CH366054A

CH366054A - Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine

Info

Publication number: CH366054A
Application number: CH5155257A
Authority: CH
Inventors: Durk Moed Hendrik; Jan Van Dijk
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1956-10-15
Filing date: 1957-10-14
Publication date: 1962-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine
Es ist bereits vorgeschilagen worden, Verbindungen der Formel
EMI1.1
oder Salze derselben herzustellen. In dieser Formel bezeichnen R eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und Yt bzw. Y., Wasserstoff oder eine gegebenenfalls ver ätherte oder veresterte Hydroxylgruppe.

Gemäss jenem Vorschlage kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin n R3 dasselbe wie R3 oder eine entsprechende Ketoalkylengruppe und HIg Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
oder einem Salz derselben unter Abtrennung von Halogen-Wasserstoffsäure kondensiert und falls eine Halogenverbindung der obigen Formel als Ausgangssubstanz verwendet wurde, die im Rest Reine Keto-Gruppe enthäIt, diese nach Beendigung der Kondensation zur Oxymethylengruppe reduziert. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z.

B. fein verteilten Nickels, Platins oder Palladiums, oder d'urch das Verfahren nach Meer wein-Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam, Lithium Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid stattfinden.

Man kann diese Verbindungen auch dadurch her- stellen, dal3 man ein entsprechendes Phenoxyalkanon in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines entsprechenden Phenylalkyl-, Phenylalkanol-oder Phenylalkanonamins hydriert.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine der Formel I
EMI1.4
worin Y1 bzw. Yg Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veralberte oder veresterte Hydroxylgruppe und Ri eine verzweigte oder nicht verzweigte Oxyalkylen- gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, wobei die Hydroxylgruppe in ss-Stellung zur Aminogruppe gebunden ist, und weiter R2 eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, dadurch gekennzeichnet,

daB man eine Verbindung der Formel II
EMI1.5
worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylen- gruppe bezeichnet, in der Weise, dass das Kohlenstoff- skelett der Gruppe-CH-CH-R5 identisch ist mit dem der Gruppe Ri, mit einer Verbindung der Formel III
EMI1.6
kondensiert. Ausserdem können veresterte oder ver ätherte Hydroxylgruppen Yi und/oder Y2 nach der Kondensation in die freien Hydroxylgruppen und das erhaltene Amin in ein Salz desselben umgewandelt werden.

Wenn Y1 und/oder Y2 Hydroxylgruppen bezeichnen, die veräthert oder verestert sein können, so kommen diese vorzugsweise an der Parastelle in den Benzolkernen der Ausgangsstoffe der Formeln II und III vor. Gemä'ss dem Verfahren nach der Erfindung können zwei Isomere nebeneinander entstehen. Im einen Isomeren ist die Hydroxylgruppe an das Kohlenstoffatom gebunden, das neben dem Benzolkern liegt, während beim anderen Isomeren der nachstehenden Formel das Stickstoffatom an dieses Kohlenstoffatom gebunden ist und die Hydroxylgruppe in der Seitenkette gemäss nachstehender Formel vorkommt
EMI2.1

In dieser Formel bezeichnet Rs z. B. eine Methyl-, Athyl-oder Isopropylgruppe und-NH-R2 bezeichnet z.

B. eine Gruppe der Formeln :
EMI2.2

Die Reaktion nach der Erfindung kann ohne ein Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmit- tels durchgeführt werden. Im letzteren Falle ergibt sich ein regelmässiger Verlauf der Reaktion und man erzielt gewöhnlich auch eine höhere Ausbeute.

Als Lösungsmittel können erwähnt werden : nie dere, aliphatiscbe Alkohole, aliphatische oder aromatische Ather und aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methanol, Athanol, Propanol-1, Propanol-2, Dimethyläther, Diäthyläther, Methyl- äthyläther, Ligroin, Petroleumäther, Kerosin, Benzol und Toluol. Es sei noch bemerkt, dass es nicht not wendig ist, wasserfreie Lösungsmittel anzuwenden.

Die Reaktion vollzieht sich gewöhnlich verhältnis- mässig schnell und braucht keine Erwärmung. Eine geringe Erwärmung schadet jedoch nicht. Im allgemeinen kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 15 und 100 C durchgeführt werden.

Der pH-Wert des Reaktionsmediums wird an erster Stalle durch das Vorhandensein des Amins der Formel III bedingt und beträgt z. B. etwa 7 bis 11.

Das Reaktionsprodukt kann durch Umkristallisie- ren aus einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel gereinigt werden. In der Regel besteht das Reaktionsgemisch, wie gesagt, aus einem Gemisch von zwei Isomeren, deren Strwktur dadurch verschieden ist, dass der Epoxy-Ring sowohl auf einer als auch auf der anderen Seite des Sauerstoffatoms aufspalten kann. Gewöhnlich entsteht eines der beiden Isomere in tYbermass ; es kann durch fraktionierte Kristallisie- rung vom anderen getrennt werden.

Wenn in den auf diese Weise hergestellten Verbindungen Yl und/oder Y., veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen bezeichnen, so können diese Gruppen in die freien Hydroxylgruppen durch bekannte Verfahren umgewandelt werden.

Es können z. B. die Estergruppen Yl und/oder Y2, mit verdünnten, wässerigen oder wässerig alkoholi- schen Lösungen von Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, gespalten werden. Es soll selbstverständlich berücksichtigt werden, dal3 infolge dieser Abspaltung nicht gleichzeitig eine Hydrolyse der Phenoxygruppe auftritt, die an den Rest R2 gebunden ist. Die Hydrolyse soll daher mit angemessener Sorgfalt durchgeführt werden. Mit Rücksicht darauf ist es wichtig, dass man nicht solche Estergruppen in den Verbindungen der Formeln II und III wählt, die sich schwer wieder in die freie Hydroxylgruppen verseifen lassen. Es haben sich als besonders geeignet erwiesen, die Ester von niederen, aliphatischen Carbonsäuren, z. B.

Essigsäure und Propionsäure.

Die Estergruppen können auch durch Reduktion mit z. B. einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen in die freien Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist insofern der Verseifung vorzuziehen, als dabei keine Spaltung der Atherbindung eintreten kann.

Als Reduktionsmittel kommen dafür in Betracht : Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid oder Reduktionsmittel mit einer ähnlichen Wirkung.

Auch wenn d'ie Hydroxylgruppen Y, und/oder Y2 ver äthert sind, ist grundsätzlich eine Spaltung dieser Gruppen möglich, aber diese soll gegebenenfalls mit noch grösserer Sorgfalt durchgeführt werden, als die vorstehend geschilderte Hydrolyse der Estergruppen.

Wenn die Gruppen Ya und/oder Ye durch Benzyl- alkohol veräthert sind, so kann diese Spaltung sehr leicht durch katalytische Hydrierung verwirklicht werden. Als Katalysator kann man fein verteiltes Platin, Palladium oder Raney Nickel verwenden. Die Hydrierung kann unter normalem Druck bei Zimmertemperatur stattfinden. Bei Anwendung von Raney Nickel kann eine höhere Temperatur und ein höherer Druck Vorteile liefern. Man arbeitet dabei unter solchen Ver hältnissen, dass der Druck z. B. bei etwa 15 Atmosphären liegt, während die Temperatur etwa 15 bis 100 C beträgt. Die Hydrierung kann sowohl in einem sauren als auch in einem basischen Milieu stattfinden.

Äusserst saure oder basische Verhältnisse sind jedoch besser zu vermeiden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 5 und 10.

Yt und/oder Yg können ausser der bereits erwähnten Benzyloxygruppe auch eine Methoxy-, Athoxyoder Propoxy-Gruppe darstellen. Für praktische Zwecke können die Verbindungen, die gemäss der Er findung hergestellt werden, wie gesagt in die entsprechenden Aminosalze umgewandelt werden, da diese Verbindungen besser in Wasser löslich sind. Von diesen Salzen kann man er vähnen : das Salzsäure-oder das Schwefelsäuresalz. Auch andere Salze anorganischer oder organischer Säuren können hergestellt werden.

Beispiel I
1-Phenyl-2- (1'-Methyl-2'-phenoxy-dthylamino)- äthanol-l
Einer Lösung von 10 g (0, 066 mol) 1-Methyl- 2-phenoxy-äthylamin in 40 ml Methanol wurden 6, 0 g (0, 05 Mol) Styroloxyd zugesetzt, das mit 10 ml Methanol verdünnt war. Dieses Gemisch wurde während 4 Stunden gekocht, darauf mit 37 ml 2n Salzsäure verdünnt und im Vakuum auf etwa 30 g eingedampft.

Darauf wurde die erhaltene Lösung mit 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte, wässerige Lösung wurde darauf mit 50 ml Alkohol verdünnt und dann mit 25 ml 2n Natronlauge alkalisch gemacht. Infolgedessen trennte sich eine nicht mit Wasser mischbare Flüssigkeit ab, die nach einigen Tagen kristallinisch wurde. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 4, 2 g (31 /o) an noch nicht ganz reinem Produkt. Durch Extraktion des Filtrats mit Diäthyläther und Umkristallisieren des Extraktes konnte noch eine zusätzliche Menge erhalten werden.

Ein Teil des auf diese Weise erhaltenen Produktes wurde aus einem Gemisch gleicher Teile Ather und Petroläther umkristallisiert. Der erhaltene Stoff hatte einen Schmelzpunkt zwischen 101, 5 und 102 C ; das Ultraviolettabsorptionsspektrum des Stoffes, der in Athanol gelöst war, wies bei einem pH = 2 die nachfolgenden Werte auf : #(#max = 2640 ) = 1410 #(#max = 2705 ) = 1780 # ax=2770su, = 1480
Beispiel II
1-(4'-Methoxy-phenyl)-1-(2"-phenoxy-äthylamino) propanol-2
Eine Lösung von 0, 88 g (0, 0054 Mol) Anetholoxyd (die durch ein Verfahren nach Hoering in Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 38, S. 2297 und 3479 hergestellt wurde) und 0, 82 g 2-Phenoxy-äthylamin (0, 006 Mol) in 6 ml Methanol wurden zusammen während drei Stunden gekocht.

Die Flüssigkeit wurde mit 16 ml Wasser und 3, 8 ml 2n Salzsäure verdünnt und darauf einige Male mit insgesamt 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte Flüssigkeit wurde im Vakuum auf etwa 3 g eingedampft, mit 3 ml Äthanol verdünnt und darauf mit 3, 8 ml 2n Natronlauge basisch gemacht. Dabei trennte sich ein 01 ab, das bald kristallinisch wurde. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit 5 ml 25% Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute 1, 10 g (0, 0037 Mol = 69 %). Der Stoff wurde aus Diäthyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 91 bis 91, 5 C. Das UV-Absorptionsspektrum des in Athanol gelösten Stoffes (pH = 2) wies die nachfolgenden kennzeichnenden Werte auf : e (max=2697A) =2660 #(#max = 2757 ) = 2430 Analyse : Gefunden : Aquivalentgewicht 298. Berechnet für C18H23NO3 301.

Beispiel III
1- (4'-Methoxy-phenyl)-1- (1"-methyl-2"-phenoxy dthylamino)-propanol-2
Eine Lösung von 1, 60 g (0, 0098 Mol) Anetholoxyd (durch ein Verfahren erhalten, das von Hoering in Ber. der d. chem. Ges. 38, S. 2297 und 3479 beschrieben ist) und 1, 72 g (0, 0114 Mol) 1-Methyl2-phenoxy-äthylamin in 10 ml Methanol wurden zusammen während drei Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde darauf mit 40 ml Wasser und 5, 9 ml 2n Salzsäure verdunnt und darauf einige Male mit insgesamt 80 ml Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde im Vakuum auf 10 g eingedampft, mit 10 ml Methanol verdünnt und darauf mit 6, 0 ml 2n Natronlauge alkalisch gemacht.

Es trennte sich ein O1 ab, das langsam kristallinisch wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute 1, 24 g (0, 0040 Mol = 41e/o). Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 104, 5 bis 106 C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 186 bis 1870 C. Das UV-Absorptionsspektrum dieses in Athanol gelösten Stoffes (pH = 2) wies nachfolgende kennzeichnende Werte auf : #(#max = 2695 ) = 2530
Smax=2755 Ä) = 2340 Analyse : Gefunden : Aquivalentgewicht 313.

Berechnet für C19H25NO3 315.

Beispiel IV
1-Phenyl-2- < thanol-1
Einer Lösung von 5, 5 g (0, 04 Mol) 2-Phenoxy- äthylamin in 22 ml Methanol wurden 3, 6 g (0, 03 Mol) Styroloxyd zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde während zwei Stunden an einem Rückflusskühler gekocht und darauf mit 5 ml Methanol und 20 ml Wasser verdiinnt, so dass das Additionsprodukt zunächst ölartig ausfiel und darauf kristallisierte. Das rohe Produkt (6, 0 g = 78"/o) wurde abgesaugt, und 4, 8 g desselben wurden aus einem Gemisch aus DiäthylÅather, Methanol und Petroläther umkristallisiert. Dies lieferte 1, 86 g des Stoffes vorerwähnter Struktur.

Schmelzpunkt 116 bis 117 C ; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 192 bis 194 C. Das UV-Absorptions-

Claims

spektrum dieses in Athanol gelrosten Stoffes (pH = 2) wies nachfolgende kennzeichnende Werte auf : #(#max = 2640 ) = 1400 #(#max = 2705 ) = 1750 Smax-2770A) = 1440 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine der Formel I EMI4.1 worin Y1 bzw.

Y2 Wasserstoff oder eine gegebenen- falls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe und R, eine verzweigte oder nicht verzweigte Oxyalkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, wobei die Hydroxylgruppe in ss-Stelllung zur Aminogruppe gebunden ist, und weiter R2 eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formet II EMI4.2 worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylen- gruppe bezeichnet, in der Weise, dass das Kohlenstoffskelett der Gruppe-CH-CH-Rs identisch ist mit dem der Gruppe Ri, mit einer Verbindung der Formel III EMI4.3 kondensiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel aliphatische Al- kohole, aliphatische Ather oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden, z. B.

Äthanol, Propanol-1, Propanol-2, Diäthyläther, Me thyläthyläther, Ligroin, Petroläther, Benzol und Toluol.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einem pH-Wert zwischen 7 und 11 durchgefiihrt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln II und III verwendet werden, in denen Yf und/oder Y2 Ather-oder Estergruppen bezeichnen, und dass diese Gruppen nach der Kondensation ausserdem in die freien Hydroxylgruppen aufgespalten werden.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln II und III verwendet werden, in denen Y1 undloder Y2 mit Benzylalkohol verätherte Hydroxylgruppen bedeuten, und dass diese Gruppen durch katalytische Hydrierung unter der Wirkung eines Edelmetalllkatalysators, z. B. fein verteilten Platins, Palladiums oder Raney Nickels, aufgespalten werden.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln II und III verwendet werden, in denen Y1 und/oder Y2 durch niedere, aliphatische Carbonsäuren veresterte Hydroxylgruppen bezeichnen, und dass diese Gruppen durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder Basen aufgespalten werden.

7. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formeln II und III verwendet werden, in denen Yt und/oder Y2 mit niederen, aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxylgruppen bezeichnen, und dass diese Gruppen durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen, z. B. Lithium Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid, aufgespalten werden.