CH364780A - Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Gruppen - Google Patents

Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Gruppen

Info

Publication number
CH364780A
CH364780A CH4996257A CH4996257A CH364780A CH 364780 A CH364780 A CH 364780A CH 4996257 A CH4996257 A CH 4996257A CH 4996257 A CH4996257 A CH 4996257A CH 364780 A CH364780 A CH 364780A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
water
methoxyphenylazo
solution
carbonyl
Prior art date
Application number
CH4996257A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Dr Schwyzer
Karl Dr Zatsko
Sieber Peter
Heini Dr Kappeler
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Priority to CH4996257A priority Critical patent/CH364780A/de
Publication of CH364780A publication Critical patent/CH364780A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/064—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for omega-amino or -guanidino functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/063—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha-amino functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/065—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for hydroxy functions, not being part of carboxy functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/066—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for omega-amido functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/067—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for sulfur-containing functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds
    • C09B43/12—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of amino groups
    • C09B43/124—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of amino groups with monocarboxylic acids, carbamic esters or halides, mono- isocyanates, or haloformic acid esters
    • C09B43/1245—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of amino groups with monocarboxylic acids, carbamic esters or halides, mono- isocyanates, or haloformic acid esters with formation of NHCOOR, NHCOSR or NHCSOR groups by acylation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Gruppen    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zum     vorübergehenden    Schutz von reak  tionsfähigen     Oxy-,        Mercapto-    und insbesondere von       Aminogruppen    durch     Acylierung    und nachträgliche  Abspaltung der eingeführten     Acylgruppe.     



  Der vorübergehende Schutz von     Oxy-,        Mercapto-          oder        Aminogruppen    spielt in der     präparativen     Chemie, vor allem bei der Synthese höherer     Peptide,     eine grosse Rolle, ebenso bei der Isolierung von Na  turstoffen. In der Eiweisschemie sind bereits eine  grössere Anzahl von     Schutzgruppen    bekannt, z.

   B. die       Tosyl-,    die     Trityl-    oder die     Carbobenzoxygruppe.    Da  bei der Synthese höherer     Peptide    die     Reindarstellung     von Zwischen- und Endprodukten wegen mangelnder       Kristallisationsfähigkeit    oft mittels     multiplikativer     Verteilung oder     Verteilungschromatographie    erfolgt,  sind farbige Schutzgruppen, welche die Lokalisierung  der Substanz mit blossem Auge und deren     kolome-          trische        Konzentrations-    und     Äquivalenzbestimmung     ermöglichen, von besonderer Bedeutung.

   Als farbige  Schutzgruppen sind bisher bekannt die     2,4-Dinitro-          phenylgruppe,    die     Phenylazobenzoylgruppe    und die       Phenylazophenylisocyanatgruppe.    Diese Gruppen  haben jedoch den Nachteil, dass sie nicht leicht se  lektiv     abspaltbar    sind.  



  Es wurde nun gefunden, dass sich zum Schutze  von reaktionsfähigen     Oxy-,        Mercapto-    und insbeson  dere     Aminogruppen,    vorzugsweise     Arylazoarylme-          thyloxy-carbonylgruppen    der Formel:       Aryl-N=N-aryl-CH2        O-CO-          eignen;    sie sind farbig und lassen sich sehr leicht  einführen und wieder abspalten.     Arylreste    sind bei  spielsweise     Phenyl    oder     Naphthyl;    sie können auch  substituiert sein, vorzugsweise in     p-Stellung,    z. B.

    durch     Alkoxygruppen,    wie die     Methoxygruppe    oder    Halogenatome. Die     Methyloxycarbonylgruppe    befin  det sich     vorzugsweise    in     p-Stellung        zur        Azogruppe.     Besonders geeignet wegen der ausgezeichneten Eigen  schaften der damit erhaltenen Derivate sind die       p-Phenylazo-benzyloxy-carbonylgruppe    (Abkürzung:       PZ-)    und die     p-(p'-Methoxy-phenylazo)-benzyloxy-          carbonylgruppe    (Abkürzung:     MZ-).     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man Verbindungen, welche reak  tionsfähige     Amino-,        Oxy-    oder     Mercaptogruppen     enthalten,     mit        Arylazoarylmethoxy-carbonylhalogeni-          den    umsetzt.  



  Die     Einführung    der     Schutzgruppe    erfolgt vorzugs  weise durch Umsatz der entsprechenden Chloride,  z. B. des     p-Phenylazo-benzyloxy-carbonylchlorids,     am besten in     Gegenwart    basischer Mittel. Besonders  bewährt hat sich das Arbeiten in     Pyridin    oder in       Wasser-Dioxangemischen    unter Zusatz von     Alkalien,          Magnesiumoxyd    oder     Triäthylamin.    Die Umsetzun  gen gelingen aber auch in     Äther-Laugen-Gemischen.     Die Reaktion verläuft schon bei Zimmertemperatur  sehr glatt und mit sehr guter Ausbeute.  



  Die Abspaltung der Schutzgruppen gelingt unter  milden Bedingungen, z. B. durch saure Hydrolyse,  insbesondere mit verdünntem Bromwasserstoff in  Eisessig, ferner durch     Hydrogenierung.     



  Die zur Einführung der Schutzgruppen verwen  deten     Arylazoarylmethyloxy-carbonylhalogenide    sind  neu. Die Chloride werden z. B. aus den entsprechen  den     Arylazoarylcarbinolen    durch Umsatz     mit        Phosgen     in     Dioxanlösung    gewonnen.     p-Phenylazobenzyloxy-          carbonylchlorid    und p - (p' -     Methoxy    -     phenylazo)-          benzyloxy-carbonylchlorid    z. B. sind gut kristalli  sierte und haltbare Verbindungen, die in guter Aus  beute erhalten werden.

        Die     Arylazoarylcarbinole    werden     vorteilhaft    aus  gehend von     Aminoarylcarbinolen,    wie z. B.     p-Amino-          benzylalkohol,    erhalten.

   Diese können mit     Nitroso-          arylverbindungen,    wie     Nitrosobenzol,    umgesetzt wer  den.     Substituierte        Arylazoarylcarbinole    lassen sich  auch erhalten durch     Diazotierung    der     Aminoaryl-          carbinole,    wie des     p-Amino-benzylalkohols,    Kupp  lung     mit        Phenolen    und nachträgliche Umwandlung  der     Oxygruppe.    Die     Diazotierung    z.

   B. des sehr       säureempfindlichen        p-Amino-benzylalkohols    gelingt  in guter Ausbeute durch Eintropfen einer     wässrigen     Lösung     äquimolekularer    Mengen des     Aminoalkohols     und     Natriumnitrits    in eiskalte     Salzsäure.    Die Kupp  lung     mit    Phenol oder     a-Naphthol    erfolgt in der  üblichen Weise, wobei die     Natronlaugemenge    so ge  wählt wird, dass das     pH    am Ende der Reaktion  ungefähr 6-8 beträgt.

   Die     Methylierung    der     pheno-          lischen    OH-Gruppen der     Azofarbstoffe    erfolgt bei  spielsweise in     Dioxan-Lauge-Gemischen    mittels     Di-          methylsulfat    bei Siedehitze.  



  In den     nachfolgenden    Beispielen sind die Tempe  raturen in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>       p-Phenylazo-benzyloxy-carbonyl-glycin     75 mg     Glycin    werden in 2 ml     1n        NaOH    gelöst  und mit der Lösung von 280 mg     p-Phenylazo-          benzyloxy-carbonylchlorid    in 2 ml Äther versetzt.  Die Mischung wird     i/2    Stunde bei Zimmertemperatur  geschüttelt, wobei die Farbe zum grössten Teil in die       wässrige    Phase übergeführt wird.

   Diese wird mehr  mals mit     Äther    gewaschen und danach mit     verd.        HCl     angesäuert. Das ausgeschiedene Derivat wird     ab-          genutscht    (270 mg =     860/a)    und aus Essigester und       Petroläther        sowie    Methanol und Wasser auskristalli  siert, F. 179-182 .  



       @ma,    = 322     m,u,    Ei m  I = 19 500.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     p-Phenyl-          azo-benzyloxy-carbonylchlorid    wird wie folgt her  gestellt:  a)     p-Phenylazo-benzylalkohol.     



  7,7 g p -     Aminobenzylalkohol    werden unter  Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 7,4 g       Nitrosobenzol    in 40     ml    Eisessig eingetragen. Nach  10 Minuten beginnt eine kristalline     Abscheidung     auszufallen, welche nach 3 Stunden     abgenutscht     wird. Waschen mit     Eisessig-Wasser;    Ausbeute 3,18 g,  F. 14l-142 . Das Filtrat wird mit viel Wasser     ver-          setzt    und das ausgeschiedene braune Material     ab-          genutscht    und mit Wasser gewaschen.

   Durch Aus  kochen mit     Tetrachlorkohlenstoff    und Kristallisation  aus diesem Lösungsmittel werden insgesamt 6,5 g       (480/a)        p-Phenylazobenzylalkohol,    F. 142,5-143   erhalten. Trocknen 5 Stunden bei 90  und 0,1 mm     Hg.     



  Das     Ultraviolett-Spektrum    in     CHZC12        zeigt    zwei  Maxima:  1. 322     my        (c    = 18 500).  2. 425     mu   <I>(s =</I> 650).    b)     p-Phenylazo-benzyloxycarbonylchlorid.     



  <B>10,9</B> g     Phosgen    werden in 40 ml     Dioxan    gelöst  und bei 0  mit 5 g     p-Phenylazo-benzylalkohol    ver  setzt. Die Mischung wird 15 Minuten lang bei 0"  gerührt und dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur       stehengelassen.    Die Lösung wird von einer geringen  Menge dunkler Flocken     abfiltriert    und im Vakuum  zur Trockne verdampft. Der rote Rückstand kristal  lisiert vollständig durch und wird aus absolutem     Pe-          troläther    umkristallisiert. 5,73 g     (880/a),    F. 82-83 .  Trocknen 5     Stunden,160 /10--'    mm     Hg.     



  Das     Ultraviolett-Spektrum    in     CHZCl,    zeigt zwei  Banden:    1. 321     mct        (E    = 20 100).  2. 437     my        (a    = 500).    <I>Beispiel 2</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          glycin       75 mg     Glycin    werden (wie in Beispiel 1 angege  ben) mit 2 ml     1n        NaOH    und 310 mg     p-(p'-Methoxy-          phenylazo)-benzyloxy-carbonylchlorid    in 2 ml Äther  umgesetzt.

   Gleiche Aufarbeitung ergibt 310 mg       (900/a)        p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          glycin.    Kristallisation aus     Methanol-Wasser    und aus       Essigester-Petroläther.    F. 176-177 ;     @",;z,    = 346     m/f,     Ei m  I = 23 000.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     p-(p'-Meth-          oxyphenylazo)-benzyloxy-carbonylchlorid    wird wie  folgt hergestellt:  a)     p-Hydroxyphenylazo-benzylalkohol.     



  710 mg     p-Aminobenzylalkohol    und 430 mg       98%iges        NaNO.;        werden        in        einem        Gemisch        von     4 ml Äthanol und 2 ml     H,0    gelöst. Die Lösung wird  innerhalb von 10 Minuten unter Rühren in 8,7 ml  2n     HCl    von 0  eingetropft.

   Noch weitere 5 Minuten  wird die Lösung ebenfalls unter Eiskühlung und  Rühren zu einer Lösung von 550 mg Phenol in  5,5 ml 2,1n     NaOH        zugetropft.    Der     pH,    der am Ende  des Eintropfens 5 betrug, wird mit     Natriumhydrogen-          carbonatlösung    auf 7-8 gestellt.

   Nach 10 Minuten  bei 0  wird der rote Niederschlag     abgenutscht,    ge  trocknet und aus     Methanol-Wasser    umkristallisiert;       1,09        g        (=        83        %)        braunrote        Kristallblättchen,        F.189,5     bis 190,5 . Trocknen 4     Stunden180 ;0,1    mm.  



  Das     Ultraviolett-Spektrum    in Äthanol     zeigt    zwei  Maxima:  1. 240     mu        (a    = 12 650).  2. 352     mu        (s    = 27 800).  



  b)     p-Methoxyphenylazo-benzylalkohol.     



  9,38 g     p-Oxyphenylazo-benzylalkohol    werden in  einem Gemisch von 50 ml     Dioxan    und 8,5 ml 4,9n  Natronlauge gelöst und in der Siedehitze mit 7,8 ml       Dimethylsulfat    versetzt. Nach Abklingen der stark       exothermen    Reaktion werden nochmals 4,25 ml  4,9n     NaOH        zugetropft.    Nachdem das Gemisch wie  der sauer geworden ist (5 Minuten), wird nochmals  die gleiche Menge Lauge zugegeben.

   Nach 1 Stunde      unter     Rückfluss    ist die Lösung immer noch     alkalisch.     Bei     80     wird nun mit     Methanol-Wasser-Gemisch     (1 : 3) versetzt, bis deutliche Kristallisation eintritt.

    Nach vollständigem Erkalten werden die orange  roten, feinen Kristallblättchen     abgenutscht    und mit       Methanol-Wasser    und Wasser gewaschen. 9,15 g       (=        92%),        F.        131-133 .        Nach        mehrmaligem        Um-          kristallisieren    aus     Methanol-Wasser    beträgt der  F. 133,5-134,5 .  



  Das     Ultraviolett-Spektrum    in     Athanol    weist zwei  Maxima auf:    1. 239     mu        (E    = 12 800).  2. 348     m,u    (a = 20 500).    c)     p-Methoxyphenylazo-benzyloxy-carbonyl-          chlorid.     



  10,15 g     p-Methoxyphenylazo-benzylalkohol    wer  den bei     0     unter Rühren in eine Lösung von 9,4 g       Phosgen    in 40 ml     Dioxan    eingetragen, dann 3 Stun  den unter     öfterem        Umschütteln    bei Zimmertempe  ratur stehengelassen. Nach dem Verdampfen im Va  kuum wird der Rückstand mehrmals mit siedendem       Hexan    ausgekocht.

   Aus der heissen, filtrierten     Lö-          sung        kristallisieren        9,5        g        (=        74%)        orangegelbe        Na-          deln,    F. 87-88,5 . Eine Probe wird dreimal aus       Petroläther    umkristallisiert, F. 88,5-89,5 . Trocknen  20     Stunden/0 /0,2    mm über<B>P205.</B>  



  <I>Beispiel 3</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          L-prolin     115 mg     Prolin    werden (wie in Beispiel 2 ange  geben) mit 2 ml     1n    Natronlauge und 310 mg     p-(p'-          Methoxyphenylazo)    -     benzyloxy    -     carbonylehlorid    in  2 ml Äther umgesetzt.

   Gleiche Aufarbeitung ergibt  333 mg (= 87 /o)     p-(p'-Methoxyphenylazo-benzyl-          oxy-carbonyl-prolin,    F. 165-167 ;     A",a,    = 346     mu,     E     i        M 1    =<B>19000.</B>  



  <I>Beispiel 4</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          L-glutaminsäure-y-methylester     198 mg     L-Glutaminsäure-y-methylester-hydro-          chlorid    werden in 7 ml     Pyridin    gelöst und mit 305 mg       p-(p'-Methoxyphenylazo)        -benzyloxy-        carbonylchlorid     versetzt.

   Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird  die Lösung auf überschüssige, kalte     Salzsäure        gegos-          sen        und        das        Derivat        abgenutscht;        382        mg        (=        88,5        %).     F. 123-125 .  



  Das Derivat gibt bei der Kondensation mit wei  teren     Aminosäuren    gut kristallisierte     Peptidderivate,     z. B. mit     O-Acetyl-L-tyrosin-p-nitrobenzylester    den  p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-y-carbo       methoxy-L-glutamyl-O-acetyl-L-tyrosin-p-nitrobenzyl-          ester    vom F. 145-150 .  



  Die     p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          gruppe    kann wie folgt abgespalten werden:  19,8 g p - (p' -     Methoxyphenylazo)    -     benzyloxy-          carbonyl    - y -     carbomethoxy    - L - glutamyl-O-acetyl-L-         tyrosin-p-nitrobenzylester    werden in 39     ml    Eisessig  gelöst, mit 39     ml    4n     Bromwasserstoffsäure    in Eis  essig versetzt und 1 Stunde auf     40     erwärmt.

   Der  Eisessig wird dann im Vakuum bei 40  verdampft,  der Rückstand in     Tetrachlorkohlenstoff    : Chloroform  1 : 1 und Methanol: Wasser 1 : 1 gelöst, die untere  Phase noch zweimal mit Methanol : Wasser 1 : 1  extrahiert. Die     Methanol    : Wasser-Lösungen werden  gut mit     Tetrachlorkohlenstoff    : Chloroform 1 : 1  extrahiert, dann über     Celite        genutscht    und im Va  kuum zur Trockne verdampft.

   Ausbeute: 11,9 g       y-Carbomethoxy-L-glutamyl-O-acetyl-L-tyrosin-p-ni-          trobenzylester    =     7911/o    d.     Th.       <I>Beispiel 5</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          L-arginin       5,25 g     L-Arginin-hydrochlorid    werden in einem  Gemisch von 20 ml 1n     Natriumbicarbonat,    7,5     ml     4n Natronlauge und 16,5 ml     Dioxan    und in 5 Por  tionen mit der Lösung von 7,6 g     p-(p'-Methoxy-          phenylazo)

      -     benzyloxy    -     carbonylehlorid    in 35 ml       Dioxan    und 6,25 ml 4n Natronlauge versetzt. Nach  1/2     Stunde    wird auf     pH    = 7 gestellt und das aus  geschiedene kristallisierte Produkt     abfiltriert.    10,1 g  (=     910/m),    F.     222-223     (aus     Dimethylformamid-          Wasser).     



       Durch        Umkristallisieren        aus        15'%        Essigäure        wird     das Acetat, F. 223-224  (Zersetzung) erhalten.       d",@,    = 346, Ei     m 1    = 21<B>600</B> (Methanol).  



  <I>Beispiel 6</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          L-phenylalanin     165 mg     L-Phenylalanin    werden in einem Ge  misch von 1     ml    Wasser und 4 ml     Dioxan    aufge  schlämmt und mit 200 mg     Magnesiumoxyd    1/4 Stunde  gerührt. Nach Zugabe von 305 mg     p-(p'-Methoxy-          phenylazo)-benzyloxy-carbonylchlorid    wird 1 Stunde       weitergerührt    (Zimmertemperatur).

   Die Lösung,  welche suspendiertes     Magnesiumoxyd    enthält, wird  unter Rühren in 100     ml        1n        Salzsäure    eingetropft.  Das ausgeschiedene, kristallisierte Derivat wird     ab-          genutscht    und aus     Essigester-Petroläther    und     Me-          thanol-Wasser    umkristallisiert. F. 157-158 ; 380 mg  (= 91,50/0).  



  Das Derivat liefert bei der Kondensation     mit     weiteren     Aminosäuren    zu     p-(p'-Methoxyphenylazo)-          benzyloxy-carbonyl-peptiden    gut kristallisierte     Peptid-          derivate,    z.

   B. mit D -     Phenylalanin    -     äthylester    den  p -     (p/    -     Methoxyphenylazo)    -     benzyloxy-carbonyl        -.    L  phenylalanyl-D-phenylalanin-äthylester vom F. 179 ,  der, mit 1n Natronlauge verseift,     p-(p'-Methoxy-          phenylazo)    -     benzyloxy    -     carbonylr        L-        phenylalanyl-D-          phenylalanin    vom F. 189-190  ergibt;

   dieses ergibt  bei der Kondensation mit dem     Tripeptidderivat          ss-Carbomethoxy-asparagyl-y-carbomethoxy-glutamyl-          O-acetyl-tyrosin-p-nitrobenzylester    (vgl. Beispiel 8)  den     kristallisierten    geschützten     Pentapeptidester         p -     (p'-        Methoxyphenylazo)    -     benzyloxy    -     carbonyl    - L  phenylalanyl-D-phenylalanyl-,6-carbomethoxy-aspara       gyl-y-carbomethoxy-glutamyl-O-acetyl-tyrosin-p-nitro-          benzylester    vom F. 180-182  (aus     Äthanol-Wasser).     



  In analoger Weise     kann    auch     mit        p-(4-Methoxy-          naphthylazo)    -     benzyloxy    -     carbonylchlorid    und mit  m - (4 -     Methoxynaphthylazo)    -     benzyloxy    -     carbonyl-          chlorid    umgesetzt werden.

   Das Ausgangsmaterial  wird wie folgt hergestellt:    la)     p-(4-Hydroxynaphthylazo)-benzylalkohol.     1,59 g p -     Aminobenzylalkohol    und 960 mg       989/oiges        Natriumnitrit    werden in 15 ml Wasser ge  löst und bei 0-5  unter     Rühren    zu 19,4     ml    2n  Salzsäure getropft. Diese     Diazoniumsalzlösung    wird  dann, ebenfalls bei 0-5 , zu einer Lösung von 1,9 g       a-Naphthol    in 13 ml 2,1n Natronlauge     zugetropft.     Die Fällung wird darauf     abgenutscht    und mit Wasser  gründlich gewaschen.

   Trocknen im Vakuum bei 70 ,  3,52 g (=     989/a),    F. 213  unter Zersetzung. Eine  Probe wird aus     Äthanol-Wasser    umkristallisiert.  Kleine, rotbraun     glänzende    Kristalle, F. 215-217   unter Zersetzung.         1b)        p-(4-Methoxynaphthylazo)-benzylalkohol.     



  1 g     p-(4-Hydroxynaphthylazo)-benzylalkohol    wird  unter Zusatz einiger Tropfen Wasser in einem Ge  misch von 5 ml     Dioxan    und 0,74 ml 4,9n Natron  lauge gelöst und zum Sieden erhitzt. Nach Zugeben  von 0,67     ml        Dimethylsulfat    (unter     Rückfluss)    werden  in Abständen von je 5 Minuten zweimal weitere  0,33 ml 4,9n     NaOH    zugegeben. Nach 1 Stunde am       Rückfluss    wird die Lösung mit     Methanol-Wasser     (1 :3) bis zur Kristallisation versetzt.

   Nach dem  Erkalten wird     abgenutscht    und mit     Methanol-Wasser     1 : 1 und 1 : 2 gewaschen. 840 mg (=     801/@)    braune       Nadeln,    F. 131-133 . Eine Probe wird aus Tetra  chlorkohlenstoff und zweimal aus     Methanol-Wasser          umkristallisiert.    F. 138-139 .  



  Das     Ultraviolett-Spektrum    wird in Äthanol auf  genommen und zeigt drei Maxima:    1. 236     ma    (s = 21400).  2. 270<I>mA (8 =</I> 12 700).  3. 390     mu    (a = 16 200).         1c)        p-(4-Methoxynaphthylazo)-benzyloxy-          carbonylchlorid.     



  550 mg     p-(4-Methoxynaphthylazo)-benzylalkohol     werden bei 0  in eine Lösung von 660 mg     Phosgen     in 4 ml     Dioxan    eingetragen und 15 Stunden bei  0      aufbewahrt.    Das     Lösungsmittel    wird im Vakuum  verdampft und der Rückstand     mit        Petroläther    aus  gekocht. Nach     Abtrennung    eines     schwarzen    Harzes  wird der     Petroläther    verdampft, das hinterbleibende  Chlorid ist ein dunkelrotes, nach einiger Zeit in       Kristallen    erstarrendes Öl. 490 mg (=     73"/@).     



  2a)     m-(4-Hydroxynaphthylazo)-benzylalkohol.     Die Verbindung wird analog dem     p-(4-Hydroxy-          naphthylazo)    -     benzylalkohol    aus m - Aminobenzyl-         alkohol    (Beilstein<I>13,</I> 619) durch     Diazotieren    und       Kuppeln    mit     a-Naphthol    hergestellt. Aus     Äthanol-          Wasser    werden kleine, rotbraune Kristalle erhalten  vom F. l75  (unter Zersetzung). Der Schmelzpunkt  ist stark von der     Erhitzungsgeschwindigkeit    abhän  gig. Trocknen 5 Stunden bei 70  und 0,3 mm.

      2b)     m-(4-Methoxynaphthylazo)-benzylalkohol.     Die Verbindung wird analog dem     p-Isomeren     hergestellt. Das ölige Rohprodukt wird mit Benzol  an Aluminiumoxyd gereinigt und     dann    aus Tetra  chlorkohlenstoff kristallisiert. Ausbeute     46 /a.    F. 89,5  bis 90,5 . Nach zweimaliger Kristallisation aus Me  thanol     schmilzt    die Verbindung bei 97-97,5 .  Trocknen 16 Stunden bei 25  und 0,3 mm über     P205.       2c)     m-(4-Methoxynaphthylazo)-benzyloxy-          carbonylchlorid.       Die Verbindung wird als Öl analog den     p-Iso-          meren    hergestellt.

   Ausbeute     709/a.     



  Zur Abspaltung der     p-(p'-Methoxyphenylazo)-          benzyloxy-carbonylgruppe    wird eine Probe von  50 mg des p - (p' -     Methoxyphenylazo)    -     benzyloxy-          carbonyl-L-phenylalanins    in 2     ml    0,5n farbloser Lö  sung von     HBr    in Eisessig gelöst und 4 Stunden bei  35  gehalten. Das Lösungsmittel wird darauf im Va  kuum verdampft und der Rückstand mit Wasser und  Äther versetzt.

   Die ätherische Schicht färbt sich rot;  durch Schütteln mit     verd.        NH.-    Lösung geht keine  Farbe in die     wässrige    Phase - ein Zeichen, dass die  Abspaltung vollständig verlaufen ist. Eindampfen  der sauren     wässrigen    Schicht ergibt     L-Phenylalanin-          hydrobromid    in kristallisierter Form.  



  In analoger Weise können der     p-Phenylazo-          benzyloxy-carbonylrest    sowie p- und     m-(4-Methoxy-          naphthylazo)-benzyloxy-carbonylgruppe    abgespalten  werden.    <I>Beispiel 7</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          testosteron       290 mg Testosteron werden in 4 ml     Pyridin    ge  löst und mit 300 mg p - (p' -     Methoxyphenylazo)-          benzyloxy-carbonylchlorid    versetzt. Nach 1 Stunde  bei Zimmertemperatur wird die Lösung in 100 ml 2n       HCl    gegossen.

   Das kristallisierte Reaktionsprodukt  wird     abgenutscht    und mit Säure und Wasser gründ  lich ausgewaschen. F. 124 , Ausbeute     809/o.     



  <I>Beispiel 8</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          ss-carbomethoxy-L-asparaginsäure     10 g     L-Asparaginsäure-ss-methylester-HCl,    18,2 g       p-(p'-Methoxyphenylazo)-        benzyloxy-carbonylchlorid,     50 ml Wasser und 150 ml     Dioxan    werden unter  Rühren und Eiskühlung mit 4,35g     Magnesiumoxyd     versetzt. Nach vierstündigem Rühren bei Zimmer  temperatur wird in 500 ml Wasser gegossen, ange  säuert und mit Essigester extrahiert.

   Die     Essigester-          Lösung    wird erschöpfend mit verdünntem Ammo  niak (1 Teil     konz.    Ammoniak + 25 Teile Wasser)      ausgezogen, dieser wieder angesäuert und     mit    Essig  ester extrahiert. Der Rückstand nach dem Ver  dampfen des Essigesters wird aus     Methanol-Wasser          umkristallisiert.        Ausbeute:        17        g        =        75%,        d.        Th.     F.     100-10411.     



  Zur Analyse wird nochmals aus     Methanol-Wasser     umkristallisiert. F.     104-106 .     



  Das Derivat liefert bei der Kondensation     mit     weiteren     Aminosäuren    oder     Peptiden    gut     kristalli-          sierte        Peptidderivate.    So kann man es mit dem       y-Carbomethoxy-L-.glutamyl-O-acetyl-L-tyrosin-p-          nitrobenzylester    (vgl.

   Beispiel 4) zum     p-(p'-Methoxy-          phenylazo)    -     benzyloxy-carbonyl    -     ss    -     carbomethoxy-L-          asparagyl    - y -     carbomethoxy-L-glutamyl-O-acetyl-L-          tyrosin-nitrobenzylester    kondensieren, F. 166-168   (aus     Athanol-Wasser).     



  Die     p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          gruppe    kann wie folgt abgespalten werden:  6,82 g p -     (p'-        Methoxyphenylazo)    -     benzyloxy-          carbonyl        -ss-        carbomethoxy-L-asparagyl-y-carbometh-          oxy    - L -     glutamyl-O-acetyl-L-tyrosin    -     nitrobenzylester     werden in 11,4 ml Eisessig gelöst,     mit    11,4 ml 4n  Bromwasserstoff in Eisessig versetzt und 1 Stunde  bei 40  aufbewahrt.

   Der Eisessig wird im Vakuum  verdampft, der Rückstand zwischen     Tetrachlor-          kohlenstoff    : Chloroform 1 : 1 und Methanol: Wasser  1 : 2 verteilt. Die untere Phase wird nochmals     mit          wässrigem    Methanol extrahiert, dieser mehrere Male  mit     Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform    1:1 gewa  schen. Die     Methanol-Wasser-Auszüge    werden im  Vakuum zur Trockne verdampft. Ausbeute: 4,42 g  =     821/o    d.     Th.     



  <I>Beispiel 9</I>       Nf-[p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl]-          L-lysin-NE-MZ-L-lysin     5 g     L-Lysin-monohydrochlorid    in 150 ml Wasser  wird mit 7,5 g basischem     Kupfercarbonat    2 Stunden  gekocht. Das ungelöste     Kupfercarbonat    wird     ge-          nutscht    und mit heissem Wasser gewaschen. Das tief  blaue Filtrat wird mit 200 ml Aceton und 1,65 g       Magnesiumoxyd    versetzt und unter Rühren und Eis  kühlung in 30 Minuten mit einer Lösung von 10 g       MZ-chlorid    in 50 ml Aceton versetzt.

   Anschliessend  noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit  100 ml Wasser versetzt, Fällung geputscht und mit  Wasser, Alkohol und Äther gewaschen. Zur Zer  setzung des Kupferkomplexes wird mit 75 ml 2n       Salzsäure    10 Minuten auf 60-70  erwärmt, die  gelborange Fällung geputscht und gewaschen. Aus  beute: 9,1 g =     819/o    d.     Th.    F. 242-243  u.     Zers.     



       NE-MZ-L-lysin-methylester-HCl    kann folgender  massen erhalten werden:  11,2 g     NF-MZ-Lysin    werden in 340 ml     abs.          Tetrahydrofuran    aufgeschlämmt und bei 40  während  1 Stunde     Phosgen    eingeleitet. Das     MZ-Lysin    geht  dabei grösstenteils mit roter Farbe in Lösung. Das  Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne     ver,     dampft.

   Rückstand 9,84 g =     839/a    d.     Th.        NE-MZ-          lysin    - Na -     carboxyanhydrid.    Das     Carboxyanhydrid       wird 5 Minuten mit 47 ml 1n     Salzsäure    in     Methanol     gekocht, dann im Vakuum vollständig     zur    Trockne  verdampft. Der Rückstand wird aus     Methanol-Äther     kristallisiert. Ausbeute: 7,1 g =     6811/o    d.     Th.    F. _  241  u.     Zers.     



  <I>Beispiel 10</I>       p-Phenylazo-benzyloxy-carbonyl-L-alanin    =       PZ-L-alanin       90 mg     L-Alanin    und 200 mg     Magnesiumoxyd     werden verrieben und in 1     ml    Wasser und 4 ml       Dioxan    15 Minuten gerührt. Dann werden 275 mg  p -     Phenylazo    -     benzyloxy    -     carbonylchlorid    in kleinen       Portionen    zugegeben und eine Stunde gerührt. Das  Reaktionsprodukt gibt man in 80 ml 1n     Salzsäure     und     nimmt        mit    Essigester auf.

   Die organische Phase  wird mit sehr verdünnter Essigsäure zweimal ge  waschen.  



  Zu 60     ml    Wasser gibt man 2 ml     konz.        Ammo-          niumhydroxyd    und stellt mit dieser Lösung das       Ammoniumsalz    des Produktes her. Die     wässrig,          ammoniakalische        Salzlösung    wird wieder in 80     ml     1n     Salzsäure    eingetropft. Das ausgeschiedene Deri  vat wird     abgenutscht,        mit    Wasser gewaschen und  getrocknet. Ausbeute 274 mg =     839/m.    Das Produkt  wird aus     Methanol-Wasser    umkristallisiert.

   Doppel  schmelzpunkt 140-142 , 158-159 .  



  Auf analoge Weise werden auch die in der Ta  belle 1 aufgeführten     PZ-Derivate    hergestellt.  
EMI0005.0112     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  <U>PZ-Derivat <SEP> von <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> F.</U>
<tb>  L-Valin <SEP> Essigester-Petroläther <SEP> 124-127
<tb>  L-Prolin <SEP> Äthanol-Wasser <SEP> 129-132
<tb>  L-Phenylalanin <SEP> Essigester-Petroläther <SEP> 164-167
<tb>  L-Tyrosin <SEP> Äthanol-Wasser <SEP> 157-160
<tb>  L-Tryptophan <SEP> Essigester-Petroläther <SEP> 157-159
<tb>  L-Serin <SEP> Athanol-Wasser <SEP> 177-179
<tb>  L-Asparagin <SEP> Äthanol <SEP> 180-186
<tb>  L-Leucin <SEP> Benzol <SEP> 109-113
<tb>  L-Methionin <SEP> Benzol <SEP> 130-133
<tb>  L-Glutaminsäure  y-methylester <SEP> i <SEP> Benzol <SEP> 119-122
<tb>  1 <SEP> Das <SEP> Derivat <SEP> wird <SEP> statt <SEP> in <SEP> Dioxan-Wasser <SEP> in <SEP> 

  Aceton  Wasser <SEP> hergestellt.       <I>Beispiel 11</I>       p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          L-valin    =     MZ-L-valin       118 mg     Valin    und 200 mg     Magnesiumoxyd     werden     gut    verrieben und 15 Minuten in 1     ml    Wasser  und 4     ml        Dioxan    gerührt.

   Dann werden 310 mg       p-(p'-Methoxyphenylazo)        -:benzyloxy-        carbonylchlorid          portionenweise    zugegeben und eine weitere Stunde       gerührt.    Man giesst das Reaktionsprodukt in 100     ml     In     Salzsäure.    Das Derivat wird     abgenutscht,    mit  Wasser gewaschen und getrocknet.

   Ausbeute 339 mg  =<B>8</B>     89/m.         Zur Reinigung des Derivates löst man es in       Äthanol-Wasser    (90:10) auf und bringt die Lösung  auf eine kleine, neutrale     Aluminiumoxyd-Säule.    Die  Verunreinigungen werden mit     Äthanol-Wasser        eluiert.     Dann wird das     Eluieren    mit     Äthanol-Eisessig-Wasser     (70:10:20) fortgesetzt und die Substanzlösung  aufgefangen. Sie wird eingedampft und mit     1n    Salz  säure und Essigester aufgenommen. Die organische  Phase wird mit Wasser gewaschen, mit ges. Koch  salzlösung getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Kri  stallisiert aus     Methanol-Wasser.    F. 134-136 .  



  Auf     analoge    Weise werden noch die folgenden  Derivate hergestellt:  
EMI0006.0010     
  
    <I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb>  <U>MZ-Derivat <SEP> von <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> F</U>.
<tb>  L-Alanin <SEP> Methanol-Wasser <SEP> 162-164
<tb>  LrSerin <SEP> Äthanol-Wasser <SEP> 166-168
<tb>  <B>LrMeihionin</B> <SEP> Benzol <SEP> 130-132
<tb>  L-Tryptophan <SEP> 1 <SEP> Benzol <SEP> 137-139
<tb>  i <SEP> Beim <SEP> Tryptophan <SEP> wird <SEP> die <SEP> obere <SEP> Schicht <SEP> der <SEP> Alumi  niumoxyd-Säule, <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Eluieren <SEP> mit <SEP> Äthanol-Wasser,
<tb>  herausgenommen <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äthanol-Eisessig-Wasser <SEP> behandelt
<tb>  und <SEP> filtriert.

         <I>Beispiel 12</I>         p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxy-carbonyl-          (im)-benzyl-L-histidin     Die Lösung von 2,45 g     (im)-Benzyl-histidin    in  22 ml     1n        Natriumcarbonat    und 2 ml     1n        Natrium-          hydroxyd    wird auf     0     gekühlt und man lässt     während     30 Minuten 4,02 g     p-(p'-Methoxyphenylazo)

  -benzyl-          oxy-carbonylchlorid    in 20 ml     Dioxan        eintropfen.    An  schliessend rührt man noch 4 Stunden bei Zimmer  temperatur weiter, giesst dann das Reaktionsgemisch  in 250 ml Wasser und stellt mit 2n     Salzsäure    auf       pH    4.    Den kristallinen Niederschlag     nutscht    man ab,  wäscht gut mit Wasser, Methanol und Äther und  trocknet das Rohprodukt im Vakuum. Man erhält  3,24 g (63     0/a)    rohes     MZ-(im)-benzyl-histidin.    F. 211  bis 213 .

      Nach     einmaligem        Umkristallisieren    aus heissem       N-Dimethylformamid-Wasser    zeigt das Produkt  F. 225 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Amino-, Oxy- und Mercaptogrup- pen durch Acylierung und nachträgliche Abspaltung der eingeführten Acylgruppe, dadurch gekennzeich net, dass man die Verbindungen, welche reaktions fähige Amino-, Oxy- oder Mercaptogruppen enthal ten, mit Arylazoaryl-methoxycarbonylhalogeniden umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die reaktionsfähige Gruppen enthaltenden Verbindungen mit p-Phenylazo-benzyl- oxy-carbonylchlorid umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die reaktionsfähige Gruppen enthaltenden Verbindungen mit p-(p'-substituierten- Phenylazo)-benzyloxy-carbonylchloriden umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die reaktionsfähige Gruppen enthaltenden Verbindungen mit p - (p' - Methoxyphenylazo) - benzyloxy-carbonyl- chlorid umsetzt. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe einer Aminosäure oder eines Peptids schützt.
CH4996257A 1957-08-30 1957-08-30 Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Gruppen CH364780A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4996257A CH364780A (de) 1957-08-30 1957-08-30 Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Gruppen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4996257A CH364780A (de) 1957-08-30 1957-08-30 Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Gruppen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH364780A true CH364780A (de) 1962-10-15

Family

ID=4516870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH4996257A CH364780A (de) 1957-08-30 1957-08-30 Verfahren zum vorübergehenden Schutz von reaktionsfähigen Gruppen

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH364780A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2256055C2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-terminal den &amp;alpha;-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoff verwendbaren Dipeptid-nieder-alkylestern
DE1445450A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Peptiden
DE1121620B (de) Verfahren zur Herstellung von Arginin enthaltenden Peptiden
DE2352579A1 (de) Verfahren zur racemisierung von optisch aktiven n-acyl-aminosaeuren
AT402931B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung
DE3341883A1 (de) Verfahren zur herstellung von reinen 3-acetylaminoanilinen
AT208885B (de) Verfahren zum vorübergehenden Schutz von OH-, SH- oder NH2-Gruppen in ogranischen Verbindungen
DE2443109A1 (de) Aufspaltung von alkylestern des dl-phenylalanin
CH497384A (de) Verfahren zur Herstellung eines Dekapeptides
DE2053188C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Niederalkylestern des a -L-Asparagyl- L-phenylalanins
DE3107514A1 (de) Neue nitrosoharnstoff-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1087128B (de) Verfahren zum voruebergehenden Schutz von reaktionsfaehigen, beweglichen Wasserstoff enthaltenden Gruppen organischer Verbindungen
DE1097990B (de) Verfahren zur Herstellung von ª‡-substituierten Glycinderivaten
AT345290B (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter alfa-aminooxycarbonsaeurehydrazidderivate und ihrer salze
AT224621B (de) Verfahren zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe des Aminoalkylrestes von α-(Aminoalkyl)-α-aminoessigsäuren und ihren Derivaten
DE959552C (de) Verfahren zur Isolierung von Diazoamino-Derivaten
DE1543601C (de) Verfahren zur Herstellung von Peptiden
AT250570B (de) Verfahren zur Herstellung von Val&lt;5-&gt;Hypertensin-II
DE2144569C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern
AT158151B (de) Verfahren zur Darstellung von Lysergsäureamiden.
DE1518109C (de) Verfahren zur Herstellung des neuen Nonapeptid-Derivats N-Carbobenzyloxy-Lseryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionyl-Lglutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-Larginyl-L-tryptophan-hydrazid
AT368153B (de) Verfahren zur herstellung des neuen n-(1&#39;-allylpyrrolidin-2&#39;-yl-methyl)-2-methoxy-4,5- azimidobenzamides und seiner saeureadditionssalze
CH377351A (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Dicarbonsäure-Imiden
DE1145625B (de) Verfahren zur Herstellung von 3H-1, 4-Benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyden
AT205474B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden