CH383948A

CH383948A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone

Info

Publication number: CH383948A
Application number: CH7606059A
Authority: CH
Inventors: Adrian Dr Marxer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-07-22
Filing date: 1959-07-22
Publication date: 1964-11-15
Also published as: US3349099A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen von Biguanidoaryl-ketonen. Die neuen Verbindungen leiten sich dabei besonders von Biguanidoaryl-niederalkylketonen ab, wobei die Arylreste, vorzugsweise Phenylreste, und die Niederalkylreste, z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylreste sind. Die neuen Hydrazone können sowohl an den Stickstoffatomen als auch an den aromatischen Ringen weitere Substituenten tragen.

Die neuen Hydrazone und ihre Salze besitzen u-ertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie wirksam gegen Protozoan und Amöben. Eine besonders gute Wirkung besitzen sie gegen Trypanosomen. Ausserdem haben sie entzündungswidrige Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.1
vor allem solche, in denen der Biguanidorest in p-Stellung zur Carbonylhydrazongruppierung steht, wobei R einen niederen Alkylrest, wie Athyl, Propyl, Butyl, Pentyl, besonders aber Methyl, bedeutet, und ihre Salze und daher ganz besonders das p-Biguanidoacetophenon-guanylhydrazon und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung besteht darin, dass man Arylbiguanide, die im Arylrest einen Acylrest aufweisen, mit einem Guanylhydrazin umsetzt. Hierbei verwendet man die Reaktanden vorzugsweise in Form ihrer Salze.

Eine Acylgruppe ist z. B. eine Acetyl-, Propionyloder Butyrylgruppe.

Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder zweckmässiger bei er höhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss erfolgen. Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen herstellt.

Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze gewonnen. Als Salze kommen insbesondere in Frage diejenigen von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure,
4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure,
2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze, z. B. die obengenannten, verwandeln.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
8,2 g Aminoguanidin- bicarbonat werden in 15 cm3 Wasser suspendiert und mit 10 cm 6n Salzsäure versetzt. Man erwärmt bis zur völligen Lösung und kühlt dann auf Zimmertemperatur. Zur klaren Lösung werden 12,6 g p-Biguanido-acetophenonhydrochlorid zugegeben und die erhaltene Suspension mit 20 cm3 Wasser verdünnt. Man erwärmt eine Stunde am Wasserbad von 80". Beim Kühlen fallen nur geringe Mengen des p-Biguanido-acetophenon guanylhydrazondihydrochlondes aus. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 100 cm3 Wasser verdünnt und in der Kälte 30 cm3 Salpetersäure (spez. Gew. 1,38) zugegeben.

Bald tritt reichliche Kristallisation des p -Biguanido- acetophenon-guanylhydrazon-trinitrates ein, das sich nach dem Umlösen aus Wasser bei 189-191 zersetzt. Das Tnnitrat besitzt die Formel
EMI2.1

Mit verdünntem Ammoniak 1 : 3 lässt sich aus der wässerigen Lösung des Trinitrates das Dinitrat gewinnen. Es schmilzt bei 223-2260 unter Zersetzung.

Mit 2n Natronlauge wird hingegen aus der wässerigen Lösung des Trinitrates die freie Base gefällt.

Diese schmilzt bei 213-215".

Aus der freien Base können andere Salze, wie Dihydrochlorid, Sulfat, Ditartrat und Dimaleat hergestellt werden.

Beispiel 2
8,2 g Aminoguanidin- bicarbonat werden mit 7,5 cm3 Salpetersäure (spez. Gew. 1,5) in 35 cm3 Wasser gelöst. Dazu werden 10,9 g pBiguanido- acetophenon-base in 50 cm3 Methanol zugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 20 Minuten beginnt die Kristallisation des p - Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon-trinitrates, das isoliert, in 50 cm3 Wasser gelöst und mit 100 cm3 2n Salpetersäure zur Kristallisation gebracht wird.

Die Mutterlauge des Ansatzes liefert mit 100 cm3 2n Salpetersäure eine weitere Menge des Trinitrates; Zersetzungspunkt 189-191". Es ist mit dem in Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch.

Beispiel 3
8,2 g Aminoguanidin- bicarbonat werden in 15 cm3 Wasser und 10 cm3 6,35n Salzsäure gelöst.

Zur Lösung werden 14,2 g p-Biguanido-butyrophenon und 20 cm3 Wasser zugegeben. Beim Erwärmen auf 750 mit einem Wasserbad geht die Suspension in Lösung. Man hält unter Rühren noch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft, in wenig Alkohol gelöst und kristallisieren gelassen. Man isoliert und wäscht mit Wasser und erhält so das Dihydrochlorid des p- Biguanido-butyrophenon-guanylhydrazons vom F. 246-2480. Es besitzt die Formel:
EMI2.2

Aus 1 g dieses Dihydrochlorids lässt sich durch Lösen in 5 cm3 Wasser und 15 cm3 Methanol und Versetzen mit 25 cm3 2n Salpetersäure das Trinitrat vom F. 237-2386 gewinnen.

Das verwendete p-Biguanido-butyrophenon wird z. B. auf folgende Art gewonnen: 32,6 g pAmino- butyrophenon werden in 60 cm Wasser und 31,6 cm3 6,35n Salzsäure heiss gelöst. Dazu werden 16,8 g Dicyandiamid gegeben und die Lösung 5 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Man verdampft zur Trockne und kristallisiert aus 250 cm3 Alkohol um. Das erhaltene p-Biguanido-butyrophenon schmilzt bei 202-2030.

Beispiel 4
8,2 g Aminoguanidin-bicarbonat werden in 15 cm3 Wasser suspendiert und mit 10 cm3 6,3n Salzsäure in Lösung gebracht. Nun werden 12,8 g m-Biguanido- acetophenon-hydrochlorid zusammen mit 20 cm3 Wasser zugegeben. Unter Erwärmen wird das Gemisch in homogene Lösung gebracht und 1 Stunde in einem Wasserbad von 75 gerührt. Beim Erkalten scheiden sich dabei Kristalle ab, die aus 700/obigem Alkohol umkristallisiert werden.

Das so erhaltene m-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon- dihydrochlorid schmilzt bei 271-274". Es hat die Formel
EMI3.1

Aus der wässerig methanolischen Lösung des Dihydrochlorides lässt sich mit 2n Salpetersäure das Trinitrat gewinnen, welches bei 162-1656 unter Zersetzung schmilzt.

Das oben verwendete m-Biguanido-acetophenonhydrochlorid wird z. B. auf folgende Art gewonnen: 27 g m-Amino-acetophenon werden in 60 cm3 Wasser und 31,6 cm3 6,35n Salzsäure gelöst und bei 700 mit 16,8 g Dicyandiamid versetzt. Man erwärmt 5 Std. im Ölbad von 1300, verdampft zur Trockne und kristallisiert aus 95%igem Alkohol; F. 212-213 .

Beispiel 5
8,2 g Aminoguanidin-bicarbonat werden mit 15 cm3 Wasser und 10 cm3 6,35n Salzsäure gelöst.

Dazu werden 16,29 g p-Biguanido-oenanthophenon, 20 cm3 Wasser und 10 cm3 Alkohol zugegeben und im siedenden Wasserbad unter Rühren bis zur Lösung erhitzt. Man hält noch 1 Stunde im Wasserbad von 850, filtriert und kühlt mit Eis. Die abgeschiedenen Kristalle sind das p-Biguanido-oenanthophenon-guanylhydrazon-dihydrochlorid der Formel
EMI3.2

Es schmilzt bei 2009.

Aus der wässerigen Lösung des Dihydrochlorides wird mit 300/obiger Natriumnitratlösung das Dinitrat gefällt, das nach Umlösen aus Wasser bei 139 schmilzt. Mit überschüssiger, verdünnter Salpetersäure wird das Trinitrat vom F. 154-157 erhalten.

Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt erhalten: Durch Mischen von 73 g Acetanilid, 204 g Oenanthsäurechlorid, 290 cm3 Schwefelkohlenstoff, Eintragen von 200 g Aluminiumchlorid bei 20-300 und 24stündiges Kochen, Isolieren des Reaktionsproduktes und Verseifen mit alkoholischer Kalilauge wird p-Amino-oenanthophenon gewonnen, das nach Umlösen aus Benzol-Petroläther einen F. von 91-92 aufweist.

41,06 g p-Amino-oenanthophenon in 60 cm3 Wasser und 31,6 cm3 6,35n Salzsäure gelöst, werden mit 16,8 g Dicyandiamid 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Man gibt 200 cm3 Alkohol zu, kühlt und isoliert die abgeschiedenen Kristalle. Sie bestehen aus p - Biguanido - oenanthophenon - hydro- chlorid und zeigen nach Umlösen aus Alkohol den F. 203-20do

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen Guanylhydrazone von Biguanidoaryl-ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein im Arylrest einen Acylrest aufweisendes Arylbiguanid mit einem Guanylhydrazin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktanden in Form ihrer Salze umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.3 worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Guanylhydrazin umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Biguanido-acetophenon mit Guanylhydrazin umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.