CH364264A

CH364264A - Verfahren zur Herstellung von a,a-Diphenyl- -hexamethylenimino-butyramid

Info

Publication number: CH364264A
Application number: CH4780257A
Authority: CH
Inventors: Jan Dr Janssen Paul Adriaan; Karel Dr De Jongh David
Original assignee: Lab Pharmaceutica Dr C Janssen; Nl Combinatie Chem Ind
Priority date: 1956-06-29
Filing date: 1957-06-28
Publication date: 1962-09-15
Also published as: ES236010A1

Description

Verfahren zur Herstellung von a,a-Diphenyl-y-hexamethylenimino-butyramid Es ,ist bekannt, dass einige Stoffe der Gruppe der a,a-Diphenyl-y-dialkylamino-butyramide eine hohe parasymphaticolytische Wirksamkeit besitzen.

In vielen Fällen sind die freien Aminobutyramide wirk- samer; in anderen Fällen ihre quaternären Ammo- niumsalze. Die aktivste Verbindung in der Gruppe der freien Aminobutyramideist nach dem bisherigen Wissen das a,a-Diphenyl-y N-piperidino=butyramid.

Diese besondere Wirkung der Piperidm Gruppe wurde auch festgestellt bei anderen Gruppen von Stoffen, z. B. den a,a Diphenyl-y-amino-butyronitrile n, und den a,a-Diphenyl /-amino-propanolen. Es wurde nun gefunden, dass Stoffe der Formel:

EMI0001.0033
bedeutet, oder deren Säureadditionssalze mit ein nicht toxisches Anion enthaltenden, Säuren oder deren quar- ternäre Ammoniumsalze im allgemeinen aktiver als die entsprechenden Piperidin-Derivate sind.

Die wichtigsten Verbindungen dieser Art sind das Butyramid sowie seine Salze mit ein nichttoxisches Anion .enthaltenden Säuren bzw. die :entsprechenden quaternären Ammoniumsalze;

diese Verbindung zeich net sich durch eine überaus starke parasympathico- lytische Wirksamkeit aus, insbesondere bei lokaler Verabreichung, und übertrifft bezüglich der Wirksamn- keit alle bekannten Verbindungen. Alle anderen Ver bindungen der oben angegebenen Formel' zeigen eine gewisse parasym:

pathicalytische Wirksamkeit, wobei die Ketone überdies eine bemerkenswerte analgetische Wirksamkeit aufweisen. In der folgenden Tabelle sind einige pharmakologische Eigenschaftlem der Ver bindungen aufgeführt.
EMI0002.0001
Hex bedeutet Hexamethylenimino, Pip bedeutet Piperidin. Die Aktivität von Atropin = 1.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a,a-Diphenyl-y-hexa methylenimino-butyramid.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man a,a Diphenyl Z-hexamethylen- imino.-butyronitrü hydrolysiert.

Zur Hydrolyse des Cyanides in das Amid kann Säure (z. B. Schwefelsäure) oder andere Reagentien, wie z. B. Alkalilauge, verwendet werden.

Die neue Verbindung kann als lokales Myd'riati- kum verwendet werden.

Beispiel 20 g a,cr-D.iphenyl-y-hexamethyienimino-butyro- nitril wurden in 40 cm3 90 /oiger Schwefelsäure ge- löst; die Lösung wurde unter Rückfluss während drei Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde dann mit 10n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.

Die Fällung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Iso propanol umkristallisiert. Die Ausbeute be trug 20g a,a-D.iphenyl-y-hexame;thylenimino-.butyr- amid vom Schmelzpunkt 141,5 bis 143,5 . Das Meth- jodid schmilzt unter Zersetzen bei 212 bis 213 .

Das a,a-Diphenyl-y-hexamethyl'enimino-butyro- nitril kann folgendermassen hergestellt werden: a) Zu einer Suspension von 7 g Natriumamid in 100 cm3 Benzol wurde langsam .unter Rühren bei einer Temperatur von 30 bis 35 eine Lösung von 33g Diphenylacetonitril in 80 em3 Benzol zugegeben. Nach vollständigem Zugeben wurde das Gemisch zum Sieden unten Rückflu ss während 45 Minuten erhitzt.

Nach dem Abkühlen; wurden tropfenweise bei einer Temperatur von 30 bis 35 28g Hexamethylen- iminoäthylchlorid in 40 cm3 Xylol zugegeben und dann während drei Stunden zum Sieden unter Rück- fluss erhitzt.

Das Gemisch wurdle gekühlt, mit Wasser gewaschen, mit Salzsäure extrahiert; der Extrakt wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert, der nach dem Trocknen abgetrieben wurde. Der Rückstand wurde aus Petral- äther umkristallisiert. Gewonnen wurden 37g a,a- Diphenyl -y -hexamethylenimino - butyronitril vom Schmelzpunkt 52 bis 55 .

Das Methjodid schmilzt unter Zersetzen bei 185 bis. 186 .

b) 19,0 g Hexamethylenimin und 28,6 g a,a-Di- phenyl-y-brom-#butyronitril wurden in 60 cm3 Xylol gelöst; die Lösung wurde zum Sieden .unter Rückfluss während 8 Stunden erhitzt. Es fiel das entstehende bromwasserstoffsaume Salz des Hexamethylenimins aus; es wurde nach Filtrieren mit Äther gewaschen.

Äther und Xylol wurden vereinigt und auf dem Wasserbad abgedampft; der Rückstand wurde mit 3n Salzsäure extrahiert; der Extrakt wurde mit 10n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdamp fen der ätherischen Lösung wurde der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 30 g, der Schmelzpunkt 52 bis 55 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a,a Diph@enyl-y- hexamethylenimino=butyrammd der Formel EMI0003.0044 dadurch gekennzeichnet, dass man a,a Diphenyl-y- hexamethylenimino-butyronitril hydrolysiart. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man a,a-D#iphenyl-y-hexam-ethylen- imino--butyro#nitril durch Einwirkenlassen einer kon zentrierten wässrigen Schwefed,säurelösung hydrolys ert. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, daduTCh ge kennzeichnet, dass man das a,a-Diphenyl-y-hexa- merhyl,-enimino-butyramid mit einer Säure in einem das Säureadd'itionssalz nicht lösenden. Medium in seine Säureadditionssalze überführt.