CH370194A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisenpräparaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisenpräparaten
Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von nichtionischen Eisen(III)hydroxyd-Polyisomaltose-Komplexen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind.



   Die Therapie von Eisenmangel-Anämien mit kolloidalen Eisenpräparaten erfreut sich grosser Beliebtheit. Derartige kolloidale Eisenpräparate sind schon seit Jahrzehnten (vergleiche   Ribereau-Gayon,    J., Compt. rend. 196/1933/1689) bekannt. Sie sind z. B. in niedrigen Konzentrationen im sogenannten  linden  Wein gefunden worden. Für therapeutische Zwecke werden sie nach mehreren Methoden hergestellt. Beispielsweise, indem man unter Erwärmen ein durch seine Grundviskosität festgelegtes wasserlösliches Dextran in einer Lösung oder Suspension eines Eisensalzes löst und mit Alkali im Überschuss versetzt, oder das Dextran in Alkali löst und dann die Eisenverbindung in Lösung oder Suspension beifügt. Das zur Herstellung solcher Eisen-Dextran-Komplexe verwendete teilweise depolymerisierte Dextran wird gewonnen, indem man Rohdextran in an sich bekannter Weise, z.

   B. mit verdünnter Mineralsäure, abbaut und aus der wässrigen Reaktionslösung die gewünschten Dextranfraktionen mit wassermischbaren organischen Flüssigkeiten, wie Alkoholen oder Aceton, ausfällt und isoliert. Fraktionen dieser Art mit Grundviskositäten bei 250 von 0,025 bis 0,25 als Ausgangsmaterial werden für den Zweck des Verfahrens nach dem deutschen Patent Nr. 938502 als brauchbar bezeichnet.



   Im Gegensatz zu diesem zweistufigen Verfahren, in welchem ein durch seine Grundviskosität genau definiertes Dextran verwendet wird, ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen-Polyisomaltosat-Komplexen aus Rohdextran mit beliebiger Teilchengrösse, insbesondere entsprechend einer Grundviskosität bei 250 zwischen 0,25 und 0,75 bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem einzigen Arbeitsgang die Lösung oder Suspension des Rohdextrans zusammen mit einer sauren Lösung eines   Eisen (III)-salzes    erhitzt, wonach die Grundviskosität bei 250 höchstens 0,1 beträgt.



  Dieses Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Alkali behandelt und der gebildete Eisenhydroxyd-Komplex in an sich bekannter Weise isoliert bzw. gereinigt (österreichisches Patent Nr. 204180).



   Ein weiteres Verfahren setzt die Lösung eines wasserlöslichen Dextrans zusammen mit einer Lösung oder Suspension von zweiwertigen Eisenverbindungen und Alkali im Überschuss um, wobei sich ein Eisen(II)hydroxyd-Polyisomaltose-Komplex bildet, welcher durch Oxydation in den   Eisen(III)-hydroxyd-Polyiso-    maltose-Komplex übergeführt wird (österreichisches Patent Nr. 208003).



   Es ist ferner ein Verfahren bekannt, nach welchem unter Erhitzen einer wässrigen Dextranlösung und eines wasserlöslichen Eisensalzes ein fällbarer Eisen Dextran-Komplex resultiert, aus welchem nach Fällen und Wiederauflösen in Wasser bei pH 2,3 durch Erhitzen unter Druck unter partieller Depolymerisation und anschliessend durch Verkochen in alkalischer Lösung unter Druck das gewünschte Produkt hergestellt wird (US-Patent Nr. 2 885 393).



   Eisen-Dextran-Komplexe, die nach den bekannten Methoden hergestellt worden sind, enthalten - wie wir fanden - bis etwa 17    /o    Eisen, im allgemeinen durch  schnittlich    16 bis 23    /o    Fe, und sind dadurch charakterisiert, dass das Verhältnis von Anhydroglucose Einheit   (C6HtoOs)    des Dextrans zum Eisen 1:1 beträgt. Versuche, das Verhältnis Anhydroglucose im Dextran zu Eisen zu erhöhen, blieben bis anhin erfolglos.



   Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung lässt sich jedoch ein parenteral injizierbarer Eisen(III)  hydroxyd-Polyisomaltose-Komplex herstellen, der bei entsprechendem Mengenverhältnis der Ausgangsmaterialien nach Reinigung durch fraktioniertes Fällen, etwa 33   Gew;o/cr    Eisen enthalten und beispielsweise ein Verhältnis von 2 Mol Eisen pro Anhydroglucose-Einheit der Polyisomaltose aufweist. Ein solcher 2:1 Komplex weist gegenüber dem bekannten   1:    l-Komplex auch eine andere magnetische Suszeptibilität auf.



  Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplexe, welche gemäss vorliegendem Verfahren hergestellt werden, ergeben wässrige Lösungen mit heterogener Molekulargewichtsverteilung, überraschend niedriger Toxizität, besseren pharmakologischen Eigenschaften und höherer therapeutischer Wirksamkeit als die bis anhin bekannten Eisen-Dextran-Komplexe.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser nichtionischen   Eisen(III)-hydroxyd-Polyiso-    maltose-Komplexe erfolgt durch Behandlung einer Lösung oder Suspension eines Dextrans mit einer Grenzviskosität bei   25o    bis 0,75 und ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung oder Suspension des   Dextr.

   ans    zunächst mit einer Lösung eines sauren Eisen(III)-Salzes erhitzt, bis die Grenzviskosität höchstens 0,1 bei 250 beträgt, sodann diesem Gemisch bei Raumtemperatur ein Alkalicarbonat zugibt, bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von etwa 2,6 aufweist, anschliessend mit wässrigem Alkalihydroxyd versetzt, bis sich eine Suspension gebildet hat, diese Suspension durch Erhitzen in Lösung bringt, die entstandene Lösung neutralisiert und den gebildeten   Eisen(III)-hydroxyd-Polyisomaltose-Komplex    isoliert.



   Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren er  hältliche    Produkt ist ein Komplex, bestehend aus vorzugsweise y-Eisenoxyd-hydroxyd   (;-FeOOH),, und    Polyisomaltose. Unter Polyisomaltose versteht man ein   Glucan    bzw. ein Polydisaccharid, welches aus Glucoseeinheiten   (CGH1oO5) l,    aufgebaut ist. In Analogie zur Nomenklatur in Chemical Abstracts (z. B. polyhexosan   e    glucosan (glucan)   +    dextran   e    polyisomaltose) wird der Komplex als    Eisen(III)-hydroxyd-    Polyisomaltose  bezeichnet. Während  Polyisomaltose  ein Abbauprodukt des Dextrans bezeichnet, versteht man unter  Dextran  einen hochpolymeren Stoff aus Glucoseeinheiten, die ebenfalls vorwiegend in 1,6 Bindung verknüpft sind.



   Der mittlere Molekulargewichtsbereich des als Ausgangsmaterial verwendeten, teilweise depolymerisierten Dextrans wird auf Grund der Grenzviskosität (intrinsic viscosity) ausgewählt.



   In   Übereinstimmung    mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine Lösung oder Suspension von vorwiegend   1 ,6-Glucose-Bindungen    enthaltendem Dextran mit einer Lösung einer sauren   Eisen(III)-verbindung    gemischt. Während es vorteilhaft ist, als Ausgangsmaterial ein Dextran entsprechend einer maximalen Grenzviskosität von 0,1 bei   25O    zu verwenden, können auch Dextrane mit Grenzviskositäten bei 250 bis 0,75 eingesetzt werden, wobei die Lösung oder Suspension aus Eisenverbindung und Dextran so lange erhitzt wird, bis die Grenzviskosität höchstens 0,1 bei 250 beträgt. Der Herstellungsprozess wird dann ohne Isolierung des depolymerisierten Produktes fortgesetzt.



   Durch Zusatz einer Alkalicarbonatlösung bei Raumtemperatur bis zu einem pH-Wert der Reaktionslösung von etwa 2,6 unter energischem Turbinieren enthält man über die Zwischenstufe FeOX bzw.



     Fe204X,    wobei z. B. X = Cl bedeuten kann, mit dem Polyisomaltoseanteil einen durch Fällung, beispielsweise mit Methanol oder Aceton, isolierbaren Komplex. Während der Zugabe der Alkalicarbonatlösung geht die Farbe der Reaktionslösung von Ocker nach Braunrot über. Nach Beendigung der   CO2-Entwick-    lung im Reaktionsgut wird so viel Alkalihydroxyd zur Lösung gegeben, bis die entstandene Suspension stark alkalisch reagiert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch erhitzt, bis sämtliche Eisenhydroxydanteile durch Komplexbildung mit der Polyisomaltose gelöst sind. Es wird angenommen, dass unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen vorzugsweise ein poly   meres y-Eisenhydroxyd (y-FeOOH) n entsteht, welches    sich zur Komplexbildung mit polymeren Kohlenhydraten besonders gut eignet.



   Demgegenüber bildet sich bei der Reaktion von Polyisomaltose mit Eisensalzen und Alkalihydroxyd, das heisst bei einem Reaktionsprozess ohne die Bildung des Zwischenproduktes mit Sodalösung bei Raumtemperatur im sauren Medium oder bei Bildung eines Zwischenproduktes mit Sodalösung bei erhöhter Temperatur, ein Gemisch aus ungefähr gleichen Anteilen   an y- und    a-Eisenoxydhydroxyd. Die a-Eisenoxyd-hydroxyd-Form soll cyclisch sein; sie eignet sich nicht zur Bildung von Komplexen mit polymeren Kohlehydraten, was daraus hervorgeht, dass sie in der Reaktionsmischung als nicht reagiertes Eisenoxydhydroxyd verbleibt und durch Zentrifugieren von der Lösung des Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplexes abgetrennt werden muss.

   Die nach vorstehendem Verfahren erhältlichen Eisenhydroxyd-Polyisomaltose Komplexe, gekennzeichnet durch das Verhältnis von 2 Mol Eisen pro Anhydroglucoseeinheit der Polyisomaltose, werden als neu betrachtet.



   Die alkalische Lösung des Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplexes kann vor der Reinigung und Isolierung durch Zugabe eines festen, flüssigen oder gasförmigen sauren Stoffes, z. B. eines Kationenaustauschers in der H-Form, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert werden. Um unerwünscht hohe Elektrolytkonzentrationen in der Lösung zu beseitigen, kann zusätzlich zum Kationenaustauscher noch ein Anionenaustauscher in OH Form zugegeben oder die Lösung gegen Wasser dialysiert werden. Als Eisensalze können wasserlösliche Salze, wie   Eisenchlorid, -nitrat, -acetat, -sulfat    und andere chemische Äquivalente eingesetzt werden.



   Geeignete Alkalihydroxyde sind z. B. Alkalimetallhydroxyde, Ammoniumhydroxyd und ähnliche Verbindungen. Geeignete Alkalicarbonate sind z. B.



  Natrium- und Kaliumcarbonate und -hydrogencarbonate. Es ist klar, dass jedes wasserlösliche Alkali  hydroxyd und Alkalicarbonat im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden kann; die Wahl wird jeweils nur durch die Ökonomie des Verfahrens diktiert.



   Gut wasserlösliche Festpräparate werden aus den Lösungen der Eisenkomplexe durch irgendeinen der bekannten Prozesse, wie beispielsweise Eindampfen der neutralen Lösung unter vermindertem Druck, oder durch Fällung mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, erhalten.



   Beispiel
Eine Mischung aus 50 g Polyisomaltose, entsprechend einer Grenzviskosität von 0,30 bei 250, 412   ml    Wasser, 80 ml einer 30   Gew. 9/o    FeCl3   6H2O    enthaltenden wässrigen Lösung und 8,32 ml   37 0/obiger    HCI werden unter Rückfluss erhitzt, bis die Grenzviskosität 0,06 bei   25"    betrug. Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten Lösung wurde   Na2 CO3    gegeben, bis der pH-Wert etwa 2,6 erreichte. Nach Beendigung der CO2-Entwicklung wurden 45   ml      10n    NaOH zugegeben.

   Die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten zum Sieden erhitzt, anschliessend abgekühlt und der pH-Wert mit 90 ml eines stark sauren Kationen  austauscherharzes    und 20 ml alkalischem Anionenaustauscher auf 6,2 eingestellt. Die eingestellte Lösung wurde von den Austauscherharzen abfiltriert und mit 960/aigem Äthanol in einem Verhältnis entsprechend 1 Volumteil Lösung zu 2,5 Volumteilen Alkohol gemischt. Der Niederschlag wurde nach dem Dekantieren im Vakuum getrocknet. Der analytisch reine Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplex enthielt 33,4   O/c    Eisen. Die Substanz wurde zu einer wässrigen, 5 bis   10 ovo    Fe enthaltenden, sterilen, blutisotonischen Lösung verarbeitet.



   Der Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplex wurde durch fraktioniertes Fällen aus wässriger Lösung mit Methanol bis zu einem konstanten Eisengehalt gereinigt, getrocknet und analysiert.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren nichtionischen Eisen(III)-hydroxyd-Poly- isomaltose-Komplexen durch Behandlung einer Lösung oder Suspension eines Dextrans mit einer Grenzviskosität bei 250 C bis 0,75, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung oder Suspension des Dextrans zunächst mit einer Lösung eines sauren Eisen(II) Salzes erhitzt, bis die Grenzviskosität bei 25O C höchstens 0,1 beträgt, sodann diesem Gemisch bei Raumtemperatur ein Alkalicarbonat zugibt, bis die Reaktionslösung einen pH-Wert von etwa 2,6 aufweist, anschliessend mit wässrigem Alkalihydroxyd versetzt, bis sich eine Suspension gebildet hat, diese Suspension durch Erhitzen in Lösung bringt, die entstandene Lösung neutralisiert und den gebildeten Eisen(III)hydroxyd-Polyisomaltose-Komplex isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalicarbonat Na2COs verwendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man so viel Alkalimetallhydroxyd zufügt, dass eine Suspension mit einem pH-Wert von mindestens 11 entsteht.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man genügend Alkalihydroxyd zufügt, um eine Suspension mit einem pH-Wert von mindestens 11 zu bilden, die Suspension durch Erhitzen in Lösung bringt, und die entstandene Lösung neutralisiert, wobei das Mengenverhältnis Dextran-Eisen Verbindung so gewählt wird, dass sich ein nichtionischer Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplex mit 2 Mol Eisen pro Anhydroglucoseeinheit bildet.