Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat und des Doppelsalzes von Natriumacetylsalicylat mit Natriumbicarbonat
Die Acetylsalicylsäure ist seit langen Jahren als wichtiges Chemotherapeutikum in der Heilkunde eingeführt, vor allem wegen ihrer hervorragenden Wirkung als Analgetikum und bei der Behandlung rheumatischer Zustände. Wegen ihrer sehr geringen Löslichkeit in Wasser (1 : 300) wird die Acetylsalicylsäure im wesentlichen oral in Form fester Präparate oder rektal in Ölemulsionen verwendet.
Demgegenüber zeichnen sich die Salze der Acetylsalicylsäure zum Teil durch eine erheblich grössere Löslichkeit in Wasser aus, besitzen somit eine schnellere Resorption im Darm sowie zum Teil eine fast völlige Ge;schmack- und vollkommene Reizlosigkeit der trinkfertigen Lösung (1: 50). Die Lösungsgeschwindigkeit der meisten Salze beträgt nur wenige Sekunden. Die Salze können infolge dieser Eigenschaften in erheblich grösseren Mengen bis zu 12 und mehr Gramm im Tag oral und ohne jegliche Beschwerden oder lästige Nachwirkungen appliziert werden.
Salze der Acetylsalicylsäure waren 'schon vor über 50 Jahren im Handel, aber nur vorübergehend.
In der Literatur sind unter anderen folgende Verfahren zur Herstellung von Salzen der Acetylsalicylsäure beschrieben: Die Herstellung von Natrium- und Lithiumsalzen der Acetylsalicylsäure durch Einwirkung der basischen und sauren Komponenten aufeinander, wobei für 180 Gewichtsteile (1 Mol) Acetylsalicylsäure und 53 Gewichtsteile Soda etwa 150 Gewichtsteile Aceton oder 260 Gewichtsteile Methylakohol verwendet wurden; ein analoges Verfahren, bei dem 150 Gewichtsteile Essigester verwendet wurden und Nachbehandlung mit Äther erfolgte; ein Verfahren, bei dem mit 150 Gewichtsteilen Ameisensäureester und Nachbehandlung mit Äther gearbeitet wurde;
ein weiteres Verfahren, bei dem mit 37 Gewichtsteilen Methylalkohol und Äther- nachbehandlung, oder für Lithiumsalz mit 60-75 Gewichtsteilen Methylalkohol, oder wasserfreiem Alkohol oder Ketonen sowie Äthernachbehandlung gearbeitet wurde; das zuletzt erwähnte Verfahren zeigt zwar gegenüber dem vorhergehenden einen gewissen Fortschritt wegen der geringen Menge Flüssigkeit, aber weist auch den grundsätzlichen Nachteil der zuvor erwähnten bekannten Verfahren auf, nämlich die Verwendung organischer Lösungsmittel.
Natriumsalze der Acetylsalicylsäure sind nicht im Handel, auch in der deutschen Pharmakopoe nicht verzeichnet, was beweist, dass der diesbezügliche Stand der Technik heute noch derselbe ist wie vor 50 Jahren.
Somit ist offenbar, dass erhebliche Schwierigkeiten bei der Hersteilung dieser Salze vorhanden sein müssen, wenn diese trotz ihrer grossen Oberlegen- heilt über die freie Säure in der Heilkunde nicht eingesetzt werden. Diese Schwierigkeiten werden durch die Erfindung überwunden.
Das erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat oder dem Doppelsalz desselben mit Natriumbicarbonat ist dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylsalicylsäure mit Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat oder mit einem Gemisch dieser beiden Carbonate in zur Bildung des Natriumacetylsalicylats bzw. dessen Doppelsalz mit Natriumbicarbonat notwendigen stöchiometrischen Mengenverhältnissen in Mischung ohne oder unter so gelindem Erwärmen, dass keine merkliche Verseifung der Acetylsalicylsäure erfolgt, und in Gegenwart einer zum Einleiten der Reaktion eben genügenden Wassermenge umsetzt, so dass am Ende der Reaktion das Umsetzungsprodukt in fester Form vorliegt.
Bei Verwendung von Natriumbicarbonat wird auf 1 Mol der Acetylsalicylsäure zwecks Herstellung des Natriumsalzes etwa 1 Mol Bicarbonat und zur Herstellung des Doppelsalzes etwa 2 Mol Bicarbonat verwendet. Bei Verwendung von Natriumcarbonat wird zwecks Herstellung des Natrium'salzes auf -2 Mol der Acetylsalicylsäure etwa 1 Mol Carbonat verwendet, während das Doppelsalz sich durch Umsetzung von etwa 1 Mol der Acetylsalicylsäure mit etwa 1 Mol des Natriumcarbonats ergibt.
Wenn man Gemische von Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat verwenden will, kann man beispielsweise 2 Mol des Doppelsalzes durch Umsetzung von 2 Mol Acetylsalicylsäure mit etwa 1 Mol Na triumcarbonat und etwa 2 Mol Natriumbicarbonat erhalten.
Es genügt, auf 1 Mol Acetylsalicylsäure etwa 1 Mol Wasser zu nehmen, wobei die Menge dès Wassers je nach der Grösse des Einsatzes in geringem Masse variiert werden kann. Die Reaktionstemperatur sinkt nach Zugabe des Natriumbicarbonats zu der feuchten Säure bzw. des Wassers zu der Mischung der beiden Komponenten erheblich; sie kann bei Fortschreiten der Reaktion erhöht werden, soll jedoch 30-35"C nicht wesentlich überschreiten. Das entstehende Reaktionswasser bewirkt den Fortgang der Reaktion biis zu dem Punkt, wo eine Probe in kaltem Wasser im Reagenzglas sich leicht ohne Kohlensäureentwicklung löst. Bei Beendigung der Reaktion liegt das fertige Salz (Natriumacetylsalicylat bzw.
Doppelsalz desselben mit Natriumbicarbonat) zunächst als Dihydrat oder in Mischung mit Monohydrat in ffiessbarer Griessform vor. Es enthält keine Salicylsäure. Der Prozess ist in etwa 2 Stunden beendet. Zweckmässig trocknet man das Salz bei mässig erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Vakuum.
Bei Aufbewahrung in einem geschlossenen Gefäss ist das Produkt unbegrenzte Zeit trocken und leicht wie Griess fliessbar. Die Lösbarkeit des Doppelsalzes beträgt 1 : 3,75 bei 15io C oder 1: 1,9 bei 350 C, gegenüber der freien Säure 1 : 300 bzw.
1:100. Die zum Einnehmen fertige Lösung 1 : 50 ist geschmack- und völlig reizlos. Der pH-Wert ist etwa 7.
Das erfindungsgemäss hergestellte Salz ist gegen über den Mischprodukten hochprozentig. Das Dop pelsalz enthält 70pro Natriumacetylsalicylat und 30e/o Natriumbicarbonat. Es hält sich ohne die medizinische Wirkung beeinflussende Veränderung sehr lange Zeit.
E's genügt also eine so geringe Wassermenge, wie sie beispielsweise zum leichten Anfeuchten der sehr schwer wasserlöslichen Acetylsalicylsäure ausreicht, um die Umsetzung zwischen der Acetylsalicylsäure und der basischen Komponente einzuleiten. Das bei dem Prozess neben der Kohlensäure entstehende Reaktionswasser sorgt für ein stetiges Voranschreiten der Uinsetzung, so dass schliesslich ein bereits trockenes kristallines Produkt von neutraler Reaktion vorliegt.
Beispiel 1
Herstellung von Natriumacetylsalicylat
180 g Acetylsalicylsäure werden mit 20 g Wasser angefeuchtet und anschliessend unter Rühren mit 90 g Natriumbicarbonat innerhalb von 90 Minuten portionenweise versetzt. Die Umsetzung beginnt bei Zimmertemperatur, die allmählich bis auf 300 C gesteigert wird. Etwa 1 Stunde nach Beendigung des Eintragens, wenn eine Probe in kaltem Wasser löslich ist, ist die Reaktion beendet. Das Produkt liegt dann als eine derbe Kristallmasse des Natrium acetylsalicylats vor. Die Kristalle enthalten 2 Mol Kristallwasser. Nach dem Trocknen erhält man 202 g (zuzüglich 4 g als Überschuss eingesetztes Natriumbicarbonat).
Beispiel 2 Herstellung des Doppelsalzes Natriumacetylsalicylat
Natriumbicarbonat
180 g Acetyisalicylsäure und 168 g Natriumbicarbonat werden innig miteinander vermischt, auf etwa 350 C vorgewärmt und mit etwa 20 g Wasser versetzt. Es tritt sofort unter Kohlensäureentwicklung eine ruhig verlaufende Reaktion ein unter erheblicher Erniedrigung der Temperatur, die allmählich wieder auf 350 C gesteigert werden kann. Nach etwa 10 Minuten tritt eine Umwandlung der amorphen Masse in feine Kristalle ein, die nach 2 Stunden beendet list. Die Umsetzung ist beendet, wenn eine Probe im Reagenzglas in kaltem Wasser sich ohne Kohlensäureentwicklung leicht löst. Gegebenenfalls setzt man noch etwa 2 g Wasser zu.
Das gebildete Doppelsalz mit 2 Mol Kristallwas'ser gibt beim Stehen an trockener Luft 1 Mol Kristallwasser ab und verliert den Rest bei etwa 35 10 C. Die Ausbeute beträgt 286 g.
Process for the preparation of sodium acetyl salicylate and the double salt of sodium acetyl salicylate with sodium bicarbonate
Acetylsalicylic acid has been an important chemotherapeutic agent in medicine for many years, mainly because of its excellent effect as an analgesic and in the treatment of rheumatic conditions. Because of its very low solubility in water (1: 300), acetylsalicylic acid is mainly used orally in the form of solid preparations or rectally in oil emulsions.
In contrast, the salts of acetylsalicylic acid are partly characterized by a considerably greater solubility in water, and thus have a faster absorption in the intestine and partly an almost complete lack of taste and irritation in the ready-to-drink solution (1:50). Most salts dissolve in just a few seconds. As a result of these properties, the salts can be administered orally in considerably larger quantities of up to 12 or more grams per day and without any discomfort or annoying after-effects.
Acetylsalicylic acid salts were already on the market over 50 years ago, but only temporarily.
In the literature, the following processes for the preparation of salts of acetylsalicylic acid are described, among others: The preparation of sodium and lithium salts of acetylsalicylic acid by the action of the basic and acidic components on one another, with 180 parts by weight (1 mol) of acetylsalicylic acid and 53 parts by weight of soda about 150 parts by weight Acetone or 260 parts by weight methyl alcohol were used; an analogous process in which 150 parts by weight of ethyl acetate were used and post-treatment with ether was carried out; a process in which 150 parts by weight of formic acid ester and aftertreatment with ether were used;
a further process in which 37 parts by weight of methyl alcohol and ether aftertreatment, or for lithium salt with 60-75 parts by weight of methyl alcohol, or anhydrous alcohol or ketones and ether aftertreatment were used; Although the last-mentioned method shows a certain advance over the previous one because of the small amount of liquid, it also has the fundamental disadvantage of the previously mentioned known methods, namely the use of organic solvents.
Sodium salts of acetylsalicylic acid are not on the market, not even in the German pharmacopoeia, which proves that the state of the art in this regard is still the same today as it was 50 years ago.
It is thus evident that there must be considerable difficulties in the production of these salts if they are not used in medicine despite their great superiority over the free acid. These difficulties are overcome by the invention.
The novel process according to the invention for the preparation of sodium acetyl salicylate or the double salt thereof with sodium bicarbonate is characterized in that acetyl salicylic acid is mixed with sodium bicarbonate or sodium carbonate or with a mixture of these two carbonates in order to form the sodium acetyl salicylate or its double salt with sodium bicarbonate or in the necessary stoichiometric proportions under so gentle heating that no noticeable saponification of the acetylsalicylic acid takes place, and reacts in the presence of just enough water to initiate the reaction, so that at the end of the reaction the reaction product is in solid form.
When using sodium bicarbonate, about 1 mole of bicarbonate is used for 1 mole of acetylsalicylic acid for the purpose of producing the sodium salt and about 2 moles of bicarbonate are used to produce the double salt. When using sodium carbonate, about 1 mole of carbonate is used to prepare the sodium salt for -2 moles of acetylsalicylic acid, while the double salt is obtained by reacting about 1 mole of acetylsalicylic acid with about 1 mole of sodium carbonate.
If you want to use mixtures of sodium carbonate and sodium bicarbonate, you can, for example, 2 moles of the double salt by reacting 2 moles of acetylsalicylic acid with about 1 mole of sodium carbonate and about 2 moles of sodium bicarbonate.
It is sufficient to take about 1 mole of water for 1 mole of acetylsalicylic acid, the amount of water being varied slightly depending on the size of the insert. The reaction temperature drops considerably after the sodium bicarbonate has been added to the moist acid or the water to the mixture of the two components; it can be increased as the reaction progresses, but should not significantly exceed 30-35 "C. The resulting water of reaction causes the reaction to proceed up to the point where a sample in cold water in the test tube easily dissolves without the evolution of carbonic acid Reaction is the finished salt (sodium acetyl salicylate resp.
Double salt of the same with sodium bicarbonate) initially as a dihydrate or in a mixture with monohydrate in pourable semolina form. It does not contain salicylic acid. The process will be completed in about 2 hours. The salt is expediently dried at a moderately elevated temperature, if appropriate in a vacuum.
When stored in a closed container, the product remains dry for an unlimited time and is easy to flow like semolina. The solubility of the double salt is 1: 3.75 at 150 ° C or 1: 1.9 at 350 ° C, compared to the free acid 1: 300 or
1: 100. The ready-to-use solution 1:50 is tasteless and completely irritating. The pH is around 7.
The salt produced according to the invention is high percentage compared to the mixed products. The double salt contains 70% sodium acetyl salicylate and 30% sodium bicarbonate. It lasts for a very long time without any changes affecting the medicinal effect.
A small amount of water is sufficient, for example, to slightly moisten the very poorly water-soluble acetylsalicylic acid in order to initiate the reaction between the acetylsalicylic acid and the basic component. The water of reaction produced in the process in addition to the carbonic acid ensures that the reaction progresses steadily, so that finally an already dry crystalline product with a neutral reaction is present.
example 1
Manufacture of Sodium Acetyl Salicylate
180 g of acetylsalicylic acid are moistened with 20 g of water and then, while stirring, 90 g of sodium bicarbonate are added in portions over the course of 90 minutes. The reaction begins at room temperature, which is gradually increased to 300C. About 1 hour after the end of the entry, when a sample is soluble in cold water, the reaction is over. The product is then present as a coarse crystal mass of sodium acetylsalicylate. The crystals contain 2 mol of crystal water. After drying, 202 g are obtained (plus 4 g of excess sodium bicarbonate).
Example 2 Preparation of the double salt sodium acetyl salicylate
Sodium bicarbonate
180 g of acetyisalicylic acid and 168 g of sodium bicarbonate are intimately mixed with one another, preheated to about 350 ° C. and mixed with about 20 g of water. A calm reaction occurs immediately with evolution of carbonic acid, with a considerable decrease in temperature, which can gradually be increased again to 350.degree. After about 10 minutes, the amorphous mass is converted into fine crystals, which ends after 2 hours. The reaction is complete when a sample in the test tube dissolves easily in cold water without developing carbon dioxide. If necessary, about 2 g of water are added.
The double salt formed with 2 moles of crystalline water gives off 1 mole of water of crystallization on standing in dry air and loses the rest at about 35 ° C. The yield is 286 g.