CH366537A

CH366537A - Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch anwendbaren Eisen-Polyisomaltosat-Komplexes

Info

Publication number: CH366537A
Application number: CH5582558A
Authority: CH
Inventors: Arthur Dr Mueller; Bersin Theodor Dr Phil
Original assignee: Hausmann Ag Labor
Priority date: 1958-02-13
Filing date: 1958-02-13
Publication date: 1963-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch anwendbaren Eisen-Polyisomaltosat-Komplexes
Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Eisen-Polyisomaltosat- Komplexen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind.

Es ist bekannt, dass man z. B. einen kolloidalen Eisen-Polyisomaltosat-Komplex herstellen kann, indem man, gegebenenfalls unter Erwärmen, eine geeignete, durch ihre Grundviskosität festgelegte wasserlösliche Polyisomaltose, d. h. Polyisomaltose mit genau definiertem Molekulargewichtsbereich, in einer Lösung oder Suspension eines Eisensalzes löst und mit Alkali im Überschuss versetzt, oder die Polyisomaltose in Alkali löst und dann die Eisenverbindung in Lösung oder Suspension beifügt. Die zur Herstellung solcher Eisen-Polyisomaltosat-Komplexe verwendete teilweise depolymerisierte Polyisomaltose, im folgenden als Dextran (eingetragene Marke) bezeichnet, wird gewonnen, indem man rohes Dextran in an sich bekannter Weise, z.

B. mit verdünnter Mineralsäure, hydrolysiert und aus der wässrigen Lösung die gewünsehten Dextran -Fraktionen mit was ser- mischbaren organischen Flüssigkeiten, wie Alkoholen oder Aceton, ausfällt und isoliert. Fraktionen dieser Art mit Grundviskositäten bei 25o C von 0,025 bis 0,25 wurden als Ausgangsmaterial für jenes Verfahren (D.B.P. Nr. 938502) als brauchbar bezeichnet.

Unter der Grundviskosität wird der Grenzwert von rlsln verstanden, wobei ?Isp die spezifische Viskosität c und c die Konzentration bedeutet.

Im Gegensatz zu dem bekannten Verfahren, bei welchem man zuerst aus rohem Dextran ein Abbauprodukt mit einer Grundviskosität bei 25 C von 0,025 bis 0,25 herstellt, dieses isoliert und erst dann in den Eisenkomplex überführt, wurde nun überraschenderweise ein Verfahren gefunden, bei dem man zur Herstellung eines für parenterale Anwendung geeigneten Eisen-Polyisomaltosat-Komplexes die Lösung oder Suspension einer Polyisomaltose mit einer Grundviskosität bei 25o C zwischen 0,25 und 0,75 mit einer sauer reagierenden Lösung eines Eisen(III)salzes versetzt, die Mischung zwecks Überführung der Polyisomaltose in einen niedrigeren Polymerisationsgrad erhitzt und, ohne die Depolymerisationsprodukte zu isolieren,

durch Einwirkeniassen von alkalisch reagieren den Stoffen auf das Reaktionsgemisch den Eisen(III)-Polyisomaltosat-Komplex erzeugt. Man kann auf diese Weise eine den Eisenkomplex enthaltende kolloidale Lösung erzeugen, die dann in bekannter Weise von Nebenprodukten befreit werden kann.

Der sauer reagierenden Lösung des Eisensalzes kann zur Zurückdrängung der Hydrolyse eine Säure mit gleichem Anion zugegeben werden. Die alkalische Lösung des Eisen (III)-Polyisomaltosat-Komplexes kann vorgängig der Reinigung und Isolierung durch Zugabe einer festen, flüssigen oder gasförmigen Säure, z. B. eines sauren Ionenaustauschers odler von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert werden.

Die erfindungsgemässe Herstellung des Eisen Polyisomaltosat-Komplexes stellt einen Fortschritt gegenüber den bis dahin bekannten Verfahren dar, der zunächst auf dem Wegfall der zeitraubenden und technisch mühsamen Gewinnung von genau definierten, niedrigen Polymerhomologen des Dextrans beruht. Das vorliegende Verfahren erlaubt nämlich die Herstellung von eisenhtaltigen, für parenterale Anwen dung geeigneten Polyisomaltosat-Komplexen aus höhermolekularen Dextrinen ohne Isolierung von Zwischenstufen.

Entgegen dem erwähnten bekannten Verfahren resultiert bei der erfindungsgemässen Her steliungsweise ein zwar bezüglich der Teilchengrösse heterogeneres Eisen-Polyisomaltosat. Es war nun überraschend und nicht vorauszusehen, dass dieses Präparat gegenüber den bisher bekannten Eisen-Dextran-Komplexen eine niedrigere Toxizität, bessere pharmakologische Eigenschaften und bei guter Verträglichkeit gesteigerte therapeutische Wirkung aufweist.

Das gemäss der Erfindung hergestellte Präparat zeigt beim akuten Toxizitätsversuch an Kaninchen folgendes Ergebnis: bei einer Dosierung von 690 mg Fe/kg intramuskulär überlebten sämtliche Tiere, während nach Zufuhr eines Handelspräparates von Eisen- Dextran bei gleicher Dosierung und Applikationsart 2/3 der Tiere innerhalb 8 Wochen eingingen. Es war bekannt, dass bei Ferkeln bisherige Präparate von Eisen- Dextran wenige Tage nach der Geburt intramuskulär in einer Dosierung von 100 mg FejTier appliziert, entweder den Tod sämtlicher Tiere verursachen [H. Behrens, Mh. Veterinärmed. 12, 422 (1957)] oder nach 4 Wochen nur zu einer mittleren Gewichtszunahme von + 0,81 kg gegenüber den Kontrollen führt [M. I. Swenson et al.

J. Am. Vet. Med. Assoc. 131, 146 (1957)]. Demgegen über bewirkte das erfindungsgemäss hergestellte Eisen Polyisomaltosat in gleicher Versuchsanordnung eine durchschnittliche Gewichtszunahme von + 2,55 kg.

Beispiel I
50 g Dextran (Grundviskosität 0,34) wurden in Wasser zu 420 ml gelöst und mit 80 ml 30gewichtsprozentigem FeCl3 6 H2O versetzt. Die in bezug auf FeCl5 0,206 molare Lösung wurde so lange unter Rückfluss gekocht, bis die relative Viskosität einer auf 20/0 Polyisomaltosat verdünnten Reaktionslösung
1,095 bis 1,105 betrug. Die saure, trübe Lösung wurde abgekühlt, unter Rühren zu 50 ml etwa 1 5n Natronlauge gegossen, während 20 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt und das abgekühlte Reaktionsgemisch durch Zentrifugieren von ungelösten Anteilen befreit.

Die alkalische Lösung wurde mit Salzsäure neutralisiert, mit Isopropanol im Verhältnis 1,1 Teilen wässrige Lösung:1,5 Teilen Alkohol gefällt und das Gemisch während 20 Stunden im Kühl schrank gelagert. Die überstehende Lösung wurde dekantiert, der Eisenkomplex-Niederschlag mit Wasser zum ursprünglichen Volumen der neutralisierten Lösung gelöst und die Fällung mit Isopropanol im Verhältnis 1,1 Teilen Lösung : 1,3 Teilen Alkohol wiederholt. Der Niederschlag wurde nach dem Dekantieren im Vakuum getrocknet oder im Mörser mit Isopropanol verrieben, abgenutscht, mit wenig Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Substanz wurde zu einer wässrigen, 50/0 FeS+ enthaltenden sterilen blutisotonischen Lösung verarbeitet.

Beispiel 2
50 g Dextran (Grundviskosität 0,30) wurden mit 412 mi Wasser, 80 ml 30gewichtsprozentigem FeCl3-6 zu 6 H2O-Lösung und 8,32 ml 37prozentiger Salz- säure unter Rückfluss gekocht, bis die relative Viskosität einer auf 20/0 Polyisomaltosat verdünnten Reaktionslösung 1,095 bis 1,105 betrug. Die abgekühlte, klare Lösung wurde unter stetigem Rühren zu 50 ml vorgelegter etwa 1 5n Natronlauge gegeben, während 20 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt und das abgekühlte Reaktionsgemisch zentrifugiert. Die aika- lische Lösung wurde gegen ionenfreies Wasser dialysiert, die dialysierte Lösung mittels Vakuumdestillation eingeengt und nach Einstellung des Eisengehaltes auf 50/0 FeS+ und Blutisotonie sterilisiert.

Beispiel 3
In das gemäss Beispiel 2 hergestellte alkalische Reaktionsgemisch wird eine Mischung von 68 ml feuchtem, stark basischem Anionit in der OH-Form und 60 ml feuchtem, stark saurem Kationit in der H-Form eingetragen, kurz geschüttelt, die neutralisierte Lösung (pH 6,9) abfiltriert und mittels Vakuumdestillation so weit eingedampft, bis sie 50/0 Eisen enthielt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch anwendbaren Eisen-Polyisomaltosat-Komplexes aus einer Lösung oder Suspension einer Polyisomaltose mit einer Grundviskosität bei 250 C zwischen 0,25 und 0,75, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung oder Suspension der Polyisomaltose mit einer sauer reagierenden Lösung eines Eisen(III)-salzes versetzt, die Mischung zwecks Überführung der Polyisomaltose in einen niedrigeren Polymerisationsgrad erhitzt und, ohne die Dlepolymerisationsprodukte zu isolieren, durch Einwirkenlassen von alkalisch reagierenden Stoffen auf das Reaktionsgemisch den Eisen(III) Polyisomaltosat-Komplex erzeugt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Erhitzungsvorgang eine Säure, die das gleiche Anion wie das Eisensalz aufweist, zugibt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Umsetzung erhaltene alkalische Lösung des Eisen-Polyisomaltosat Komplexes zwecks Entfernung von Fremdstoffen dialysiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Umsetzung erhaltene alkalische Lösung des Eisen-Polyisomaltosat Komplexes mittels einer Säure neutralisiert.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die neutralisierte Lösung des Eisen-Polyisomaltosat-Komplexes im Vakuum eindampft oder den Eisen-Polyisomaltosat-Komplex durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels ausfällt, isoliert und trocknet.