CH365082A

CH365082A - Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten

Info

Publication number: CH365082A
Application number: CH5176657A
Authority: CH
Inventors: Walther Dr Stockmair; Otto Dr Schmid
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1956-10-30
Filing date: 1957-10-19
Publication date: 1962-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel I
EMI0001.0003
worin R2 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R4 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder einen Rest der Formel-(CH 2)ri Y bedeuten,

in welcher n für eine ganze Zahl, vorzugs weise für 2-10, und Y für die obenstehende Formel 1 ohne R4 stehen. Einer der wichtigsten Vertreter dieser Verbindungen, bei dem in obenstehender Formel 1 R2 und R4 Wasserstoff und R3 eine Me- thylgruppe bedeuten, ist der Naturstoff Kreatinin.

Kreatinin wird technisch meist aus Kreatin ge wonnen, das aus tierischen Naturstoffen erhalten werden kann, aber auch auf synthetischem Wege leicht zugänglich ist. So wird bei der Reaktion von Sarkosin mit Cyanamid Kreatin erhalten, das nament lich bei saurer Reaktion unter Abspaltung von 1 Mol Wasser in Kreatinin übergeführt werden kann.

Es ist aber auch bekannt, dass Kreatinin direkt durch Umsetzung von Sarkosinsäureäthylester mit Cyan- amid bei Raumtemperatur hergestellt werden kann. Gemäss einem andern bekannten Verfahren können Kreatinin und dessen Homologe bzw. Derivate durch Umsetzung von monosubstituierten Natrium-Cyan- amiden und a-Halogen-acetamid hergestellt werden. Diese beiden letztgenannten Verfahren haben aber den Nachteil, dass die Ausgangsstoffe nicht einfach zugänglich und darüber hinaus teuer sind.

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, dass sich Verbindungen der Formel 1 auf be sonders einfache Weise synthetisieren lassen, wenn man erfindungsgemäss N-substituierte a-Cyanamino- fettsäureester der Formel
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in der RI einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest be deutet und R2 und R3 die oben angegebene Bedeu tung haben, mit Ammoniak oder primären Aminen der Formel R5 .

NH2 umsetzt, wobei R5 einen Alkyl-, Arallcyl- oder Arylrest oder den Rest der Formel -(CH2)ri NH2 darstellt, in der n die oben angege bene Bedeutung hat. Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann z. B. Kreatinin auf einfachstem Wege durch Um setzung von Cyansarkosinsäureestern der Formel
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mit Ammoniak in guter Ausbeute und grosser Rein heit hergestellt werden.

Durch entsprechende Varia tion der Substituenten R2, R3 oder R4 bzw. RS sind aber auch viele, zum Teil bisher unbekannte Derivate des Kreatinins leicht zugänglich geworden.

So gelangt man beispielsweise durch die erfindungsgemässe Um- setzung von N-substituierten a-Cyanamino-fettsäure- estern mit Diaminen der Formel R.NH2, in denen R, den Rest der Formel -(CH2)ä NH2 bedeutet, unter Reaktion beider Aminogruppen der Diamine mit den a-Cyanamino-fettsäureestern zu bisher un bekannten Kreatininderivaten nachstehender Formel:

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Die erfindungsgemässe Reaktion der N-substi- tuierten Cyanamino-fettsäureester mit den primären Aminen bzw. Ammoniak tritt überraschenderweise bereits durch blosses Mischen der Reaktionspartner bei Raumtemperatur oder unter geringer Kühlung, gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren Lösungs mittels, ein. Als polares Lösungsmittel kann Wasser verwendet werden. Als besonders vorteilhaft zeigte sich aber die Verwendung von organischen polaren Lösungsmitteln, insbesondere von Methanol.

Bei Ver wendung des letztgenannten Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt ganz besonders rein erhalten.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile. Beispiele 1. 46,5 Teile N-Cyan -sarkosinsäureäthylester werden unter Rühren in 115 Teile einer auf -1 bis -5 C gekühlten wässrigen Ammoniaklösung mit einem Gehalt von 28 Teilen NH3 eingetragen und anschliessend 48 Stunden bei dieser Temperatur ge halten.

Zur Aufarbeitung werden die ausgeschie denen Kristalle abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält dabei 30,6 Teile Kreati- nin; das entspricht einer Ausbeute von 82,7% der Theorie.

Die Herstellung des N-Cyan-sarkosinsäureäthyl- esters kann auf übliche Weise durch Umsetzung von /3-Dimethylamino-essigsäureäthylester mit BrCN oder CICN, beispielsweise in indifferenten Lösungsmitteln, wie Benzol, erfolgen. Die Substanz kann durch Destillation gereinigt werden und geht bei 11 mm Hg bei 128 C über.

2. 240 Teile Methanol werden unter Kühlung mit fliessendem Wasser mit Ammoniak gesättigt. An schliessend werden unter Rühren 122 Teile N-Cyan- sarkosinsäureäthylester tropfenweise eingetragen und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtempera tur stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Me thanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 89 Teile Kreatinin; das entspricht einer Ausbeute von 91,6% der Theorie. Das gemäss diesem Beispiel erhaltene Reaktionsprodukt zeichnet sich durch be sondere Reinheit aus.

3. 9,3 Teile N - Cyan - sarkosinsäureäthylester werden bei -10 C tropfenweise in 40 Teile Ätha nol, die 6,7 Teile Ammoniak gelöst enthalten, ein getragen und 15 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Das ausgefallene Kreatinin wird ab gesaugt, mit Alkohol gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 6,5 Teile Kreatinin; das ent- spricht einer Ausbeute von 87,8% der Theorie.

4. 14,2 Teile N - Cyan - sarkosinsäureäthylester und 11,2 Teile Benzylamin werden in 32 Teilen Me thanol gelöst und das Reaktionsgemisch 4 Wochen bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend fügt man 80 Teile Methyläthylketon hinzu und lässt weitere 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt wird durch Absaugen isoliert, mit Aceton gewaschen und ge trocknet.

Man erhält 14,8 Teile rohes 3-Benzyl- kreatinin; das entspricht einer Ausbeute von 72,9% der Theorie. Das Rohprodukt kann durch Umkristal- lisieren aus 150 Teilen Wasser gereinigt werden, und man erhält auf diese Weise 12 Teile Reinprodukt mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 212,5 C.

5. 16,0 Teile N - Cyan - sarkosinsäureäthylester und 3,0 Teile Äthylendiamin werden in 40 Teilen. Methanol gelöst und 6 Wochen bei Raumtemperatur stehengelässen. Anschliessend fügt man dem Reak tionsgemisch 40 Teile Aceton hinzu und lässt weitere 3 Tage bei Raumtemperatur steh; n. Zur Aufarbei tung wird das feste Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Man erhält 11,7 Teile rohes 1,2-Bis-(1'-methyl-4'-oxo-imino-imidazo- lidyl-3')-äthan; das entspricht einer Ausbeute von 82,4% der Theorie. Das Rohprodukt kann durch Umkristallisieren aus einer Mischung von 35 Teilen Wasser und 28 Teilen Methanol gereinigt werden und man erhält dabei 9,9 Teile reines Dihydrat die ser Verbindung mit einem Schmelzpunkt (Kofler- Apparat)

von etwa 320 C unter Zersetzung.

6. 15,6 Teile N - Cyan - sarkosinsäureäthylester und 5,8 Teile Hexamethylendiamin werden in 40 Teilen Methanol gelöst. Man lässt das Reaktions gemisch 6 Wochen bei Raumtemperatur stehen, ver setzt hierauf mit 40 Teilen Aceton und lässt weitere 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt wird durch Absaugen isoliert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Man erhält 11,0 Teile rohes 1,6-Bis-(1'-methyl-4'-oxo-2'- imino- imidazolidyl-3')-n-hexan; das entspricht einer Ausbeute von 71,4% der Theorie. Dieses Roh- produkt kann durch Lösen in 20 Teilen heissem Me thanol und Versetzen dieser Lösung mit 80 Teilen Aceton gereinigt werden. Es resultieren 8,7 Teile der reinen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 190,5 bis 192,5 C.

7. 31,2 Teile N -Cyan - sarkosinsäureäthylester und 17,2 Teile Dekamethylendiamin werden in 80 Teilen Methanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 8 Wochen bei Raumtemperatur stehengelas- sen, anschliessend mit 160 Teilen Aceton verdünnt und noch weitere 2 bis 3 Tage bei Raumtemperatur belassen. Zur Aufarbeitung wird das kristallin aus gefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 23,6 Teile rohes 1,10-Bis-(1'-methyl-4'-oxo-2'-imino-imidazoli- dyl-3')-n-dekan; das sind 64,819/a der Theorie.

Die Reinigun & des Rohproduktes kann durch Lösen in 40 Teilen heissem Methanol und Versetzen dieser Lösung mit 120 Teilen Aceton erfolgen. Man erhält dabei 19,9 Teile Reinprodukt. Die Substanz bildet ein Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 127 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel EMI0003.0008 worin R:., Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R4 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder einen Rest der Formel -(CH.)"--Y bedeuten, in welcher n für eine ganze Zahl und Y für die oben stehende Formel ohne R4 stehen,

da durch gekennzeichnet, dass man N-substituierte a-Cyanamino-fettsäureester der Formel EMI0003.0024 in der R1 einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest be deutet, mit Ammoniak oder primären Aminen der Formel R5 NH2, worin R5 einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder den Rest der Formel -(CH2)ri NH2 darstellt,

umsetzt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Cyansarkosinsäureester der Formel EMI0003.0043 mit Ammoniak unter Bildung von Kreatinin umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in polaren orga nischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Methanol, durchgeführt wird.