CH558362A

CH558362A - Verfahren zur herstellung von endoaethano-tetrahydrothebainen bzw. -oripavinen.

Info

Publication number: CH558362A
Application number: CH861766A
Authority: CH
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1965-06-15
Filing date: 1966-06-15
Publication date: 1975-01-31
Also published as: FI49724C; DK115926B; LU51306A1; AT272530B; ES327925A1; BE682551A; FI49724B; NO119590B; DE1620206A1; GB1136214A; BR6680359D0; SE325276B; NL6608255A; FR6395M

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,   Rl    ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit je 1 bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine   alicyclisch    substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen,   R3    eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die an den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 (ausgehend vom die alkoholische Hydroxylgruppe tragenden C Atom an numeriert) substituiert sein kann durch einen alicyclischen Rest, bedeutet.

  Wenn R ein Wasserstoffatom ist, enthalten R2 und   Ra    vorzugsweise keine direkt an das die alkoholische Hydroxylgruppe tragende C-Atom gebundenen Reste -CH2-Aryl und   -CH2-CH=CH2.   



   Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind von therapeutischem Wert wegen ihrer Einwirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere jedoch auf Grund ihrer analgetischen, sedativen und den Hustenreiz   vennindernderEffekte.    In gewissen Fällen ist auch ihre Gegenwirkung gegenüber narkotischen Drogen von Wert. Falls die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen erhalten werden, können sie auch in pharmazeutisch verträgliche Salze übergeführt werden.



   Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist gekennzeichnet durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 gefolgt von der Umsetzung des erhaltenen Hydrierungsproduktes mit einer organornetallischen Verbindung, z.B. einem Grignardsreagenz oder einer Organolithiumverbindung, welche einen Rest R3 gebunden an das Metallatom trägt Vorzugsweise wird zu der katalytischen Hydrierung ein Katalysator aus   Raney-Nickel    verwendet, wobei bei erhöhten Temperaturen und Drucken gearbeitet werden kann, beispielsweise bei 100 -   200"C    und bis zu 200 Atm.-Druck.



   Die Einführung der Gruppe   Ra    kann ausgeführt werden, z.B. ausgehend von   6,1 4-Endoäthan-7-acetyl4etrahydrothebain    der Formel (IV) nach Methoden, analog denjenigen wie sie in den britischen Patenten Nr. 925 723,   937214    und 969 263 beschrieben sind, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Grignard Reagens oder einer   Organo-Lithium-Verbindung.   



  Gegebenenfalls wird anschliessend die Überführung des Verfahrensproduktes in das entsprechende Oripavin-Derivat, gefolgt von O-Acylierung, oder N-Demethylierung, gefolgt von N-Alkylierung oder -Acylierung durchgeführt. Das 6,14-Endoäthan-7-acetyl-tetrahydrothebain wird erhalten durch Hydrierung von   6,1 4-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain    der Formel (III), dessen Herstellung seinerseits beschrieben ist im britischen Patent Nr. 902 659. Die Hydrierung kann bei Zimmertemperatur und Atm.-Druck unter Verwendung eines Palladium-Katalysators durchgeführt werden. Unter diesen Bedingungen tritt keine Reduktion der Ketogruppe ein. Man kann gegebenenfalls auch bei   50"C    und 3 Atm. oder bei   60"C    und 45 Atm. hydrieren.
EMI1.3     




   Ähnliche Verbindungen mit anderen Acylgruppen in 7 Stellung (z.B. der Propionylgruppe) können in analoger Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel I, in welcher     Rl    eine andere als eine Methylgruppe darstellt, können gewünschtenfalls hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen, worin R1 eine Methylgruppe ist. Die Northebain- oder Nororipavin-Derivate, in welchen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen, welche an der Stelle   Rt    eine Methylgruppe enthalten mit einem Halogencyan und Entfernung der Cyan Gruppe aus den erhaltenen N-Cyan-Verbindungen.



   Die erhaltenen Northebain- und Nororipavin-Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Wasserstoffatom darstellt, können dann entweder durch Alkylierung mit einem Alkyl Alkenyl- oder Alkynylhalogenid der Formel   Rl-Hal,    worin Hal ein Halogenatom darstellt oder durch Acylierung, gefolgt durch Reduktion des erhaltenen Amids mit Lithiumaluminiumhydrid, dargestellt werden.



   Verbindungen der Formel I worin R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe hat, können gleichfalls erhalten-werden aus dem Endoäthan-thebain oder Diäthyl-azodicarboxylat, wobei die Methylen-bis -Verbindungen der Formel Analyse für   Cz3H2DNO4   
Gefunden: C 71,6 H 7,6 N 3,7
Berechnet: C 72,0 H 7,6 N 3,7 a2) 5 g   7-Acetyl-6, 1 4-Endoätheno-tetrahydrothebain    in 200 ml Äthanol wurden in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10%, 0,5 g) bei 4,1 Atm. und   50"C    10 Stunden lang katalytisch hydriert. Filtrieren verdampfen des Filtrats und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol ergaben 3,5 g Smp.   133-1360C.   



   Herstellung von 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)  -tetrahydrothebain b) 100 g = 0,26 Mol 7-Acetyl-6,14-Endoäthano-tetrahydrothebain in 2,5 Liter Äther wurden unter Rühren zu einer siedenden Lösung von Äthylmagnesiumjodid, hergestellt aus 19 g = 0,79 Mol Magnesium und 122 g = 0,78 Mol Äthyljodid in 100 ml Äther hinzugefügt. Das Gemisch wurde hierauf unter Rühren am Rückfluss   1/2    Stunden lang erwärmt.
EMI2.1     




  entstehen, die ihrerseits direkt in Verbindungen der Formel I mittels Behandlung mit einem Alkylhalogenid der Formel   Rl-Hal    übergeführt werden können, worin Hal ein Halogenatom und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist  Ähnliche Reaktionen können durchgeführt werden an den in 7-Stellung mit einem Acylrest substituierten Verbindungen der Formel (III) und   (in),    welche in der Folge mit Grignard Reagentien nach der in den britischen Patenten Nr. 925 723,   937214    und   969263    beschriebenen Verfahren umgesetzt werden können.



   Die   pharmazeutisch    verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen können mit entsprechenden Säuren, z.B.



  Salzsäure, nach den üblichen hierfür geeigneten Methoden hergestellt werden.



   Beispiel 1 Herstellung von   7-Acetyl-6, 14-Endoäthano-tetrahydrothebain       al)    225 g 7-Acetyl-6,14-Endoätheno-tetrahydrothebain in 450 ml Essigsäure wurden in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10%, 4,5 g) bei   60"C    und 45 Atm. 15 Stunden lang hydriert. Nach Entfernung des Katalysators wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei eine Harzartige Masse zurückblieb, welche in Wasser aufgelöst wurde und mit Holzkohle behandelt wurde. Schliesslich wurde filtriert und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 183 g vom Smp. 1360C. Ein erneut umkristallisierte-s Produkt ergab den Smp.   1360C.   



  Hernach wurde es zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von 5 Liter Ammoniumchlorid hinzugefügt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zwei mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde aus wässrigem Methanol auskristallisiert und umkristallisiert aus Äthanol. Erhalten wurden 40,6 g Smp.   145,5"C.   



   Beispiel 2
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydrothebain
126 g   7-Acetyl-6, 1 4-endoäthano-tetrahydrothebain    in 600 ml Benzol wurden unter Rühren zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 32,2 g Magnesium und 187,5 g Methyljodid in 300 ml Äther und 300 ml Benzol hinzugefügt. Nachdem über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Gemisch zu einer gesättigten wässrigen Lösung von 51 Ammoniumchlorid hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die vereinigten, organischen Lösungen getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 106 g Smp. 1420C.

 

   Beispiel 3   
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetra-    hydrothebain
Es wurde eine Lösung von tert.-Butylmagnesiumchlorid hergestellt aus 38,1 g Magnesium in 300 ml Äther und 145 g 2-Chlor-2-methylpropan in 200 ml Äther und 200 ml Benzol.  



  Das Gemenge wurde über Nacht gerührt, worauf eine Titration Umsetzung im Ausmass von 67% zum Grignard-Reagens ergab. Zu der Lösung wurden unter Rühren im Verlauf von einer Stunde 100 g 7-Acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydrothebain gelöst in 500 ml Benzol, hinzugegeben. Nachdem über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Gemisch zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von 5 Liter Ammoniumchlorid zugegeben. Hernach wurde die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht weiter extrahiert, worauf aus Methanol 28,4 g des Produktes erhalten wurde. Ein aus Methanol umkristallisiertes Produkt zeigte den Smp. von 1880C.



  Analyse für C27H39NO4:
Gefunden: C 73,2 H 9,0 N 2,9
Berechnet: C 73,4 H 8,9 N 3,2
Beispiel 4
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3-methyl-2-butyl)-tetrahydro thebain
Es wurde eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid hergestellt aus 48,6 g Magnesium in 300 ml Äther und 157 g Chlorpropan in 200 ml Äther und 200 ml Benzol. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, worauf eine Titration ergab, dass eine Umhandlung von   73%    des   Grignard-Reagens    stattgefunden hatte. Im Verlauf von einer Stunde wurde zu diesem Gemenge 140 g 7-Acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydrothebain gelöst in 800 ml Benzol hinzugegeben, wobei gerührt wurde. Nachdem 5 Stunden lang weitergerührt worden war, wurde das Gemenge über Nacht stehen gelassen. Hernach wurde das Gemisch zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von 5 Liter Ammoniumchlorid hinzugefügt.

  Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten eingedampft. Die erhaltene harzartige Masse wurde aus Methanol kristallisiert, wobei der Hauptanteil der phenolischen Kristalle verworfen wurde. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand wiederholt aus einem Gemisch von 100 ml 2 n Natronlauge und 200 ml Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurden 38 g des Produktes vom Smp. 157 -   158"C.   



  Analyse für   C26} NO4:   
Gefunden: C 73,4 H 8,7 N 3,1
Berechnet: C 73,1 H 8,7 N 3,3
Beispiel 5
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3-methyl-2-pentyl) -tetrahydro thebain und   6,14-Endoäthano-7-(1      -hydroxyäthyl)-tetrahydro-    thebain
Es wurde eine Lösung von sekundärem   utylmagnesium-    chlorid hergestellt aus 48,6 g Magnesium in 300 ml Äther und 185 g 2-Chlorbutan in 200 ml Äther und 200 ml Benzol.



  Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurden 140 g   7-Acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydrothebain    in 800 ml Benzol unter Rühren im Verlauf von einer Stunde hinzugegeben.



  Nachdem weitere 5 Stunden lang gerührt worden war, wurde über Nacht stehengelassen. Das Gemenge wurde zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hinzugefügt. Nach Extraktion der letzteren und Eindampfen der organischen Extrakte wurde das erhaltene Harz zwei mal aus einem Gemisch von 200 ml 2 n Natronlauge und 200 ml Äthanol auskristallisiert. Hernach wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 16,2 g   6,1 4-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3-    -methyl-2-pentyl)-tetrahydrothebain erhalten wurden. Smp.



     162-164"C.   



  Analyse für   C27H,9NO4:   
Gefunden: C 74,1 H 8,8 N 3,7
Berechnet: C 73,4 H 8,9 N 3,2
Zur methanolischen Mutterlauge wurde Wasser hinzugefügt und das kristalline Produkt im Gewicht von 42 g abgetrennt. Es wurde aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert und gereinigt durch wiederholte Chromatographie an einer Tonerdekolonne in Diisopropyläther. Das so erhaltene Produkt wurde umkristallisiert aus wässrigem Methanol und ergab 2,4 g   6,1 4-Endoäthan-7-( 1 -hydroxyäthyl)-tetrahydrothe-    bain. Smp.   64 - 66 C.   



  Analyse für   C23H3,lNO4:   
Gefunden: C 71,3 H 8,0 N 3,8
Gefunden: C 71,6 H 8,1 N 3,6
Beispiel 6 a)   N-Cyan-6, 14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl-tetrahy-    dronorthebain
46 g   6,1 4-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydro-    thebain und 13,5 g Bromcyan wurden in 80   ml    Methylenchlorid gelöst und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.



  Erhalten wurden 38,2 g mit dem Smp.   2-50C.   



  Analyse für   C24H30N2O4:   
Gefunden: C 69,6 H 7,0 N 6,9
Berechnet: C 70,2 H 7,4 N 6,8 b)   6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronor-    thebain
Diese Verbindung wurde durch Hydrolyse von N-Cyano -6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain in 68%iger Ausbeute, mit einem Schmelzpunkt von 145   146 C,    nach folgender Methode erhalten, wie sie zur Herstellung von   6,1 4-Endoäthano-7-(l -hydroxy-l -cyclohexyl-l -äthyl)-    -tetrahydronorthebain verwendet wurde, nämlich: 36,2 g der genannten Verbindung wurden unter Rühren zu einer Lösung von 36,2 g Kaliumhydroxid in 440 ml Diäthylenglykol bei   170"C    unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde   5/4    Stunden lang bei   1700C    gerührt.

  Schliesslich wurde das Gemisch auf 3 Liter Eiswasser gegossen. Die Fällung wurde abfiltriert, aus Methanol auskristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurden 27,9 g Substanz. Ein aus Äthanol umkristalisiertes Muster ergab den Smp. von 1740C.



  c)   N-Propyl-6,      14-endäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetra-    hydronorthebain
6,0 g 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain, 9,0 g Propyljodid und 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in Aceton am Rückfluss 20 Stunden lang gerührt. Das heisse Gemenge wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und Wasser dazugegeben. Die feste Substanz wurde aus wässrigem Aceton abfiltriert und umkristallisiert. Erhalten wurden 5,4 g mit dem Smp. 136 bis   138"C.   



  Analyse für   C26H3FNO4:   
Gefunden: C 72,6 H 8,8 N 3,4
Berechnet: C 73,0 H 8,7 N 3,3
5,5 g   7-Acetyl-6,1 4-endoäthano-tetrahydronorthebain-hy-    drochlorid wurden in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Das Harz wurde in 44 ml Aceton gelöst und am Rückfluss 17 Stunden lang mit 9,2 g Propyljodid und  15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt. Die heisse Lösung wurde filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und die vereinigten Flüssigkeiten zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, worauf die Extrakte eingedampft wurden.

  Die harzartige Masse im Gewicht von 5,5 g wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 3,1 g Pro   pyl-7-acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydronorthebain.    Smp. 94   97"C.    Nach weiterem umkristallisieren zeigte die   Substanz    den Smp.   98-100"C.   



  Analyse für   C25Ha3NO4:   
Gefunden: C 73,0 H 7,7
Berechnet: C 73,0 H 8,1
Das   N-Propyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-    -tetrahydronorthebain wurde erhalten aus 3,0 g N-Propyl-7   -acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydronorthebain    und Methyljodid nach der Arbeitsweise des Beispiels 2. Umkristallisieren des rohen Produktes aus Methanol ergab 1,73 g mit dem Smp.



     136-138"C.   



   Beispiel 8 a)   N-Cyano-6,14-endoäthano-7-(2 *ydrox'y-2-butyi)qetrahy-    dronorthebain
Diese Verbindung wurde gemäss Methode von Beispiel 6a mit einer Ausbeute von 81% hergestellt; Smp. =   168-1700C.   



  b)   6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetraXydronorthe-    bain
Diese Verbindung wurde gemäss Methode von Beispiel 6b mit einer Ausbeute von 50% hergestellt; Smp. = 142-1430C.



  c)   N-Cyclopropylmethyl-6,14-end oäthano-7-(2-hydroxy-2-       -butyl)-tetrahydronorthebain   
11,3 g Cyclopropyl-carbonylchlorid wurden vorsichtig zu einer Lösung von 14,5 g 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetrahydronorthebain in   75    ml Dichlormethan und 11,0 g Triäthylamin hinzugefügt. Nach zwei Tagen wurde das Gemisch dreimal mit je 100   ml    Wasser gewaschen, worauf die organische Schicht getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und unter Rühren zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das Gemenge wurde am Rückfluss 4 Stunden lang erwärmt. Hierauf wurde eine kalte, gesättigte Lösung von Kaliumtartrat zugegeben.

  Die wässrige Schicht wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, worauf die ätherischen Extrakte mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt wurden und mit Wasser dreimal gewaschen wurden. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein glasartiges Produkt zurückblieb. Dieses wurde aus Methanol zum Kristallisieren gebracht und ergab 9,7 g. Ein erneut umkristallisiertes Produkt zeigt den Smp. 99 - 1000C.



  Analyse für   C28H39NO4:   
Gefunden: C 74,3 H 8,7 N 2,7
Berechnet: C 74,1 H 8,7 N 3,1
Beispiel 9    N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-  -tetrahydronororipavin
N-Cyclopropylmethyl-6, 1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-bu-    tyl)-tetrahydronorthebain im Gewicht von 7,9 g wurden unter Rühren zu einer Lösung von 23,7 g Kaliumhydroxid in 96 ml Diäthylenglykol bei 210 -   220"C    unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt und hernach auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde mit Ammoniumchlorid gesättigt und die ausgefallene phenolische Base abfiltriert. Sie wurde gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Erhalten wurden 4,0 g. Eine Probe des aus Methanol umkristallisierten Produktes zeigte den Smp.   195"C.   



  Analyse für   C2FHs7NO4:   
Gefunden: C 73,8 H 8,4 N 3,2
Berechnet: C 73,8 H 8,4 N 3,2
Beispiel 10 a)   N-Cyano-6,14-endoäthano-7-(2-hydrnxy-2-pentyl)-tetrn-    hydronorthebain
Diese Verbindung wurde gemäss Methode von Beispiel 6a erhalten.



      b) 6, 14-Endoäthano -7-(2-hydwxy-2-pentyi)-tetrahydrnnornn-    pavin
16 g   N-Cyano-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-penty -    -tetrahydronorthebain wurden zu 50 g Kaliumhydroxid in 180 ml Diäthylenglykol bei   180-190"C    hinzugefügt und das Gemisch bei   210-220"C    45 Minuten lang gerührt. Anschliessend wurde es auf Eiswasser gegossen. Es wurde mit Ammoniumchlorid gesättigt und die ausgefallene phenolische Base abfiltriert. Sie wurde gut mit Wasser ausgewaschen. Das rohe Produkt wurde in verdünnter Essigsäure gelöst und mit Aktivkohle behandelt, worauf die Base mit Ammoniak ausgefällt wurde. Die feste Substanz wurde aus wässrigem  Cellosolve  auskristallisiert und ergab 7,2 g rohes Produkt.

  Eine Probe des letzteren wurde durch erneutes Auflösen in verdünnter Essigsäurebehandlung mit Aktivkohle, Alkalischmachen und Umkristallisieren gereinigt. Hernach zeigte das Produkt den Smp.   236-2390C.   



  Analyse für   C24H",3NO4:   
Gefunden: C 73,1 H 7,9 N 3,6
Berechnet: C 72,1 H 8,3 N 3,5 c)   N-Cyclopropylmethyl-6, 14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-       -pentyl)-tetrahydronororipavin   
8,8 g Cyclopropyl-carbonylchlorid wurden zu 4,2 g 6,14    -Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronororipavin    in 150 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Triäthylamin hinzugefügt. Nachdem über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Gemenge eingedampft, mit verdünnter Salzsäure behandelt und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden, nachdem sie 3 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen worden waren, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Harz wurde in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 7,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200   ml    Tetrahydrofuran reduziert.

  Die abgekühlte Mischung wurde unter Rühren vorsichtig zersetzt durch Zugabe einer kalten gesättigten Lösung von Natrium-Kalium-tartrat.

 

   Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die   Ätherextrakte    vereinigt mit der ursprünglichen organischen Schicht. Hernach wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Methanol kristallisiert. Hierauf wurde das Produkt in 2n Natronlauge gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden eingedampft. Das zurückbleibende   Ö1    wurde aus wässrigem Methanol zum Kristallisieren gebracht und anschliessend gereinigt durch Ausfällen mit einer Ammoniumchloridlösung aus einer Lösung in einem Gemisch von Äthanol und 2n Natronlauge. Smp.   177-1790C.   



  Analyse für   C28H,9NO4:   
Gefunden: C 74,1 H 8,5 N 3,3
Berechnet: C 73,1 H 8,7 N 3,1  
TABELLE I
Weitere gemäss den Beispielen erhaltene Produkte.



     6, 14-Endoäthano-7- (1    -hydroxy-l -cyclohexyl-l   -äthyl)-tetra-    hydrothebain.



      N-Allyl-6,I4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydrb    northebain.



      N-3,3 -Dimethylallyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl).



  -tetrahydronorthebainv    N-Propargyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain.



  N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pro   pyl)-tetrahydronorthebaia    N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronorthebain.



      N-Cyclopropylmethyi-6, 1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hxyl)-    -tetrahydronorthebain.



      N.Cyclopropyimethyl-6, 14-endoäthano-7-(2-hydroxy-3,3 -di- methyl.2-butyl)-tetrahydronortrebain, N-Cyclopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hep-    tyl)-tetrahydronorthebain.



     N-Cyclopropyimethyl-6, 14-endoäthano -7-(1 -hydroxy-1    -cyclohexyl- 1 - äthyl)-tetrahydronorthebain.



      N-Cyelopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pro-    pyl)-tetrahydronororipavin.



  N.Cyclopropylmethyl-6,14.endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-    -tetrahydronororipavin.



  N-Cyclopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-3 ,3-di- methyl-2.butyl)-tetrahydronororipavin.   



   TABELLE II
EMI5.1     


<tb>  <SEP> Verfah- <SEP> verwen
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Ra <SEP> ren <SEP> ge- <SEP> detes
<tb>  <SEP> inass <SEP> Halo- <SEP> Smp. <SEP> C
<tb>  <SEP> Beispiel <SEP> genid
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 185-1870
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 146-147"
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Bu <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 170
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 112-113 
<tb>  <SEP> 3 <SEP> Br
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Am <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 125-126 
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> O <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> 1950
<tb> Me <SEP> CH2CH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 101-1020
<tb>  <SEP> =CH2
<tb> Me <SEP> CwCH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 110-1110
<tb>  <SEP> =CMe2
<tb> Me <SEP> CH2C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 126-1270
<tb>  <SEP> =CH
<tb> Me 

   <SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 122-1230
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 98-99 
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 101-1020
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1090
<tb> 
EMI5.2     


<tb>  <SEP> Verfah- <SEP> verwen
<tb> R3 <SEP> ren <SEP> ge- <SEP> detes' <SEP> Halo- <SEP> Smp.
<tb> mass <SEP> Halo- <SEP> 
<tb>  <SEP> Beispiel <SEP> genid
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 78 
<tb> Me <SEP> Cl3:24 <SEP> Me <SEP> 0 <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1260
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 9 <SEP> - <SEP> l88S0
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> zu <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 178
<tb> H <SEP> CH24 <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 2090
<tb> 



   Befriedigende analytische Daten wurden mit allen den in der Tabelle   II    angeführten Verbindungen erhalten
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von   Endoäthano-tetrahydro-    thebainen bzw. Endoäthano-tetrahydrooripavinen der Formel
EMI5.3     
 worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,   Rl    ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl oder   Allnnyl    mit je bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,   R2 ein    Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen,   R5    eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, 

   die an den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 (ausgehend vom die alkoholische Hydroxylgruppe tragenden C-Atom an numeriert} durch einen alicyclischen Rest substituiert sein kann, bedeutet, gekennzeichnet durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel
EMI5.4     
 gefolgt von der Umsetzung des erhaltenen Hydrierungsproduktes mit einer organometallischen Verbindung, welche einen Rest R3 gebunden an das Metallatom   trägt    

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. TABELLE I Weitere gemäss den Beispielen erhaltene Produkte.

6, 14-Endoäthano-7- (1 -hydroxy-l -cyclohexyl-l -äthyl)-tetra- hydrothebain.

N-Allyl-6,I4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydrb northebain.

N-3,3 -Dimethylallyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl).

-tetrahydronorthebainv N-Propargyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain.

N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pro pyl)-tetrahydronorthebaia N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronorthebain.

N-Cyclopropylmethyi-6, 1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hxyl)- -tetrahydronorthebain.

N.Cyclopropyimethyl-6, 14-endoäthano-7-(2-hydroxy-3,3 -di- methyl.2-butyl)-tetrahydronortrebain, N-Cyclopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hep- tyl)-tetrahydronorthebain.

N-Cyclopropyimethyl-6, 14-endoäthano -7-(1 -hydroxy-1 -cyclohexyl- 1 - äthyl)-tetrahydronorthebain.

N-Cyelopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pro- pyl)-tetrahydronororipavin.

N.Cyclopropylmethyl-6,14.endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)- -tetrahydronororipavin.

N-Cyclopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-3 ,3-di- methyl-2.butyl)-tetrahydronororipavin.

TABELLE II EMI5.1 <tb> <SEP> Verfah- <SEP> verwen <tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Ra <SEP> ren <SEP> ge- <SEP> detes <tb> <SEP> inass <SEP> Halo- <SEP> Smp. <SEP> C <tb> <SEP> Beispiel <SEP> genid <tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 185-1870 <tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 146-147" <tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Bu <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 170 <tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 112-113 <tb> <SEP> 3 <SEP> Br <tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Am <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 125-126 <tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> O <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> 1950 <tb> Me <SEP> CH2CH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 101-1020 <tb> <SEP> =CH2 <tb> Me <SEP> CwCH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 110-1110 <tb> <SEP> =CMe2 <tb> Me <SEP> CH2C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 126-1270 <tb> <SEP> =CH <tb> Me

<SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 122-1230 <tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 98-99 <tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 101-1020 <tb> Me <SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1090 <tb> EMI5.2 <tb> <SEP> Verfah- <SEP> verwen <tb> R3 <SEP> ren <SEP> ge- <SEP> detes' <SEP> Halo- <SEP> Smp. <tb> mass <SEP> Halo- <SEP> <tb> <SEP> Beispiel <SEP> genid <tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 78 <tb> Me <SEP> Cl3:24 <SEP> Me <SEP> 0 <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1260 <tb> H <SEP> CH2 <SEP> C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 9 <SEP> - <SEP> l88S0 <tb> H <SEP> CH2 <SEP> zu <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 178 <tb> H <SEP> CH24 <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 2090 <tb>

Befriedigende analytische Daten wurden mit allen den in der Tabelle II angeführten Verbindungen erhalten PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Endoäthano-tetrahydro- thebainen bzw. Endoäthano-tetrahydrooripavinen der Formel EMI5.3 worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rl ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl oder Allnnyl mit je bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R5 eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,

die an den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 (ausgehend vom die alkoholische Hydroxylgruppe tragenden C-Atom an numeriert} durch einen alicyclischen Rest substituiert sein kann, bedeutet, gekennzeichnet durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel EMI5.4 gefolgt von der Umsetzung des erhaltenen Hydrierungsproduktes mit einer organometallischen Verbindung, welche einen Rest R3 gebunden an das Metallatom trägt

UNIERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch L dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung mit Raney-NickeI als Katalysator durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organometallische Verbindung ein Gri guardreagens oder eine Organolithiumverbindung verwendet wird, worin der Rest R am Metallatom sitzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Form der freien Basen erhaltenen Verbindungen der Formel (1) in ungiftige Säureadditionssalze übergeführt werden, 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff eine Verbindung derFormel II verwendet wird, worin R Wasserstoff bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch L dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R Methyl ist, durch Ätherspaltung in 3Stellung in die entsprechenden Endoäthanotetrahydrooripavine übergeführt werden, 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurchgekennzeich netz das die Atherspaltung mittels eines Alkalirnetallkydroxids bei einer Temperatur oberhalb 200"C in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindung der Formel 1, worin R1 Methyl ist, zur Herstellung einer anderen Verbindung der Formel I, worin R1 weder Methyl noch Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Verfahrensprodukt mit Bromcyan umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und decarboxyliert, das erhaltene N-unsubstituierte Zwischenprodukt mit einem Halogenid der Formel Rl-Hal, worin Rt die obgenannte Bedeutung mit Ausnahme von Methyl oder Wasserstoff hat, umsetzt oder das Zwischenprodukt mit einem Acylhalogenid einer entsprechenden Carbonsäure umsetzt und eine Reduktion der Carbonylgruppe mit Lithiumalunainiumhydrid anschliesst.