AT202132B

AT202132B - Verfahren zur Herstellung von gemischten, sekundären Aminen und deren Salzen

Info

Publication number: AT202132B
Application number: AT662357A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1956-10-15
Filing date: 1957-10-12
Publication date: 1959-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von gemischten, sekundären Aminen und deren Salzen
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindungen der allgemeinen Formel
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oder Salze derselben herzustellen.

In dieser Formel bezeichnet Rg eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, R, 1 eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und Y4 und Y 3 Wasserstoff oder mindestens eine Hydroxylgruppe oder verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe. Gemäss jenem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder einem Salz derselben unter Abspaltung von Halogenwasserstoffsäure reagieren lässt.

In diesen Formeln bezeichnen Y3, R3, R4 und Y4 dasselbe wie vorstehend erwähnt, wobei jedoch R4 auch eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen sein kann, in welcher an ein C-Atom ein Sauerstoffatom doppelt gebunden ist, während Hlg ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bezeichnet.

Enthält R, eine Keto-Gruppe, so wird diese nach Beendigung der Kopplungsreaktion zwischen je einer Verbindung der Formeln (II) und (III) zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. fein verteiltem Nickel, Platin oder Palladium, oder durch das Verfahren nach Meerwein-Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam oder mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder NatriumBorhydrid, erfolgen.

Man kann diese Verbindungen auch dadurch herstellen, dass man ein Phenoxyalkanon in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines Phenylalkylamins bzw. Phenylalkanolamins oder eines Phenylalkanonamins hydriert.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung gemischter sekundärer Aralkyl-aryloxy-alkyl-amine oder Salze derselben und ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel :
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oder deren Salze dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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zur Reaktion gebracht wird, in welchen Formeln Y 1 und bzw.

oder Y2 Wasserstoff oder je mindestens eine Hydroxylgruppe oder veresterte oder ver- ätherte Hydroxylgruppe bezeichnen, R eine Alkylen- oder Hydroxyalkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, wobei die etwaige Hydroxylgruppe nicht an demjenigen Kohlenstoffatom gebunden ist, das auch das Stickstoffatom trägt, R'1 eine Alkylen-, Hydroxyalkylen- oder eine Ketoalkylen-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, wobei die Hydroxylgruppe oder das Keto-Sauerstoffatom nicht an demjenigen Kohlenstoffatom gebunden ist, das das Stickstoffatom trägt, R2 eine Alkylengruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und X ein Halogenatom bezeichnet,

worauf die etwaige

Keto-Gruppe in der Gruppe R/i zu einer Hydroxylgruppe reduziert wird und gewünschtenfalls vor oder nach dieser Reduktion die etwaigen ver-
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umgewandelt werden.

Von den Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden können, sollen namentlich diejenigen genannt werden, bei denen Y1 die p-Stellung einnimmt und eine Hydroxylgruppe oder gegebenenfalls eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist und Y2 ein Wasserstoffatom bezeichnet. Ist Y2 eine Hydroxylgruppe, die gegebenenfalls veräthert oder verestert ist, so nimmt auch diese vorzugsweise die p-Stelle ein. -R1NH- ist vorzugsweise eine Gruppe mit der Konfiguration
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wobei R, eine verzweigte oder nicht verzweigte
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die Gruppe
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ist. Die Gruppe R2 kann z. B. eine Äthylen-, Isopropylen- oder n-Propylengruppe sein.

Vorzugsweise ist die Gruppe-NH-R,-eine Gruppe der Formel
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X ist vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom.

Die Reaktion kann auch mit denjenigen Verbindungen durchgeführt werden, bei denen X ein Chloratom bezeichnet, aber in diesen Fällen vollzieht sich die Reaktion gewöhnlich erheblich langsamer oder sie ergibt eine geringere Ausbeute als in dem Falle, wenn X ein Brom- oder ein Jodatom darstellt.

Die Reaktion wird vorzugsweise mit denjenigen Ausgangsprodukten (V) und (VI) durchgeführt, bei denen die etwa in den Benzolkernen vorhandenen Hydroxylgruppen verestert oder ver- äthert sind. Es ist vorteilhaft, die Hydroxylgruppen mit Benzylalkohol zu veräthern oder sie mit einer organischen Säure, z. B. einer niedrigeren, aliphatischen Carbonsäure, z. B. Essigsäure, oder auch Benzoesäure zu verestern, da diese Äther- oder Esterverbindungen sich leicht lösen lassen, ohne dass die Ätherbrücke zwischen den Gruppen R2 und
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einer grossen Angriffsgefahr ausgesetzt ist.

Obgleich die Kopplung zwischen den Mole- külen der Verbindungen (V) und (VI) in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, ist es in den meisten Fällen vorzuziehen, ein Lösungsmittel anzuwenden. Dazu kann z. B. ein Überschuss einer der Reaktionskomponenten verwendet werden. Andere mögliche Lösungsmittel sind z. B. aliphatische Alkohole, aliphatische oder aromatische Äther und aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Dimethyläther, Diäthyläther, Anisol, Phenetol, Ligroin, Petroläther, Dekalin, Kerosin, Benzol oder Toluol.

Da sich bei der Reaktion zwischen den Verbindungen (V) und (VI) Halogenwasserstoffsäure bildet und diese Säure mit dem Amin der Formel (V) unter Bildung eines Salzes reagieren kann, wodurch eine weitere Kopplung der Verbindungen (V) und (VI) verzögert wird, ist es erwünscht, dem Reaktionsgemisch eine Verbindung zuzusetzen, die imstande ist, schneller mit der bei der Kondensation entstandenen Säure zu reagieren als die Reaktionskomponente (VI).

Als sogenanntes Säurebindemittel lässt sich z. B. ein tertiäres Amin, z. B. Kollidin, Pyridin, Dimethylanillin, Diäthylanillin, Triäthylamin, Tri- äthanolamin oder Chinolin verwenden. Weiter kann als Säurebindemittel ein Salz einer wenig flüchtigen Säure verwendet werden, z. B. Natriumkarbonat, Natriumbikarbonat oder Kaliumkarbonat. Die Säurebindemittel werden vorzugsweise in der Form von wässerigen oder alkoholischen Lösungen oder in Form von Suspensionen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Butan oder Aceton, dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Anwesenheit von Wasser an sich ist weniger erwünscht, da die Halogenide der Formel (V) in einem wässerigen Mittel hydrolisieren können, insbesondere wenn der pH-Wert des Reaktionsmittels grösser als 7 ist.

Es sei weiter bemerkt, dass als Säurebindemittel auch ein Überschuss an der Reaktionskomponente (V) anwendbar ist. Diese wird nachträglich als Salz dem Reaktionsgemisch entzogen und durch Umwandlung mit einer Base, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, wieder in das freie Amin umgewandelt, so dass sie sich wieder zur Teilnahme an der Reaktion nach der Erfindung eignet.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei höherer Temperatur durchgeführt. Es kommt insbesondere eine Temperatur zwischen 50 und 200 C in Betracht. In der Praxis kann die Kopplungsreaktion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer ist verhältnismässig gross, da die Kopplung zwischen dem Amin und dem Halogenid sich in der Regel verhältnismässig langsam vollzieht.

Es muss gewöhnlich eine Reaktionsdauer von 6 bis 48 Stunden berücksichtigt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das aus Halogenwasserstoffsäure und dem Säurebindemittel erhaltene Salz dadurch entfernt werden, dass das Reaktionsgemisch mit einer wässerigen Lösung einer Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, extrahiert wird.

Die Säureschicht enthält dann das gewünschte Reaktionsprodukt und gegebenenfalls auch das Produkt, das bei der Reaktion zwischen dem Säurebindemittel und der abgespaltenen Halogenwasserstoffsäure entstanden ist. Die andere, extrahierte Schicht enthält die nicht umgesetzte Verbindung der Formel (VI) und etwaige neutrale Zersetzungsoder Nebenprodukte.

Durch selektive Kristallisierung lässt sich aus der Säurelösung leicht das Salz des gewünschten Reaktionsproduktes abtrennen. Dies erfolgt z. B. durch Einengen und Kühlen, wobei gewöhnlich die gewünschte Verbindung auskristallisiert und das Reaktionsprodukt aus Säurebindemittel und der Halogenwasserstoffsäure infolge grösserer Löslichkeit in der Lösung bleibt.

Für die Kondensation kann die Verbindung der Formel (V) sowohl in Form des freien Amins als auch in Form eines Salzes desselben eingesetzt werden. Salze starker Säuren haben weniger gute Ergebnisse als die freien Amine oder die Salze schwacher Säuren. Als Salze schwacher Säuren kann man z. B. die Azetate, Benzoate, Propionate oder Karbonate verwenden.

Wenn die Gruppe Y1 und bzw. oder Dz durch Benzylalkohol veräthert ist, so kann die Benzylgruppe leicht durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines fein verteilten Edelmetalles als Katalysator, z. B. Platin, Palladium oder auch Raney-Nickel, abgespalten werden. Die Hydrierung kann bei Zimmertemperatur unter normalem Druck stattfinden. Bei Anwendung von Raney-Nickel können ein höherer Druck und eine höhere Temperatur Vorteile erbringen ; man arbeitet dabei z. B. unter solchen Bedingungen, dass der Druck zwischen 2 und etwa 15 atm und die Temperatur zwischen 15 und etwa 100 C liegt.

Bezeichnen die Gruppen Y und bzw. oder Y2 veresterte Hydroxylgruppen, so können sie in die entsprechenden freien Hydroxylgruppen durch dazu bekannte Verfahren umgewandelt werden.

Es können z. B. die veresterten Gruppen Y 1 und bzw. oder Dz mit verdünnten, wässerigen oder alakoholischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kalzium-oder Bariumhydroxyd oder von Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, getrennt werden. Die Verseifung erfolgt vorzugsweise mit Säuren oder Basen mit einer Konzentration, die zwischen 0, 1 und 2n schwankt, bei einer Temperatur zwischen 15 und 60 C, um die Aralkoxyalkylgruppe möglichst zu schonen.

Bei Spaltung von durch Benzylalkohol ver- ätherten Hydroxylgruppen Yi und bzw. oder Y2 oder bei Reduktion der entsprechenden, ver- esterten Hydroxylgruppen kann zudem die gegebenenfalls in der ursprünglichen Gruppe R'i vorhandene Keto-Gruppe reduziert werden. Wenn dies gewünscht ist, soll selbstverständlich dafür gesorgt werden, dass eine hinreichende Menge Hydrierungs- oder Reduktionsmittel vorhanden ist, um beide Reaktionen gleichzeitig verlaufen zu lassen. Die Hydrierung der Ketogruppe und bzw. oder der Benzyläthergruppe vollzieht sich leicht bei einer Verbindung in Form eines Salzes einer starken Säure, z. B. des Salzsäure- oder Schwefelsäuresalzes.

Es sei bemerkt, dass es nicht notwendig ist, die Keto-Gruppe gleichzeitig mit der Spaltung verätherter oder gleichzeitig mit der Reduktion etwaiger veresterter Hydroxylgruppen Y1 und bzw. oder Y2 zu reduzieren.

Sind die Gruppen Y1 und bzw. oder Y2 durch Benzylalkohol verätherte Hydroxylgruppen, so kann zunächst die Keto-Gruppe z. B. mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid, oder durch das Verfahren von Meerwein-Ponndorf mit AluminiumIsopropylat reduziert werden. Sind die Hydroxylgruppen Y1 und bzw. oder Y2 verestert, so kann die Reduktion der etwaigen Keto-Gruppe vor oder nach der Umwandlung der Estergruppen in die entsprechenden Hydroxylgruppen stattfinden.

Die Reduktion kann auf dieselbe Weise erfolgen, wie im vorangehenden Abschnitt beschrieben. Weiter kann auch die katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Bei Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen findet selbstverständlich auch eine Reduktion der Estergruppen statt.

Die Hydrierung bzw. Reduktionsreaktionen können sowohl mit den Salzen als auch mit den freien Aminen durchgeführt werden, aber auch in diesem Falle ergeben die Salze starker Säuren weniger gute Ausbeuten. Dies gilt jedoch nicht, wenn das Resultat der Kopplungsreaktion der Verbindung (V) und (VI) ein Aminoketon ist.

Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Salzen starker Säuren, z. B. von Salzsäure oder Schwefelsäure, reduziert.

Die Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung hergestellt sind, werden vorzugsweise in Salze starker Säuren umgewandelt.

In dieser Form sind die Verbindungen gegen Luftoxydation mehr stabil als die freien Amine oder die Salze schwacher Säuren und in Wasser besser löslich.

Beispiel 1 : l- (p-Hydroxyphenyl)-2- (2'-phe- noxy - äthylamino) - propanol - (1) - Hydrochlorid :
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0, 50 g (0, 0025 Mole) 2-Phenoxy-äthylbromid
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in 10 ml Äthanol gelöst, und diese Lösung wurde darauf während 12 Stunden an einem Rückflusskühler gekocht. Darauf wurde das Reaktions-

gemisch mit 2, 5 ml 2n-Salzsäure verdünnt und im Vakuum auf etwa 5 g eingedampft ; es wurde mit wenig Wasser und einige Male mit Diäthyl- äther extrahiert. Aus der Lösung kristallisierte die Substanz mit vorerwähnter Struktur. Sie wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Aus dem Filtrat wurde durch Zusatz von 2 ml konzentrierter Salzsäure eine zusätzliche Menge erhalten.

Ausbeute 0, 48 g (58%). Die Substanz wurde aus Wasser umkristallisiert, das eine kleine Menge Salzsäure enthielt. Das Ultraviolett-
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nachfolgenden, kennzeichnenden Werte auf : Sua mat 2700 A. = 2760 SÄ max 2760 A = 2880
Beispiel 2 : 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(1'-me- thyl-2'-phenoxy-äthyl-amino)-propan- nol- (l) :
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das von C. D. Hurd und P. Perletz in J. Am.

Chem. Soc. 68,38 (1946) beschriebene Verfahren erhalten wurde, mit Phosphortribromid, gelöst in Benzol, während zwei Tagen bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht, das Gemisch darauf auf Eis ausgegossen und das rohe Bromid durch Extraktion mit einer wässerigen Natriumbikarbonatlösung und darauffolgende Destillation im Vakuum gereinigt wurde. Ausbeute 36%.

Siedepunkt 71#73 C bei 0, 6 mm. Gefundener Bromgehalt 37,7% (berechnet: 37,2%). b) Eine Lösung von 0, 66 g (0, 0031 Molen) der gemäss a) erhaltenen Verbindung und 1, 05 g (0, 0063 Molen) l- (p-Hydroxyphenyl)-2-amino- propanol in 20 ml Butanol wurde während 22 Stunden gekocht. Darauf wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 2 ml 2n-Salzsäure und 10 ml Wasser verdünnt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum teilweise entfernt. Die eingedampfte Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die nach der Extraktion zurückgebliebene Flüssigkeitslösung wurde wieder auf etwa 20 ml im Vakuum einge- dampft, worauf dem Rückstand 2 ml 2n-Ammoniak zugesetzt wurde. Der ausgefällte Stoff wurde unmittelbar abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und wieder in 1 ml 2n Salzsäure und 4 ml Wasser gelöst.

Beim Eindampfen dieser Lösung im Vakuum bleiben 0, 62 g (64%) Rückstand, der das noch unreine Hydrochlorid der Endverbindung darstellte. Dieses wurde aus Aceton und darauf aus Wasser umkristallisiert.

Die auf diese Weise gereinigte Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C. Das U. V.-Absorptionsspektrum des in wasserfreiem Äthanol gelösten Stoffes wies die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte auf : Su maux 2700 = 2740 BA max 2760 = 2900
Aus dem Hydrochlorid wurde die Base dadurch hergestellt, dass einer wässerigen Lösung verdünnter Ammoniak zugesetzt wurde. Die Base wurde aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert. Die Base hatte einen Schmelzpunkt von 102, 5 bis 103, 5 C.

Beispiel 3 : 1- (p-Hydroxyphenyl)-2- (3'-phenoxypropylamino)-propanol- (l) :
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Claims

EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> worin Y 1 und Y 2 Wasserstoff oder je mindestens eine Hydroxylgruppe bzw. veresterte oder ver- ätherte Hydroxylgruppe, R eine Alkylen- oder Hydroxyalkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, in welcher die etwaige Hydroxylgruppe nicht an dasjenige Kohlenstoffatom gebunden ist, das auch das Stickstoffatom trägt, und R2 eine Alkylengruppe mit 1- 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R'1 eine Alkylen-, Hydroxyalkylen- oder eine Ketoalkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, in welcher die allfällige Hydroxylgruppe oder das Keto-Sauerstoffatom nicht an dasjenige Kohlenstoffatom gebunden ist, welches das Stickstoffatom trägt, bedeutet und Y1 die obige Bedeutung hat,

oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin X ein Halogenatom bedeutet und R2 sowie Y2 die obige Bedeutung haben, kondensiert wird, worauf man die etwaige Keto-Gruppe in der Gruppe R'1 zu einer Hydroxylgruppe reduziert und gewünschtenfalls vor oder nach dieser Reduktion die etwaigen, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppen Yi und bzw. oder Y2 in die freien Hydroxylgruppen umwandelt bzw. die erhaltenen Basen in Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Phenoxyalkylbromide oder - jodide verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Reaktionspartner der For- meln (V) und (VI), worin Yi und Y2 je eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe in p-Stellung bedeuten, verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Reaktionspartner verwendet werden, in denen die phenolischen Hydroxylgruppen durch Benzylalkohol veräthert sind.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Reaktionspartner verwendet werden, in denen die phenolischen Hydroxylgruppen durch eine niedrigere, aliphatische Carbonsäure oder durch Benzoesäure verestert sind.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Amine der Formel (V) mit einer Hydroxygruppe oder einer Ketogruppe in ex. -Stellung zum Benzolkern verwendet werden.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Phenoxyisopropylhalogenide der Formel (VI) verwendet wer- den.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminkomponente als Salz einer schwachen Säure, z. B. als Acetat, Karbonat oder Propionat, eingesetzt wird.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Überschuss an einer flüssigen Reaktionskomponente verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein niedrigerer, aliphatischer Alkohol, ein aliphatischer Äther, ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder Gemische daraus, z. B.

Äthanol, Methanol, Propanol, Propanol-2, Dimethyläther, Diäthyläther, Dekalin, Ligroin, Benzol oder Toluol, verwendet wird.

12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Tertiäramin, z. B.

Kollidin, Pyridin, Dimethylanilin, Diäthylanilin, Triäthanolamin, Triäthylamin oder Chinolin, als Säurebindemittel verwendet wird. 14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 50 und 200 C während 6-48 Stunden durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Benzylalkohol ver- ätherte Hydroxylgruppen durch katalytische Hydrierung freigemacht werden, wodurch auch eine allenfalls im Molekül vorhandene Keto-Gruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte phenolische Hydroxylgruppe durch Verseifung mit verdünnten, wässerigen oder alkoholischen Lösungen von Säuren oder Basen, z. B. verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure bzw. verdünntem Natrium-oder Kaliumhydroxyd, freigemacht wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen freigemacht wird, wodurch auch eine allenfalls im Molekül vorhandene Keto-Gruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert wird.