Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Aryloxyessigsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass substituierte Aryloxyessigsäureamide der Formel
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worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl-oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkenylrest, R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste und X die direkte Bindung oder eine Athylen-oder Vinyle gruppe,-CH2-CH2 bzw.-CH=CH-, bedeuten, wobei Alkylreste Ri und R2 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere hypnotische, narkotische und anästhetische Wirksamkeit besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Aryloxyessigsäureamid der Formel
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reduziert. Als Reduktionsmittel eignet sich insbesondere eine Lösung von Aluminiumisopropylat in Isopropanol, das heisst die Reduktion nach Meerwein Ponndorf.
Als Ausgangsstoffe der Formel II seien das
Methylamid, Äthylamid,
Allylamid,
Cyclohexylamid,
Benzylamid,
Anilid, o-Toluidid, p-Chlor-anilid, Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Di-n-amylamid, Diallylamid, N-Methyl-benzylamid, Dibenzylamid, N-Methyl-anilid,
N-Athyl-anilid,
N-n-Propyl-anilid,
N-n-Butyl-anilid, N-Allyl-anilid,
N-Athyl-o-toluidid,
N-Äthyl-p-toluidid,
N-Methyl-p-tertiärbutyl-anilid,
N-Athyl-p-chlor-anilid,
N-Athyl-p-brom-anilid,
N-Athyl-p-anisidid, N-Äthyl-p-phenetidid,
Pyrrolidid, Piperidid und Morpholid der
2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-propionyl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-butyryl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-isobutyryl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-valeryl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-isovaleryl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-caproyl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4- (butan-3'-onyl)-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4- (Xt'2'-buten-3'-onyl)-phenoxy- essigsäure, 2-Äthoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure, 2-Äthoxy-4-propionyl-phenoxyessigsäure und
2-Äthoxy-4-n-butyryl-phenoxyessigsäure genannt. Diese Amide sind ihrerseits durch Umsetzung von Halogenacetamiden der Formel
EMI2.1
worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem substituierten Phenol der Formel
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in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einem Salz eines solchen Phenols, insbesondere einem Alkalisalz, herstellbar.
Im weiteren kann man zu den Ausgangsstoffen der Formel II gelangen, indem man eine Aryloxyessigsäure der Formel
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oder vorzugsweise ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen, wie z. B. ein Halogenid, ein gemischtes Anhydrid mit einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere Essigsäure, oder einen Ester, auf ein primäres oder sekundäres Amin der Formel
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einwirkenlässt.
Ferner erhält man Ausgangsstoffe der Formel II mit disubstituierter Amidgruppe, wenn man ein Carbaminylchlorid der Formel
EMI2.5
worin R2'die oben für R, angegebene Bedeutung, mit Ausnahme von Wasserstoff, aufweist, in der
Wärme auf ein Salz einer Aryloxyessigsäure der
Formel V, insbesondere ein Alkalisalz, einwirken lässt, wobei sich die gewünschten N, N-disubstituierten
Amide unter Abscheidung der entsprechenden
Chloride, z. B. Alkalichloride, und Entwicklung von
Kohlendioxyd bilden.
Geeignete Verbindungen der Formeln V und VI sind beispielsweise die den weiter oben genannten
Amiden der Formel II zugrunde liegenden 2-Alkoxy 4-alkanoyl-phenoxyessigsäuren, 2-Alkoxy-4-alkanoyl phenoxyessigsäuren oder 2-Alkoxy-4-alkenonyl- phenoxyessigsäuren oder deren reaktionsfähige funk tionelle Derivate bzw. die den genannten Amiden zugrunde liegenden Amine. Chlorcarbonylderivate der sekundären Amine eignen sich als Ausgangsstoffe der Formel VII. Als substituierte Phenole der Formel
IV kommen z. B. die als Äther mit G. lykolsäure- amiden in den aufgeführten Verbindungen der For mel II enthaltenen Stoffe in Betracht.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile, welche sich zu Volumteilen wie g zu cm3 verhalten. Die Temperaturen sind-in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
29,3 Teile 2-Methoxy-4-propionylphenoxyessig säure-N, N-diäthylamid werden mit 100 ml einer molaren Lösung von Aluminiumisopropylat in abso lutem Isopropylalkohol unter Rückfluss gekocht, wo bei man durch entsprechende Kühlung das ent stehende Aceton abdestillieren lässt, während der
Isopropylalkohol wieder in das Reaktionsgefäss zu rückfliesst, bis im Destillat kein Aceton mehr nach weisbar ist. Man destilliert nun den überschüssigen
Isopropylalkohol im Vakuum ab und versetzt den
Rückstand unter Eiskühlung mit verdünnter Schwe felsäure. Das ausgeschiedene 61 wird in Äther auf genommen, die ätherische Lösung wiederholt mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert.
Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man ein bei 150-160 j0, 002 mm siedendes 0l, das allmählich erstarrt. Daraus gewinnt man durch Kristallisation aus n-Heptan 2-Methoxy-4- (a-hydroxy- n-propyl)-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid vom Fp. 65-66 .
Reduziert man 32,1 Teile 2-Methoxy-4-n valeroylphenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid unter den oben beschriebenen Bedingungen, so erhält man ein bei 170-175 /0, 0004 mm siedendes 01, aus dem durch Kristallisation aus n-Heptan 2-Methoxy-4- (a-hy- droxy-n-amyl) N, N- diäthylamid vom Fp. 50-52 erhalten werden kann.