Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat und des Doppelsalzes von Natriumacetylsalicylat mit Natriumbicarbonat
Die Acetylsalicylsäure ist seit langen Jahren als wichtiges Chemotherapeutikum in der Heilkunde eingeführt, vor allem wegen ihrer hervorragenden Wirkung als Analgetikum und bei der Behandlung rheumatischer Zustände. Wegen ihrer sehr geringen Löslichkeit in Wasser (1 : 300) wird die Acetylsalicylsäure im wesentlichen oral in Form fester Präparate oder rektal in Ölemulsionen verwendet.
Demgegenüber zeichnen sich die Salze der Acetylsalicylsäure zum Teil durch eine erheblich grössere Löslichkeit in Wasser aus, besitzen somit eine schnellere Resorption im Darm sowie zum Teil eine fast völlige Ge;schmack- und vollkommene Reizlosigkeit der trinkfertigen Lösung (1: 50). Die Lösungsgeschwindigkeit der meisten Salze beträgt nur wenige Sekunden. Die Salze können infolge dieser Eigenschaften in erheblich grösseren Mengen bis zu 12 und mehr Gramm im Tag oral und ohne jegliche Beschwerden oder lästige Nachwirkungen appliziert werden.
Salze der Acetylsalicylsäure waren 'schon vor über 50 Jahren im Handel, aber nur vorübergehend.
In der Literatur sind unter anderen folgende Verfahren zur Herstellung von Salzen der Acetylsalicylsäure beschrieben: Die Herstellung von Natrium- und Lithiumsalzen der Acetylsalicylsäure durch Einwirkung der basischen und sauren Komponenten aufeinander, wobei für 180 Gewichtsteile (1 Mol) Acetylsalicylsäure und 53 Gewichtsteile Soda etwa 150 Gewichtsteile Aceton oder 260 Gewichtsteile Methylakohol verwendet wurden; ein analoges Verfahren, bei dem 150 Gewichtsteile Essigester verwendet wurden und Nachbehandlung mit Äther erfolgte; ein Verfahren, bei dem mit 150 Gewichtsteilen Ameisensäureester und Nachbehandlung mit Äther gearbeitet wurde;
ein weiteres Verfahren, bei dem mit 37 Gewichtsteilen Methylalkohol und Äther- nachbehandlung, oder für Lithiumsalz mit 60-75 Gewichtsteilen Methylalkohol, oder wasserfreiem Alkohol oder Ketonen sowie Äthernachbehandlung gearbeitet wurde; das zuletzt erwähnte Verfahren zeigt zwar gegenüber dem vorhergehenden einen gewissen Fortschritt wegen der geringen Menge Flüssigkeit, aber weist auch den grundsätzlichen Nachteil der zuvor erwähnten bekannten Verfahren auf, nämlich die Verwendung organischer Lösungsmittel.
Natriumsalze der Acetylsalicylsäure sind nicht im Handel, auch in der deutschen Pharmakopoe nicht verzeichnet, was beweist, dass der diesbezügliche Stand der Technik heute noch derselbe ist wie vor 50 Jahren.
Somit ist offenbar, dass erhebliche Schwierigkeiten bei der Hersteilung dieser Salze vorhanden sein müssen, wenn diese trotz ihrer grossen Oberlegen- heilt über die freie Säure in der Heilkunde nicht eingesetzt werden. Diese Schwierigkeiten werden durch die Erfindung überwunden.
Das erfindungsgemässe neue Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat oder dem Doppelsalz desselben mit Natriumbicarbonat ist dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylsalicylsäure mit Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat oder mit einem Gemisch dieser beiden Carbonate in zur Bildung des Natriumacetylsalicylats bzw. dessen Doppelsalz mit Natriumbicarbonat notwendigen stöchiometrischen Mengenverhältnissen in Mischung ohne oder unter so gelindem Erwärmen, dass keine merkliche Verseifung der Acetylsalicylsäure erfolgt, und in Gegenwart einer zum Einleiten der Reaktion eben genügenden Wassermenge umsetzt, so dass am Ende der Reaktion das Umsetzungsprodukt in fester Form vorliegt.
Bei Verwendung von Natriumbicarbonat wird auf 1 Mol der Acetylsalicylsäure zwecks Herstellung des Natriumsalzes etwa 1 Mol Bicarbonat und zur Herstellung des Doppelsalzes etwa 2 Mol Bicarbonat verwendet. Bei Verwendung von Natriumcarbonat wird zwecks Herstellung des Natrium'salzes auf -2 Mol der Acetylsalicylsäure etwa 1 Mol Carbonat verwendet, während das Doppelsalz sich durch Umsetzung von etwa 1 Mol der Acetylsalicylsäure mit etwa 1 Mol des Natriumcarbonats ergibt.
Wenn man Gemische von Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat verwenden will, kann man beispielsweise 2 Mol des Doppelsalzes durch Umsetzung von 2 Mol Acetylsalicylsäure mit etwa 1 Mol Na triumcarbonat und etwa 2 Mol Natriumbicarbonat erhalten.
Es genügt, auf 1 Mol Acetylsalicylsäure etwa 1 Mol Wasser zu nehmen, wobei die Menge dès Wassers je nach der Grösse des Einsatzes in geringem Masse variiert werden kann. Die Reaktionstemperatur sinkt nach Zugabe des Natriumbicarbonats zu der feuchten Säure bzw. des Wassers zu der Mischung der beiden Komponenten erheblich; sie kann bei Fortschreiten der Reaktion erhöht werden, soll jedoch 30-35"C nicht wesentlich überschreiten. Das entstehende Reaktionswasser bewirkt den Fortgang der Reaktion biis zu dem Punkt, wo eine Probe in kaltem Wasser im Reagenzglas sich leicht ohne Kohlensäureentwicklung löst. Bei Beendigung der Reaktion liegt das fertige Salz (Natriumacetylsalicylat bzw.
Doppelsalz desselben mit Natriumbicarbonat) zunächst als Dihydrat oder in Mischung mit Monohydrat in ffiessbarer Griessform vor. Es enthält keine Salicylsäure. Der Prozess ist in etwa 2 Stunden beendet. Zweckmässig trocknet man das Salz bei mässig erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Vakuum.
Bei Aufbewahrung in einem geschlossenen Gefäss ist das Produkt unbegrenzte Zeit trocken und leicht wie Griess fliessbar. Die Lösbarkeit des Doppelsalzes beträgt 1 : 3,75 bei 15io C oder 1: 1,9 bei 350 C, gegenüber der freien Säure 1 : 300 bzw.
1:100. Die zum Einnehmen fertige Lösung 1 : 50 ist geschmack- und völlig reizlos. Der pH-Wert ist etwa 7.
Das erfindungsgemäss hergestellte Salz ist gegen über den Mischprodukten hochprozentig. Das Dop pelsalz enthält 70pro Natriumacetylsalicylat und 30e/o Natriumbicarbonat. Es hält sich ohne die medizinische Wirkung beeinflussende Veränderung sehr lange Zeit.
E's genügt also eine so geringe Wassermenge, wie sie beispielsweise zum leichten Anfeuchten der sehr schwer wasserlöslichen Acetylsalicylsäure ausreicht, um die Umsetzung zwischen der Acetylsalicylsäure und der basischen Komponente einzuleiten. Das bei dem Prozess neben der Kohlensäure entstehende Reaktionswasser sorgt für ein stetiges Voranschreiten der Uinsetzung, so dass schliesslich ein bereits trockenes kristallines Produkt von neutraler Reaktion vorliegt.
Beispiel 1
Herstellung von Natriumacetylsalicylat
180 g Acetylsalicylsäure werden mit 20 g Wasser angefeuchtet und anschliessend unter Rühren mit 90 g Natriumbicarbonat innerhalb von 90 Minuten portionenweise versetzt. Die Umsetzung beginnt bei Zimmertemperatur, die allmählich bis auf 300 C gesteigert wird. Etwa 1 Stunde nach Beendigung des Eintragens, wenn eine Probe in kaltem Wasser löslich ist, ist die Reaktion beendet. Das Produkt liegt dann als eine derbe Kristallmasse des Natrium acetylsalicylats vor. Die Kristalle enthalten 2 Mol Kristallwasser. Nach dem Trocknen erhält man 202 g (zuzüglich 4 g als Überschuss eingesetztes Natriumbicarbonat).
Beispiel 2 Herstellung des Doppelsalzes Natriumacetylsalicylat
Natriumbicarbonat
180 g Acetyisalicylsäure und 168 g Natriumbicarbonat werden innig miteinander vermischt, auf etwa 350 C vorgewärmt und mit etwa 20 g Wasser versetzt. Es tritt sofort unter Kohlensäureentwicklung eine ruhig verlaufende Reaktion ein unter erheblicher Erniedrigung der Temperatur, die allmählich wieder auf 350 C gesteigert werden kann. Nach etwa 10 Minuten tritt eine Umwandlung der amorphen Masse in feine Kristalle ein, die nach 2 Stunden beendet list. Die Umsetzung ist beendet, wenn eine Probe im Reagenzglas in kaltem Wasser sich ohne Kohlensäureentwicklung leicht löst. Gegebenenfalls setzt man noch etwa 2 g Wasser zu.
Das gebildete Doppelsalz mit 2 Mol Kristallwas'ser gibt beim Stehen an trockener Luft 1 Mol Kristallwasser ab und verliert den Rest bei etwa 35 10 C. Die Ausbeute beträgt 286 g.