CH366838A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung basisch substituierter     Phthalazone       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von am     Amidstickstoff    basisch substi  tuierten     Phthalazonen    der Formel  
EMI0001.0005     
    In dieser Formel bedeutet R einen     Aralkylrest,     der     gegebenenfalls    in     Parastellung    durch ein Chlor  atom oder die     Methoxygruppe    substituiert sein     kann.     



  Die neuen Verbindungen werden erfindungs  gemäss erhalten, indem man     Phthalazone    der     Formel     
EMI0001.0013     
    in Form ihrer     Alkaliverbindungen    mit einem     ss-Di-          methylaminoäthylhalogenid    zur Umsetzung bringt.  



  Als Ausgangsstoffe für das Verfahren kommen  z. B. folgende     Phthalazone    in Frage:       4-Benzylphthalazon,          4-p-Chlorbenzylphthalazon,          4-p-Methoxybenzylphthalazon.     Als     ss-Dimethylaminoäthylhalogenid    wird für die  Kondensation bevorzugt     ss-Dimethylammoäthylchlorid     verwendet.    Zur Durchführung der Kondensation, die nach  bekannten Methoden erfolgt, löst man     vorteilhaft    die       Phthalazone    in einem mit Wasser nicht mischbaren       organischen        Lösungsmittel,    z.

   B.     Benzol,        Toluol    oder       Xylol,    und setzt unter Rühren und Kühlen     äquimole-          kulare    Mengen eines     Alkalimetalls    oder     Alkaliamids,     vorzugsweise     Natriumamid,    zu.

   Hierbei bilden sich  die     Alkaliverbindungen    der     Phthalazone.    Zweck  mässig     erwärmt    man das     Reaktionsgemisch    nach Ein  tragen des     Natriumamids    noch einige Zeit auf mässig  erhöhte Temperatur,     vorteilhaft    auf 50-80 , bis die       Ammoniakentwicklung    beendet ist. Anschliessend gibt  man das     Dimethylaminoäthylchlorid    bei Zimmer  temperatur oder mässig erhöhter Temperatur zu und       vervollständigt    die Reaktion durch mehrstündiges Er  hitzen bei der     Siedetemperatur    des verwendeten Lö  sungsmittels.

   Man kann jedoch auch das     Phthalazon     und das     Dimethylaminoäthylchlorid    in dem Lösungs  mittel lösen und daraufhin erst das     Natriumamid,     zweckmässig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise  40-50 , eintragen und die Reaktion ebenfalls durch       nachträgliches    Erhitzen zu Ende     führen.    Die     Um-          setzung    lässt sich ferner auch so durchführen,

   dass  das     Phthalazon        mittels    wässriger oder     alkoholischer          Ätzalkalien        zunächst    in sein     Alkalisalz    übergeführt,  dieses auf übliche Weise isoliert und     dann,    in den       genannten        Lösungsmitteln    suspendiert, mit dem     Di-          methylaminoäthylchlorid    unter Rühren zur Um  setzung erhitzt     wird.     



  Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte     erfolgt          in    üblicher Weise, beispielsweise durch Auswaschen  der     Reaktionslösung    mit     verdünnter        Natriumbicar-          bonatlösung    und gesättigter Kochsalzlösung oder  durch Aufnehmen der entstandenen basisch substi  tuierten     Phthalazone    in verdünnter Säure, Fällen der  freien Base mit Alkali und Ausziehen mit einem mit      Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispiels  weise Äther oder Benzol.

   Die     Reinigung    der End  produkte kann entweder durch Vakuumdestillation  oder     überführung        in    geeignete Salze vorgenommen  werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher  Weise auch     quaternisieren.     



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     Phthalazone     sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhält  lich, z. B. durch Kondensation von     Hydrazin    mit       Benzalphthalid,        p-Chlorbenzalphthalid    oder     p-Meth-          oxybenzalphthalid.     



  Die nach dem beanspruchten Verfahren erhal  tenen, in der Literatur bisher nicht beschriebenen  Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel, die sich  vor allem durch     histaminolytische,        spasmolytische     und     lokalanästhetische    Wirksamkeit auszeichnen.  Hervorzuheben ist insbesondere die starke, spezifische  und langanhaltende     Antihistaminwirkung    der neuen  Verbindungen. Sie weichen in     ihrer    Konstitution von  der bereits bekannter     ähnlich    wirkender Stoffe weit  gehend ab und stellen somit einen neuen Typ hoch  wirksamer     Antihistaminica    dar.

   Sie lassen sich auch  zur Herstellung von     Penicillinsalzen    mit Depot  wirkungen verwenden.  



  <I>Beispiele</I>  1. 30,4 Gewichtsteile     4-p-Chlorbenzylphthalazon,     F. 218      (hergestellt    durch     Umsetzung    von     p-Chlor-          phenylessigsäure    und     Phthalsäureanhydrid    in Gegen  wart von     Natriumacetat    und     anschliessende    Konden  sation des entstandenen p -     Chlorbenzalphthalids,     F.

   150', mit     Hydrazin),    werden in 300     Volumteilen          Toluol    suspendiert, mit 7 Gewichtsteilen unter     Toluol          feingepulvertem        Natriumamid    versetzt und unter  Rühren schliesslich auf 90  erhitzt, bis die     Ammo-          niakentwicklung    beendet ist.

   Anschliessend tropft  man im Laufe einer halben     Stunde    16,7 Gewichts  teile     ss-Dimethylaminoäthylchlorid    zu und kocht noch  einige Stunden unter     Rückfluss.    Nach dem Abkühlen  und Absaugen wird die Lösung zweimal mit gesättig  ter     Kochsalzlösung    gewaschen und über Natrium  sulfat getrocknet. Nach der Destillation werden 26,3  Gewichtsteile 2 -     (ss    -     Dimethylaminoäthyl)-4-p-chlor-          benzyl-phthalazon-(1)    erhalten [Kp 0,2 215-220 ],  dessen Hydrochlorid bei 248  schmilzt.  



  2. 26,6 Gewichtsteile     4-p-Methoxybenzylphthal-          azon,    F. 196      (hergestellt    durch Umsetzung von       p-Methoxyphenylessigsäure    mit     Phthalsäureanhydrid     in Gegenwart von     Natriumacetat    und anschliessende  Kondensation des entstandenen     Methoxybenzalphtha-          lids,    F.

   148 , mit     Hydrazin),    400     Volumteile        Toluol     und 20 Gewichtsteile     ss-Dimethylaminoäthylchlorid-          hydrochlorid    werden unter Rühren bei 40-50  mit  13 Gewichtsteilen gepulvertem     Natriumamid    versetzt  und anschliessend mehrere Stunden unter     Rückfluss     gekocht. Nach beendeter     Reaktion    wird abgekühlt,  mit Wasser versetzt, die     wässrige    Schicht von der       Toluolschicht    abgetrennt und letztere     mit    verdünnter  Salzsäure ausgeschüttelt.

   Aus dem     Toluol    lässt sich    nach dem Trocknen und     Abdestillieren    des Lösungs  mittels     unverändertes    Ausgangsmaterial zurückge  winnen. Die     salzsaure    Lösung wird mit Natronlauge  versetzt und die ausgeschiedene Base in Äther auf  genommen. Nach dem Trocknen und     Abdestillieren     des Äthers erhält man 23 Gewichtsteile     2-((-        Di-          methylaminoäthyl)    -     4-p-methoxybenzylphthalazon-(1)          [Kpo,2    220-223 ], dessen Hydrochlorid bei 202-203        schmilzt.     



  3. Eine Lösung, bestehend aus 23,6 Gewichts  teilen     4-Benzyl-phthalazon,    5,6 Gewichtsteilen Ätz  kali, 100     Volumteilen    Wasser und 50     Volumteilen     Alkohol wird zur Trockne eingedampft, der Rück  stand mit Aceton gewaschen und bei 110  getrocknet.  14,8 Gewichtsteile des hierbei erhaltenen Kalium  salzes des     4-Benzylphthalazons    werden in 75     Volum-          teilen        Toluol    suspendiert, bei etwa 90      allmählich     mit 7 Gewichtsteilen     ss-Dimethylaminoäthylchlorid     versetzt und noch einige Stunden unter lebhaftem  Rühren und     Rückfluss    erhitzt.

   Nach dem Abkühlen  wird mit 100     Volumteilen    Wasser versetzt, die     wäss-          rige    Schicht von der     Toluolschicht    abgetrennt und       letztere        mit        Wasser        und        3%iger        Natriumcarbonat-          lösung    ausgeschüttelt.

   Nach dem Trocknen und Ab  destillieren des     Toluols    werden 14 Gewichtsteile  2 -     (ss    -     Dimethylaminoäthyl)    -     4--benzylphthalazon-(1)          [Kp        o,3    215-222 ] erhalten, dessen Hydrochlorid bei  175      schmilzt.    Das     Jodmethylat    der Base     schmilzt     bei 200 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone der Formel EMI0002.0105 in der R einen Aralkylrest bedeutet, der gegebenen falls in Parastellung durch ein Chloratom oder die Methoxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeich net, dass man Phthalazone der Formel EMI0002.0110 in Form ihrer Alkaliverbindungen mit einem h-Di- methylaminoäthylhalogenid umsetzt.