CH369442A - Procédé de préparation de mono- et dicarbamates de 2,2-dichloro-1-aryl-1,3-prpane-diols - Google Patents
Procédé de préparation de mono- et dicarbamates de 2,2-dichloro-1-aryl-1,3-prpane-diolsInfo
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Description
Procédé de préparation de mono-et dicarbamates de
2,2-dichloro-l-aryl-1, 3-propane-diols
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de mono-et dicarbamates de 2,2 dichloro-l-aryl-1, 3-propane-diols représentés par la formule générale :
EMI1.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste carbamyle, R'est un atome d'hydrogène, un radicale alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène, ou un radical trifluorométhyle, et n est égal à 1 ou 2.
Ces composés sont doués d'une activité exceptionnelle en tant que dépresseurs de la moelle épinière, et peuvent par conséquent tre utilisés comme relâchant musculaires dans les états spasmodiques.
A cet effet, on les administre par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou d'élixir.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir avec de l'ammoniac un ester cyclique d'acide carbonique représenté par la formule :
EMI1.2
ou avec le 1,3-dichlorocarbonate correspondant, et en ce que l'on isole le produit résultant.
Dans les exemples ci-dessous, les températures sont données en degrés centigrades.
Exemple 1 3-Monocarbamate de
2,2-dichloro-l-phényl-l, 3-propane-diol
Préparation d'une matière de départ : (a) Ester ethylique de l'acide benzoyldichloracetique
On ajoute goutte à goutte, en agitant, 135 g (1 mole) de chlorure de sulfuryle à 96 g (0,5 mole) de benzoylacétate d'éthyle, au cours d'une période de 30 minutes et à 25-300. On agite ensuite le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 1 heure, et on le chauffe finalement à 80-90o jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui prend ordinairement environ 3 heures.
Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant la nuit, on le reprend dans 300 ml d'éther et on lave la solution éthérée avec 4 portions de 100 ml d'e. au, 4 portions de 100 ml de solution de bicarbonate de sodium saturées à 2 % et finalement avec 2 portions de 100 ml d'eau. A ce moment, les eaux de lavage sont neutres. On sèche la couche éthérée, on filtre et on distille l'éther. On distille le résidu sous vide et on obtient environ 114 g (87 %) du produit désiré, bouillant entre environ 109 et 112 sous 0,3 mm.
nl9 = 1,5338
Calculé d'après CHioCLOg : Cl = 27,17.
Trouvé : Cl = 27, 05.
(b) 2,2-dichloro-1-phenyl-1, 3-propane-diol
On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 104, 5 g (0,40 mole) d'ester éthylique d'acide benzoyldichloracétique dans 600 ml d'éther anhydre à une solution de 18,5 g (0,48 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 1500 ml d'éther anhydre, en réglant le débit de manière à maintenir une légère ébullition à reflux au cours de l'addition.
On agite le mélange pendant 2 heures, on le refroidit dans un bain glacé et on le décompose en ajoutant avec précaution 100 ml d'éther humide, suivis de 150 ml d'eau, pour décomposer l'hydrure en excès.
On ajoute goutte à goutte 1500 ml d'une solution froide d'acide sulfurique à 10 %, au cours de 2 heures. On sépare la solution éthérée, et on la lave trois fois avec 200 ml de solution saturée de chlorure de sodium et deux fois avec 200 ml d'eau. On sèche la couche éthérée sur du sulfate de magnésium, on filtre et on chasse l'éther par distillation. On purifie le résidu par recristallisation dans 300 ml de benzène, et on obtient environ 53 g (60 %) de la substance désirée, fondant à environ 107-108 .
Calculé d'après CgHioCLOg :
C = 48,89 ; H = 4,56 ; Cl = 32,07
Trouvé :
C = 49, 19 ; H = 4, 64 ; Cl=31, 63 (c) Cyclocarbonate de 2,2-dichloro-l-phenyl-1, 3
propane-diol
On ajoute en agitant une solution refroidie de 20 g de phosgène dans 200 ml de toluène à une solution refroidie de 44 g de 2,2-dichloro-1-phényl1,3-propane-diol et 76 g d'antipyrine dans 300 ml de chloroforme. Après avoir laissé reposer pendant la nuit, on isole le produit solide qui s'est séparé, on le suspend dans 600 ml d'eau, on agite et on filtre. On recristallise cette substance dans un mélange acétone-eau, et on obtient environ 27 g de substance fondant à environ 163-1640.
Mise en ceuvre du procédé selon l'invention :
On refroidit pendant 6 heures dans un bain d'acétone et glace sèche, un mélange de 27 g du carbonate cyclique obtenu comme décrit sous (c) cidessus et 60 ml d'ammoniac liquide, puis on le laisse s'échauffer lentement et s'évaporer pendant la nuit. On recristallise le résidu dans de l'alcool aqueux à 50 %, et on obtient environ 18 g de l'ester monocarbamique fondant à environ 121-1230.
On obtient une petite quantité du 1-carbamate isomère par concentration du filtrat (P. F. environ 101 1030).
Exemple 2
1, 3-dicarbamate de
2,2-dichloro-l-phényl-l, 3-propane-diol
On ajoute goutte à goutte une solution froide de 41,8 g d'antipyrine et 23 g de 2,2-dichloro-1-phényl1,3-propane-diol dans 120 ml de chloroforme, à 21,6 g de phosgène dans 130 ml de toluène à-10 .
Après avoir laissé reposer pendant la nuit, on filtre le chlorhydrate d'antipyrine et un peu de carbonate cyclique et on concentre le filtrat pour chasser le chloroforme et le toluène. On traite le résidu contenant le 1,3-dichlorocarbonate de 2,2-dichloro-1-phé nyl-1, 3-propane-diol (matière de départ) avec 25g d'ammoniac liquide à froid, en agitant pendant 5 heures, puis on laisse la température monter lentement pour éliminer l'excès d'ammoniac. On recristallise le résidu dans de l'alcool aqueux et on obtient environ 9 g d'un produit cristallin blanc fondant à 136-138 .
Exemple 3
3-monocarbantate de
2,2-dichloro-1- (p-ethoxy-phenyl)-I, 3-propane-diol
Préparation d'une matière de départ : (a) Ester méthylique de l'acide p-ethoxybenzoyldichlor-
acétique
On ajoute goutte à goutte en agitant, en Va heure et à 25-30o, 67 g (0,5 mole) de chlorure de sulfuryle à 59 g (0,25 mole) de p-éthoxybenzoylacétate d'éthyle. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 1 heure à température ordinaire, on le chauffe à 80-90o et on le maintient à cette température pendant 2 heures.
Après l'avoir laissé reposer pendant la nuit, on extrait le mélange avec 2 X 200 ml d'éther et on lave les extraits éthérés réunis avec de 1'eau et une solution de NaHCO l à 2%, comme décrit à l'exemple 1, partie (a). On sèche la couche éthérée, on filtre et on distille l'éther.
On distille le résidu et on obtient environ 61 g de produit.
(b) 2,2-dichloro-1- (p-ethoxy-phenyl)-1, 3-propane
diol
On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 47,2 g (0,20 mole) d'ester éthylique de l'acide péthoxybenzoyldichloracétique dans 300 ml d'éther anhydre à une solution de 9,25 g (0,24 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 700 ml d'éther anhydre, à un débit réglé de manière à maintenir une légère ébullition à reflux au cours de l'addition. Après avoir agité pendant 2 heures, on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exem- ple 1, partie (b), pour obtenir environ 30 g de produit.
(c) Cyclocarbonate de 2,2-dichloro-1-(p-éthoxy-phé
nyl)-1,3-propane-diol
On ajoute en agitant une solution refroidie de 9,9 g de phosgène dans 150 ml de toluène à une solution refroidie de 26,5 g de 2,2-dichloro-l- (p éthoxy-phényl)-1, 3-propane-diol et 37 g d'antipyrine dans 150 ml de chloroforme. Après avoir laisse reposer pendant la nuit, on isole le produit solide qui s'est séparé, on le suspend dans 400 ml d'eau, on remue et on filtre. On sèche le produit solide et on le recristallise dans une solution acétone-eau pour obtenir environ 15 g de produit.
Mise en ceuvre du procédé selon l'invention :
On refroidit dans un bain d'acétone et glace sèche pendant 6 heures un mélange de 14 g du carbonate cyclique obtenu comme décrit ci-dessus et 30ml d'ammoniac liquide, puis on le laisse se réchauffer lentement pour évaporer l'ammoniac en excès. On recristallise le résidu dans du benzène et on obtient environ 10 g d'un produit cristallin blanc.
Exemple 4
3-carbamate de
2, 2-d ichloro-l-(p-tert-butyl-phényl)-l, 3-propane-diol
Préparation d'une matière de départ : (a) p-tert-butylbenzoylacétate d'éthyle
On fait bouillir à reflux pendant 20 heures un mélange de 195 g (1,5 mole) d'acétylacétate d'éthyle et 34,5 g de sodium dans 3 litres de benzène. On refroidit le mélange et on ajoute en deux heures 335 g (1,7 mole) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle, puis on fait bouillir à reflux pendant 6 heures, on refroidit par addition de glace et on secoue. On sépare la couche benzénique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on sèche. On distille le benzène et le résidu donne environ 202 g de p-tert-butylbenzoylacétylacétate d'éthyle.
On ajoute 62 g (0,25 mole) de ce produit à une solution de 32 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau à 40O, on maintient à cette température pendant 15 minutes et on refroidit rapidement.
On extrait la solution avec 200 ml d'éther et on sèche l'extrait. Après avoir distillé l'éther, on distille le résidu sous vide et on obtient le p-tert-butylbenzoylacétate d'éthyle.
(b) Ester ethylique de l'acide p-tert-butylbenzoyldi- chloracetique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, partie (a), mais en remplaçant le benzoylacétate d'éthyle par le p-tert-butylbenzoylacétate d'éthyle, on obtient 1'ester éthylique de l'acide p-tert-butylbenzoyldi chloracétique.
(c) 2J2-dichloro-1-(p-tert-butyl-phenyl)-1, 3-propane- (tiol
En procédant comme décrit à l'exemple 1, partie (b), mais en remplaçant 1'ester éthylique de l'acide benzoyldichloracétique par 1'ester éthylique de l'acide p-tert-butylbenzoyldichloracétique, on obtient le 2,2 dichloro-l- (p-tert-butyl-phényl)-l, 3-propane-diol.
(d) Cyclocarbonate de 2,2-dichloro-1-(p-tert-butyl phenyl)-1, 3-propane-diol
En procédant comme décrit à l'exemple 1, partie (c), mais en remplaçant le 2,2-dichloro-l-phényl1,3-propane-diol par le 2,2-dichloro-1-(p-tert-butyl phényl)-1, 3-propane-diol, on obtient le cyclocarbo- nate de 2,2-dichloro-1-(p-tert-butyl-phényl)-1,3-propane-diol.
Mise en oeuvre du procédé selon l'invention :
En procédant comme décrit à l'exemple 1, partie (d), mais en remplaçant le cyclocarbonate utilisé par le cyclocarbonate de 2,2-dichloro-1-(p-tert-butyl-phé nyl)-1, 3-propane-diol, on obtient le 3-carbamate de 2,2-dichloro-1-(p-tert-butyl-phényl)-1, 3-propane-diol comme produit principal.
Exemple 5
1, 3-dicarbamate de
2, 2-dichloro-1-(p-tert-buryl-phényl)-l, 3-propane-diol
En procédant comme décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant le 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propanediol par du 2,2-dichloro-1-(p-tert-butyl-phényl)-1,3propane-diol, on obtient le 1,3-dicarbamate de 2,2 dichloro-l- (p-tert-butyl-phényl)-1, 3-propane-diol.
De mme, en remplaçant le chlorure de p-tert butylbenzoyle dans l'opération de la partie (a) de l'exemple 4 par d'autres chlorures de benzoyle substitués, puis en procédant comme décrit dans les parties (b), (c) et (d) de l'exemple 4, on obtient les esters d'acide carbamique correspondants.
Ainsi les chlorures d'acides des acides m-toluique, o, p-xyloïque, p-méthoxybenzoïque, o, o-diméthoxybenzoïque, pchlorobenzoïque et p-trifluorométhylbenzoïque donnent les esters 3-carbamiques et 1,3-dicarbamiques du 2,2-dichloro-l-m-toluyl-1,3-propane-diol, du 2,2dichloro-l-a, p-xylyl-1, 3-propane-diol, du 2,2-dichlo rovp-anisyl-1, 3-propane-diol, du 2,2-dichloro-o, o-di- méthoxyphényl-1, 3-propane-diol, du 2,2-dichloro-p chloro-phényl-1, 3-propane-diol et du 2,2-dichloro-p trifluorométhylphényl-1, 3-propane-diol, respectivement.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de mono-ou dicarbamates de 2,2-dichloro-1-aryl-1,3-propane-diols de formule générale : EMI3.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste carbamyle, R'est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle et n est égal à 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'ammoniac avec un ester cyclique d'acide carbonique de formule générale : EMI4.1 ou avec le 1,3-dichlorocarbonate correspondant, et en ce que l'on isole le produit résultant.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à froid et en ce que l'on emploie de l'ammoniac liquide comme source d'ammoniac.2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le réactif est le 1,3-cyclocarbonate de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propane-diol.
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