CH365078A - Verfahren zur Herstellung von Benzthiazol-2-sulfonyl-harnstoffen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Benzthiazol-2-sulfonyl-harnstoffen       Es wurden bereits Verbindungen der Formel       R-S02        NH-CO-NH-Rl     worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei  Radikale aus der Gruppe der     Alkyl-    oder     Alkoxy-          reste,    deren     Alkylgruppe    vorzugsweise bis zu 6       Kohlenstoffatome    aufweist, bzw. durch Halogen  atome substituierten     Phenylrest    oder einen     alipha-          tischen    bzw.

       cycloaliphatischen    Kohlenwasserstoffrest  mit 3-8     Kohlenstoffatomen    oder den       Naphthalin-(2)-,          5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-,          4-Phenoxyphenyl-    oder den       4-Biphenylrest     und     R1    einen     Alkyl-,        Alkenyl-,        Cycloalkyl-    oder     Cy-          cloalkylalkylrest    mit 2-8     Kohlenstoffatomen,    einen  gesättigten oder ungesättigten,     offenkettigen    oder  ringförmigen,

   durch Sauerstoff oder Schwefel unter  brochenen Kohlenwasserstoffrest bzw. einen     Phenyl-          alkylrest,    dessen     Alkylkette    2-4     Kohlenstoffatome     enthält, bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit     blut-          zuckersenkender    Wirkung vorgeschlagen.  



  Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen  der Formel  
EMI0001.0032     
    worin     R1    einen gesättigten oder     ungesättigten        Alkyl-          oder        Cycloalkylrest    mit 2-8     Kohlenstoffatomen     bzw. einen gesättigten oder ungesättigten,     offenketti-          gen    oder ringförmigen, durch Sauerstoff oder Schwe  fel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest, bzw.

   einen       Phenylalkylrest,    dessen     Alkylkette    2-4 Kohlenstoff-         atome    enthält, bedeutet, sowie deren     Salze    wertvolle       Arzneimittel    darstellen und sich insbesondere durch  eine starke Senkung des     Blutzuckerwertes    sowie  durch eine geringe Toxizität auszeichnen.  



  Im     einzelnen    kommen für     R1    folgende Reste in  Betracht:       Aliphatische,    gesättigte Reste     mit    2-8 Kohlen  stoffatomen, beispielsweise Äthyl-,     Propyl-,        Butyl-,          Isobutyl-,    sek.     Butyl-,        tert.        Butyl-,        Pentyl-,        Hexyl-,          Heptyl-    und     Octyl-,    wobei die Reste sowohl     grad-          kettig    als auch verzweigt sein können;

       aliphatische          ungesättigte    Reste, beispielsweise     Allyl-    und     Crotyl-;          cycloaliphatische    Reste, beispielsweise     Cyclopentyl-,          Cyclohexyl-,        Cyclohexylmethyl-,        Cyclohexyläthyl-.     



  Ferner kommen noch solche gesättigten und un  gesättigten     aliphatischen    und     cyclischen    Reste in Be  tracht, bei denen die     Kohlenstoffkette    durch Sauer  stoff oder Schwefel unterbrochen ist, beispielsweise       3-Methoxy-propyl-(1)-,          3-Äthoxy-propyl-(1)-,          3-Butoxy-propyl-(1)-,          a-Tetrahydrofuryl-methyl-,          3-Methylmercapto-propyl-(1)-,          3-Äthyl-mercapto-propyl-(1)-.     



  Darüber hinaus kann     R1    für     Phenyl-alkyl-reste    stehen,  deren     Alkylkette        2-4.        Kohlenstoffatome    enthält, bei  spielsweise       ss-Phenyl-äthyl-,          y-Phenyl-propyl-,          8-Phenyl-butyl.     Gegenstand der vorliegenden     Erfindung    ist ein       Verfahren    zur Herstellung solcher Verbindungen.

    Dieses ist dadurch gekennzeichnet, dass man     Benz-          thiazol-2-sulfonamid,    zweckmässig in Form seiner       Alkalisalze,    mit     Isocyanaten    der Formel     Ri-NCO         oder mit Derivaten der entsprechenden     Carbamin-          säuren    umsetzt.  



  Das angegebene     Verfahren    kann in seinen Reak  tionsbedingungen weitgehend     variiert    und den     jewei-          lig-.n    Verhältnissen angepasst werden. Man kann die  Umsetzung z. B. in Gegenwart eines Lösungsmittels,  beispielsweise von Nitrobenzol, Aceton oder     wässri-          gem    Aceton, und bei gewöhnlicher oder erhöhter  Temperatur durchführen. Vorteilhaft arbeitet man       zwischen    0 und 60  C.  



  Bei den nach dem     Verfahren    gemäss der     Erfin-          durch    verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich  um     literaturbekannte        Verbindungen.    Für die Um  setzung     mit    dem     Benzthiazol-2-sulfonamid    sind fol  gende     Isocyanate    von besonderem Interesse:

      Von den     Alkylisocyanaten:     Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-isocyanat;          Butyl-(1)-,        Butyl-(2)-isocyanat;          2-Methyl-propyl-(1)-isocyanat;          2-Methyl-propyl-(2)-isocyanat;          Pentyl-(1)-isocyanat;          Pentyl-(2)-isocyanat;          Pentyl-(3)-isocyanat;          3-Methyl-butyl-(1)-isocyanat;          2-Methyl-butyl-(1)-isocyanat;          2,2-Dimethyl-propyl-(1)-isocyanat;          3-Methyl-butyl-(2)-isocyanat;

            Hexyl-(1)-isocyanat    und       2-Methyl-pentyl-(1)-isocyatiat;          Heptylisocyanate,    wie       Heptyl-(1)-isocyanat    und       Heptyl-(4)-isoeyanat;          Octyl-(1)-isocyanat.       Von den     Alkenylisocyanaten            Allylisocyanat    und     Crotylisocyanat;

       als     Cycloalkylisocyanate          Cyclopentylisocyanat,          Cyclohexylisocyanat    und       Cy        cloheptylisocyanat     und als     Cycloalkylalkylisocyanate          Cyclohexylmethylisocyanat    und       Cyclohexyläthylisocyanat.       Von den     aliphatischen    oder     cycloaliphatischen        Iso-          cyanaten,    die durch Sauerstoff oder Schwefel unter  brochen sind:

           2-Methoxy-äthyl-isocyanat,          2-Äthoxy-äthyl-isocyanat          2-Propoxy-äthyl-isocyanat,          3-Methoxy-propyl-isocyanat,          3-Äthoxy-propyl-isocyanat,          4-Methoxy-butyl-isocyanat,          3-Methylmercapto-propyl-isocyanat    und       3-Äthyhnercaptopropyl-isocyanat.     



  Als     Phenylalkyl-isocyanate:          ss-Phenyl-äthylisocyanat,          y-Phenyl-propylisocyanat,          b-Phenyl-butylisocyanat.       Als Derivate der     Carbaminsäuren    können bei  spielsweise     Carbaminsäurehalogenide    und     Carbamin-          säureazide        verwendet    werden.  



  Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung  erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse  Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie  zur Bedeutung gelangten     Aminobenzolsulfonamiden     ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxy  dierenden Einflüssen bemerkenswert. Die nach dem  Verfahren gemäss der Erfindung     erhältlichen    Verbin  dungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich  insbesondere durch eine beachtliche     blutzuckersen-          kende    Wirkung aus.

   Sie unterscheiden sich von den  bekannten     Aminobenzolsulfonamid.-n    vor allem auch  dadurch, dass sie infolge Fehlens einer     p-ständigen          Aminogruppe    keine     deal        Sulfanilamiden    vergleich  bare chemotherapeutische Wirkung besitzen. So wird  beispielsweise die Darmflora nicht beeinflusst, und  weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu be  fürchtende Gewöhnung     pathogener        Keime    nicht be  obachtet worden.

   Pharmakologische Versuche an Ka  ninchen haben ergeben, dass beispielsweise die     Ver-          fütterung    von 400 mg     N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-          butyl-(1)-harnstoff    in der Form des     Natriumsalzes          p;

  kg    und p. o. eine Senkung des     Blutzuckerspiegels          um        durchschnittlich        35%        bewirkt.        Nach        Verfütte-          rung    von N -     (Benzthiazol    - 2 -     sulfonyl)-N'-hexyl-(1)-          harnstoff    tritt eine Senkung um     30 /ü,    nach     Verfütte-          nzng    des entsprechenden     Cyclohexylharnstoffes    eine  Senkung um     250,\o    ein.  



  Die am Kaninchen gemachten Beobachtungen  konnten durch Untersuchungen an andern Versuchs  tieren bestätigt werden.     Verfüttert    man     beispielsweise     den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er  hältlichen N -     (Benzthiazol    - 2 -     sulfonyl)-N'-butyl-(1)-          harnstoff    in einer Dosis von 100 mg pro kg p. o. an  Hunde, so beobachtet man innerhalb von 3 Stunden       eine        Blutzuckersenkung        um        45        %;

          nach    6     Stunden     beträgt die Senkung noch 15 0/0, und erst nach 24  Stunden werden die     Ausgangswerte    wieder erreicht.  



  Die obigen     Werte    wurden durch Vergleich mit       Blutzuckerwerten        gleichartig    gehaltener, nicht be  handelter Kontrolltiere ermittelt. Die     Blutzuckerwerte     können durch stündliche Analysen nach     Hagedorn/          Jensen    ermittelt werden.  



  Die nach dem Verfahren der vorliegenden Er  findung erhältlichen Produkte sind sehr wenig  toxisch. So beträgt beispielsweise die     LD    50 an der  weissen Maus für den     N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-          butyl-(1)-harnstoff    4,5 g pro kg.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  hältlichen Produkte sollen vorzugsweise zur Herstel  lung von oral     verabreichbaren    Präparaten mit     blut-          zuckersenkender    Wirkung zur Behandlung des Dia  betes     mellitus    dienen.  



  Sie können als solche oder in Form ihrer     Salze     bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salz  bildung führen, Verwendung finden. Zur     Salzbildung     können beispielsweise herangezogen werden:           Ammoniak,    alkalische Mittel, wie     Alkali-    oder       Erdalkalihydroxyde,        Alkalicarbonate    oder     -bicar-          bonate,    ferner physiologisch verträgliche organische  Basen.  



  <I>Beispiel 1</I>       N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-butyl-(1)-harnstoff     Zu     einer    Lösung von 26,8 g     Benzthiazol-2-sul-          fonamid        in    125     ml    In     NaOH    und 125     ml    Aceton  werden bei 0  unter Rühren 13,8 g     n-Butylisocyanat     langsam     zugetropft    und das Reaktionsgemisch noch  eine Stunde bei 0  nachgerührt. Dann engt man die  Lösung auf die Hälfte ein, verdünnt mit Wasser  und filtriert.

   Das Filtrat wird mit     Salzsäure    ange  säuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und       in        600        ml    2     %        igem        wässrigem        Ammoniak        gelöst.        Die     Lösung wird mit Kohle geklärt und mit     Salzsäure     angesäuert. Der in guter Ausbeute ausgefallene       N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-butyl-(1)-harnstoff    wird  abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem  Trocknen aus     Acetonitril    umkristallisiert. Schmelz  punkt 153-154 .  



  <I>Beispiel 2</I>       N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-hexyl-(1)-harnstoff     In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben  erhält man aus 31 g     Benzthiazol-2-sulfonamid    und  15,9 g     n-Hexyl-isocyanat    in Gegenwart von 145 ml       1n        NaOH    den     N-(Benzthiazol-2-sulfonyl)-N'-hexyl-          (1)-harnstoff    in guter Ausbeute. Der     Schmelzpunkt     liegt nach dem     Umkristallisieren    aus     Acetonitril    bei  136-138 .

      Bei Verwendung von     Cyclohexylisocyanat        erhält     man     in    analoger Weise den     N-(Benzthiazol-2-sulfo-          nyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff    vom     Schmelzpunkt    184  bis 185  (aus     Acetonitril).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzthiazol-2- sulfonyl-harnstoffen der Formel EMI0003.0049 worin R1 einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenketti- gen oder ringförmigen, durch Sauerstoff oder Schwe fel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest bzw.

   einen Phenylalkylrest, dessen Alkylkette 2-4 Kohlenstoff atome enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzthiazol-2-sulfonamid mit Iscocyanaten der Formel Ri NCO oder Derivaten von entspre chenden Carbaminsäuren umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit phy siologisch verträglichen, basisch reagierenden Stoffen in ihre Salze überführt.