino-amylamino) -benz (c) acridine.
7.7- (3-heptylamino-propylamino) -benz (c) acridine.
8.7- [3- (2-Hydroxy-ethylamino) -propylamino] benz (c) acridine.
9.7- [3- (3-Phenyl-propylamino) -propylamino] benz (c) acridine.
10.7- [3 (2-Ethylhexylamino) propylamino] benz (c) acridine.
11.7- (3-Hexylamino-propylamino) -benz (c) acridine.
12.7- (3-Dodecylamino-propylamino) -benz (c) acridine.
13. 7- (3-Cyclohexylethylaminopropylamino) benz (c) acridine.
14.7- (3-Cyclohexylaminopropylamino) benz (c) acridine.
1 5. 10-Chloro-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridine.
16. 2-Methoxy-7- (3-nonylamino-propylamino) -benz (c) acridine.
17.10-methyl-7- [3- (1-ethylpentylamino) propyl amino] benz (c) acridine.
18. 7- (5-Ethylamino-amylamino) -10-methoxy-benz (c) acridine.
19.7- (2-Ethylamino-ethylamino) -10-methyl benz (c) acridine.
20.7- (5-Ethylamino-amylamino) -benz (c) acridine.
21.7- [3- (3-Hydroxypropylamino) propylamino] benz (c) acridine.
22.7- (3-UndecyDamino-propylamino) -benz (c) acridine.
23.2-methoxy-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridine.
24.2-ethoxy-7- (3-decylamino-propylamino) benz (c) acridine.
25.7- [3- (1-Ethyl-pentylamino) -propylamino] 10-ethyl-benz (c) acridine.
26.7- (5-Hexylamino-amylamino) -benz (c) acridine.
27.4-Methoxy-7- [3- (1-ethylpentylamino) propylamino] benz (c) acridine.
28.7- (6-Amylamino-hexylamino) -benz (c) acridine.
29.1-Methoxy-7- (3-octylaminopropylamina) benz (c) acridine.
30.7- [3- (1-Ethylhexylamino) propylamino] benz (c) acridine.
31.10-Ethyl-7- (3-hexylamino-propylamino) benz (c) acridine.
32.10-Bromo-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridine.
33.7- [3- (4-Hydroxy-cyclohexylamino) -propyl-amino] -benz (c) acridine.
34.7- [3- (2-Hydroxy-cyclopentylamino) -propyl-amino] -benz {c) acridine.
35.7- (3-Cyclohexylaminopropylamino) benz (c) acridine.
36.10-chloro-7- [3- (6-hydroxy-hexiamino) propyl amino] benz (c) acridine.
37.7- [3- (10-Hydroxydecylamino) propylamino] benz (c) acridine.
38. 7- [3- (4-Hydroxy-1-methyl-butylamino) -amylamino] -benz (c) acridine.
Example 1 7- (3-Octylamino-propylamino) -benz (c) acridine-dihydrochloride
A mixture of 1.8 g of 7- (3-bromopropylamino) benz (c) acridine, 1.3 g of n-octylamine and 5 cm3 of n-pentanol is heated on a water bath with mechanical stirring for 16 hours. The solvent and excess n-octylamine are removed in vacuo. A little water is added and the mixture is concentrated in vacuo. The residue is made alkaline by adding dilute aqueous sodium hydroxide solution, and the alkaline mixture is extracted with ether.
The ether extracts are washed thoroughly with water, dried over anhydrous potassium carbonate for 24 hours and filtered. Excess dry hydrogen chloride is passed into the filtrate, and the resulting precipitate is filtered off and dried in vacuo. The product 7- (3-octylaminopropylamino) benz (c) acridine dihydrochloride separates and is purified by recrystallization from hot water; F. 255 to 256.
The starting material, 7- (3-bromopropylamino) benz (c) acridine, can be prepared as follows: A mixture of 105.6 g of 7-chloro-benz (c) acridine and 500 g of phenol is stirred for 15 minutes heated. 32 g of 3-aminopropanol are added and heating and stirring are continued for 3 hours.
After cooling, the reaction mixture is made alkaline with aqueous alkali, extracted with chloroform, washed with water and dried.
The reaction product 7- (3-oxy-propylamino) -benz- (c) acridine becomes. isolated by removing the drying agent and the chloroform and recrystallized from ethanol; F. 111 to 113. 82 g of product are mixed with 180 cm3 of redistilled constant boiling hydrobromic acid and 60 cm3 of sulfuric acid and heated gently under reflux for half an hour. The reaction mixture is quenched in ice water and made alkaline with aqueous ammonia. The resulting insoluble mass is made to crystallize by scratching, and the crystalline product, 7- (3-bromo-propylamino) -benz (c) acridine, is isolated by filtration, dried, decolorized and recrystallized from methanol; F. 200 to 202.
Example 2 10-chloro-7- (2-octylamino-ethylamino) benz (c) acridine dihydrochloride
A mixture of 3.6 g of 10-chloro-7- (2-chloro-ethylamino) -benz (c) acridine hydrochloride and 3 g of n-octylamine is stirred at 60 for 72 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into an excess cold solution of dilute hydrochloric acid. The octylamine hydrochloride present is allowed to dissolve and the desired 10-chloro-7- (2-octylamino-ethylamino) benz (c) acridine dihydrochloride is filtered off and recrystallized from hot water.
This compound has the formula:
EMI3.1
The starting material, 10-chloro-7- (2-chloro-ethyl-amino) -benz (c) acridine hydrochloride, can be prepared in the following way: A mixture of 40 g of 7,10-dichloro-benzene (c) Acridine and 150 cm3 of ethanolamine are heated to 170 with stirring to achieve complete solution, and then heated to 140 for a further 4 hours. After cooling, the product which separates out is filtered off, treated with acetone and suspended in hot isopropanol. The sludge is cooled to zero. 10-chloro-7- (2-oxy-ethylamino) -benz (c) acridine separates.
This is filtered off and dried.
A mixture of 26 g of 10-chloro-7- (2-oxy-ethylamino) -benz (c) acridine and 10 cm3 of thionyl chloride is heated to reflux temperature for one hour.
On cooling, 10-chloro-7- (2-chloroethylamino) -benz (c) acrid'in hydrochloride separates. It is filtered off and purified by recrystallization from boiling water.