CH374062A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden

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CH374062A
CH374062A CH7548059A CH7548059A CH374062A CH 374062 A CH374062 A CH 374062A CH 7548059 A CH7548059 A CH 7548059A CH 7548059 A CH7548059 A CH 7548059A CH 374062 A CH374062 A CH 374062A
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Franz Dr Litvan
Willy Dr Stoll
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Geigy Ag J R
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Aryloxyessigsauren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



  Es wurde gefunden, dass substituierte Aryloxyessigsäureamide der Formel
EMI1.1     
 worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl-oder Benzylrest,   R2    Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl-oder   Alkenyl-    rest, R3 einen Alkylrest,   R4    einen niedermolekularen Alkylrest und X die direkte Bindung oder eine Athylen-oder Vinylengruppe bedeuten, wobei Alkylreste Ri und R2 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere hypnotische, narkotische und anästhetische Wirksamkeit besitzen.



   Man stellt die oben definierten Verbindungen erfindungsgemäss her, indem man ein substituiertes Aryloxyessigsäureamid der Formel
EMI1.2     
 reduziert. Als Reduktionsmittel eignet sich dabei insbesondere eine Lösung von Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedermolekularen Alkanol, wie abs. Methanol.

   Als Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel   II    seien das
Methylamid, Athylamid, Allylamid,
Cycloheylamid, Benzylamid, Anilid, o-Toluidid, p-Chlor-anilid, Dimethylamid,   Diäthylamid,   
Di-n-propylamid, Di-n-butylamid,
Di-n-amylamid, Diallylamid,    N-Methyl-benzylamid,    Dibenzylamid, N-Methyl-anilid, N-Athyl-anilid, N-n-Propyl-anilid, N-n-Butyl-anilid, N-Allyl-anilid, N-Athyl-o-toluidid,    N-Athyl-p-toluidid, N-Methyl-p-tertiärbutyl-anilid, N-Athyl-p-chlor-anilid, N-Äthyl-p-brom-anilid,    N-Athyl-p-anisidid, N-Athyl-p-phenetidid, Pyrrolidid, Piperidid und   Morpholid    der 2-Methoxy-4-acetyl phenoxyessigsäure,   2-Methoxy-4-propionyl-phenoxyessigsäure,       2-Methoxy-4-butyryl-phenoxyessigsäure,

  
2-Methoxy-4-isobutyryl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-valeryl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-isovaleryl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4-caproyl-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4- (butan-3'-onyl)-phenoxyessigsäure,
2-Methoxy-4- (dl'. 2'-buten-3'-onyl)-phenoxy-    essigsäure,    2-Athoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure,       2-Athoxy-4-propionyl-phenoxyessigsäure    und    2-Athoxy-4-n-butyryl-phenoxyessigsäure    genannt. Diese Amide sind ihrerseits durch Umsetzung von Halogenacetamiden der Formel
EMI2.1     
 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem substituierten Phenol der Formel
EMI2.2     
 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einem Salz eines solchen Phenols, insbesondere einem Alkalisalz, herstellbar.



   Im weiteren kann man zu den Ausgangsstoffen der Formel II gelangen, indem man eine Aryloxyessigsäure der Formel
EMI2.3     
 oder vorzugsweise ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure, wie z. B. ein Halogenid, ein gemischtes Anhydrid mit einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere Essigsäure, oder einen Ester, auf ein primäres oder sekundäres Amin der Formel
EMI2.4     
   einwirken    last.



   Ferner erhält man Ausgangsstoffe der Formel II mit disubstituierter Amidgruppe, wenn man ein Carbaminylchlorid der Formel
EMI2.5     
 worin   R2'die    oben für R2 angegebene Bedeutung, mit Ausnahme von Wasserstoff, aufweist, in der Wärme auf ein Salz einer   Aryloxyessigsäure    der Formel V, insbesondere ein Alkalisalz, einwirken   1nit,    wobei sich die gewünschten N,   N-disubstituier-    ten Amide unter Abscheidung der entsprechenden Chloride, z. B. Alkalichloride, und Entwicklung von Kohlendioxyd bilden.



   Geeignete Verbindungen der Formeln V und VI zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II sind beispielsweise die den weiter oben genannten Amiden der Formel II zugrunde liegenden    2-Alkoxy-4-alkanoyl-phenoxyessigsäuren,       2-Alkoxy-4-alkanonyl-phenoxyessigsäuren    oder
2-Alkoxy-4-alkenonyl-phenoxyessigsäuren oder deren reaktionsfähige funktionelle Derivate bzw. die den genannten Amiden zugrunde liegenden Amine. Chlorcarbonylderivate von sekundären Aminen eignen sich als Ausgangsstoffe der Formel VII, während als disubstituierte Phenole der Formel IV z. B. die als Ather mit Glykolsäureamiden in den aufgeführten Verbindungen der Formel II enthaltenen Phenole in Betracht kommen.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, welche sich zu Volumteilen wie g zu cm3 verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   1   
In eine Lösung von 28 Teilen 2-Methoxy-4  acetylphenoxy-essigsäure-N,      N-diäthylamid    in 150 Teilen absolutem Methanol trägt man bei 0-5  unter Rühren im Verlaufe von mehreren Stunden 3 Teile Natriumborhydrid in kleinen Anteilen ein und rührt dann noch etwa 12 Stunden in der Kälte. Nach dieser Zeit lässt sich mit Dinitrophenylhydrazin Reagens kein Keton mehr nachweisen. Durch Einleitung von Kohlendioxyd wird das überschüssige Natriumborhydrid zersetzt und gleichzeitig die gebildete Hydroxyverbindung in Freiheit gesetzt. Man destilliert das Methanol auf dem Wasserbad ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt das Reaktionsprodukt in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.



  Der allmählich kristallin erstarrende Rückstand wird aus Benzol-Petroläther kristallisiert und stellt das bei   74-750    schmelzende   2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-      äthyl)-phenoxyessigsäure-N,      N-diäthylamid    dar.



   Reduziert man 33,5 Teile   2-Methoxy-4-n-      caproyl-phenoxyessigsäure-N,      N-diäthylamid    unter den oben beschriebenen Bedingungen, so erhält man    2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxyessigsäure-      N,      N-diäthylamid    vom Smp.   51-52     (aus Hexan).



   Analog erhält man aus 31 Teilen   2-Methoxy-4-       (3'-oxo-n-butyl)-phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid    durch Reduktion 2-Methoxy-4-   (3'-hydroxy-n-      butyl)-phenoxyessigsäure-N,      N-diäthylamid    ein unter 0,0001 mm Druck und bei 151-154  siedendes   O1.   



   In analoger Weise erhält man aus 30,5 Teilen   
2-Athoxy-4-propionyl-phenoxy-essigsäure-
N, N-diäthylamid    das   2-Athoxy-4- (1'-hydroxypropyl)-phenoxy-       essigsäure-N,      N-diäthylamid,    das bei
0,0005 mm Druck bei 159-160  siedet, sowie ausgehend von 30,5 Teilen   
2-Methoxy-4- (3'-oxo-n-buten [l']-yl)- phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid    das   2-Methoxy-4-(3'-hydroxy-n-buten [1']-yl)-       phenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid.   



  Ausgehend von 30 Teilen    2-Methoxy-4-acetylphenoxyessigsäure-N,    N diallylamid erhält man in gleicher Weise    2-Methoxy-4- (1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessig-       säure-N,    N-diallylamid, ein unter 0,03 mm
Druck bei   191-193     siedendes   01.   



  Ausgehend von 33,5 Teilen    2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure-N,    N di-n-butylamid erhält man in gleicher Weise    2-Methoxy-4- (1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessig       säure-N,    N-di-n-butylamid als 01, das unter
0,001 mm Druck bei   189-192     siedet.



  Ausgehend von 32 Teilen    2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure-N-methyl-   
N-cyclohexylamid erhält man in gleicher Weise    2-Methoxy-4- (1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessig-       säure-N-methyl-N-cyclohexylamid    als   01,    das unter 0,0015 mm Druck bei 216-218  siedet.



  Ausgehend von 29 Teilen    2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure-piperidid    erhält man in gleicher Weise    2-Methoxy-4- (1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessig       säure-piperidid,    ein unter 0,002 mm Druck bei   208-211     siedendes   01.   



  Ausgehend von 29 Teilen    2-Methoxy-4-acetyl-phenoxyessigsäure-morpholid    erhält man in gleicher Weise    2-Methoxy-4- (1'-hydroxyäthyl)-phenoxyessig-    säure-morpholid als   01,    das unter 0,03 mm
Druck bei   191-192     siedet.



   Beispiel 2
3,7 Teile 2-Methoxy-4-n-caproylphenoxyessig  säure-p-toluidid    werden in 80 Teilen absolutem Methanol suspendiert und unter Rühren bei 0-5  überschüssiges Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben, bis sich kein Keton mehr nachweisen lässt, wozu etwa   1    Teil NaBH4 benötigt wird. Die Dauer der Reduktion beträgt etwa 5 bis 6 Stunden.



  Die dann erhaltene klare Lösung wird mit   verdünn-    ter Essigsäure schwach angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus verdünntem Methylalkohol kristallisiert, erhält man 2-Methoxy-4- (1'  hydroxy-n-hexyl)-phenoxyessigsäure-p-toluidid    vom Smp.   106 .   



   In gleicher Weise lässt sich    2-Methoxy-4-n-carproyl-phenoxyessigsäure-    p-anisidid zu   2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl)-       phenoxyessigsäure-p-anisidid    vom Smp.   118      (aus verdünntem Methanol kristallisiert) re   duzieren.   



   Nach dem gleichen Verfahren wird aus dem entsprechenden Keton    2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxy-       essigsäure-N-methylanilid    vom Sdp   213-215     unter 0,0003 mm Druck (dickes   vol),   
2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxy    essigsäure-N-äthyl-N-chlorbenzylamid,    ein dickes   01      1 vom    Sdp.   199     unter 0,0008 mm
Druck, sowie    2-Methoxy-4- (1'-hydroxy-n-hexyl)-phenoxy-    essigsäure-N-benzylamid hergestellt, das bei
183-186  unter 0,0007 mm Druck siedet und zu Kristallen vom Smp.   860    erstarrt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden der Formel EMI3.1 worin Ri einen Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl-oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkenylrest, R3 einen Alkylrest, R4 einen niedermolekularen Alkylrest und X die direkte Bindung oder eine Äthylen-oder Vinylengruppe bedeuten, wobei Alkylreste Ri und R2 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Aryloxyessigsäureamid der Formel EMI3.2 reduziert.
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