CH437350A

CH437350A - Procédé de préparation de N-(3'-hydroxy-alkyl)-3,4,5-triméthoxy-benzalkylamides

Info

Publication number: CH437350A
Application number: CH1357963A
Authority: CH
Inventors: Schmidt Kurth
Original assignee: Krewel Leuffen Gmbh
Priority date: 1962-11-06
Filing date: 1963-11-05
Publication date: 1967-06-15
Also published as: AT243251B; US3330866A; BE639489A; NL299888A; GB1001094A; NL139739B; FR3201M; DE1191830B

Description


  



  Procédé de préparation de N-   (3'-hydroxy-alkyl)-3,    4,5-triméthoxy-benzalkylamides
 On connaît une série d'amides de l'acide 3,4,5-tri  méthoxy-benzoique    qui exercent des actions pharmacologiques sur le système nerveux central. Ainsi, par exemple, le morpholide de cet acide est une substance qui inhibe fortement le système nerveux central (voir J. Borsy,
Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie, Vol. 126 (1960), pages 426-453).



   On a trouvé que   N- (3'-Hydroxyalkyl)-3,    4,5-triméthoxy-benzamides de formule générale :
EMI1.1     
 dans laquelle Ri et   R2,    semblables ou différents,   repré-    sentent un reste hydrocarboné aliphatique, saturé ou non saturé, un reste aralkyle ou aryle, ou une chaîne méthylène commune avec 4 à 6 atomes de carbone, qui forme un cycle avec l'atome de carbone auquel sont reliés Ri et   R,    Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et   R    un atome d'hydrogène, un reste cyclohexyl alkyle ou aralkyle, exercent une action importante sur le système nerveux central.

   Le procédé de   prépa-    ration de ces nouveaux amides inconnus jusqu'à maintenant, est caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle dans un solvant ou dans un système à deux phases consitant en eau et en solvant organique non miscible avec   1'eau,    en présence   d'alkalis,    notamment de carbonates alcalins, ou de bases organiques tertiaires avec des 3-hydroxy alkylamines de formule générale :
EMI1.2     
 dans laquelle les restes Ri, R2,   R3    et R4 ont la signification indiquée ci-dessus.



   Les restes Ri et R2 peuvent par exemple tre combinés comme suit :   éthyl-éthyl,      éthyl-propyl,      éthyl-butyl,      éthyl-benzyl, éthyl-phényl, éthyl-allyl, méthyl-propyl,      méthyl-allyl,      pentaméthylène,      tétraméthylène,    et R4 peut par exemple représenter un des restes suivants :   méthyl,    éthyl,   propyl,    butyl, cyclohexyl,   benzyl,      bta-phényléthyl.   



   L'acylation de l'amine avec le chlorure de 3,4,5  triméthoxy-benzoyle    est effectuée en présence de produits alcalins, par exemple d'hydroxyde de sodium ou de carbonate de sodium, ou de bases organiques tertiaires telles que la pyridine ou la   triéthylamine    par exemple. Lorsqu'on utilise des hydroxydes alcalins ou de carbonates alcalins comme accepteurs d'acide chlorhydrique, il est avantageux d'opérer dans un système à deux phases constitué par 1'eau et par un solvant organique non miscible à   1'eau,    par exemple le benzène, le chloroforme ou l'éther. Lorsqu'on utilise des bases organiques, il est préférable d'opérer dans un système à une phase et d'employer comme solvant l'éther, des hydrocarbures chlorés ou des hydrocarbures aromatiques.

   Il est en outre avantageux d'effectuer la réaction en refroidissant et en agitant vigoureusement, et d'ajouter une solution du chlorure de triméthoxybenzoyle à la 3-hydroxy-alkyl-amine additionnée de l'alcali ou de la base organique.



   L'exemple du   N- (3'-hydroxy-2'-éthyl-2'-n-butyl-pro-    pyl)-3,4,5-triméthoxy-benzamide montre la forte action centrale des nouvelles combinaisons comparée à celle du 3,4,5-triméthoxy-benzoate de morpholine. La nou  vellecombinaisonprésenteune toxicité subcutanée (DLDo)    [exprimée par la quantité de substance qui provoque la mort de   500/o    des animaux soumis aux essais (souris blanches) en l'espace de 24 heures] de   2450mg/kg    de poids d'animal. Pour la substance connue antérieurement, on a trouvé un indice   DL o    de 2120 mg/kg. L'examen de l'action inhibitrice centrale a été effectué d'après l'essai, décrit par Winter (1948), du renforcement du sommeil hexobarbital.

   Avec une dose de   5 ouzo    du   DLgo,    il se produit avec la nouvelle substance, après une demiheure, une prolongation du sommeil de   170 ouzo    et après deux heures une prolongation de   367'"/o.    Le morpholide de l'acide   triméthoxy-benzoïque    provoque une prolongation du sommeil de   125 c/o après    une demi-heure et de 110    /o    après deux heures.

   Aux doses de 1 et   2 ouzo    du   DLgo,    1'effet de prolongation du sommeil de la nouvelle substance est également plus du double de celle de la substance connue antérieurement   (63  /o    par rapport à   26 ego    et 100    /o    par rapport à   47  lo).   



   Exemple 1   N- (3'-hydroxy-2'-2'-diéthyl-propyl)-3, 4, 5-triméthoxy-   
   benzamide    :
 On mélange 26,2 g de 3-hydroxy-2,2-éthyl-propylamine avec une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte, en refroidissant par de la glace et en agitant, une solution ben  zénique    de chlorure de triméthylbenzoyle obtenue à partir de 42,5 g d'acide 3,4,5-triméthoxybenzoique et de chlorure de thionyle. Après environ une heure on laisse réchauffer le mélange à température ordinaire, sépare les phases, épuise encore une fois la phase aqueuse, et évapore les phases organiques réunies. Le résidu cris  tallisé    est recristallisé dans l'alcool-eau.

   On obtient, avec un rendement de   45"/o, l'amide    qui a un point de fusion de   880    C.



   Exemple 2   
N- (3'-hydroxy-2'-ethyl-2'-n-butyl-propyl)-3, 4, 5-
 triméthoxybenzamid e :   
 On dissout 19 g de   3-hydroxy-2-éthyl-2-n-butyl-pro-    pylamine dans 100ml d'éther. On ajoute une solution de 4,6 g d'hydroxyde de sodium dans   50ml    d'eau. En agitant et refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 26,7 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dissous dans 250ml d'éther. Après une durée de   réac-    tion de deux heures, on opère de la façon indiquée dans 1'exemple   1.    L'amide, obtenu avec un rendement de 50  70 ID/o,    a un point de fusion de 114-116  C   (à    partir d'alcool-eau).



   Exemple 3   N- (3'-hydroxy-2'-2'-diéthylbutyl)-3, 4, 5-   
   trimithoxybenzamide    :
 On dissout 1,4 g de 3-hydroxy-2,2-diéthylbutylamine dans 10 ml d'une solution benzénique normale de triéthylamine. En refroidissant et en agitant, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution benzénique normale de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, et remue encore une demi-heure à température ordinaire. On filtre le mélange et on le débarrasse des produits de départ qui n'ont pas réagi par extraction avec des alcalis et de l'acide minéral. On évapore le solvant et recristallise le résidu. On obtient, avec un rendement de   75"/o,    l'amide qui a un point de fusion de   114 C (à    partir d'alcool-eau).



   Exemple 4
 De la mme façon que dans l'exemple 3 on obtient à partir de la   3-hydroxy-2-éthyl-2-allyl-propylamine    et du chlorure de triméthoxybenzoyle, le   N- (3'-hydroxy-      2'-éthyl-2'-allylpropyl)-3,    4,5-triméthoxybenzamide de point de fusion de   74O    C à partir du benzène avec un rendement de   65 e/o.   



   Exemple 5
 De la mme façon que dans 1'exemple 3, on obtient, à partir de la   N- (3-hydroxy-2-éthyl-2-phényl-propyl)-    propylamine et du chlorure de triméthoxybenzoyle, le
N-propyl-N-   (3'hydroxy-2'-éthyl-2'-phénylpropyl)-3,    4,5triméthoxybenzamide de point de fusion de   125-126     C (alcool-eau), avec un rendement de   70  /o.   



   Exemple 6
 De la mme façon que dans 1'exemple 3, on obtient, à partir de la   N      (3-hydroxy-2-éthyl-2-phényl-propyl)-    benzylamine et du chlorure de 3,4,5-trimethoxybenzoyle le N-benzyl-N- (3'-hydroxy-2'-éthyl-2'-phényl-propyl)-3, 4,5-trimétho, xybenzamide de point de fusion de 149  1510C (éther),    avec un rendement de   50 /0.   



   Exemple 7
 De la mme façon que dans 1'exemple 3, on obtient, à partir du   1-aminométhyl-l-hydroxyméthyl-cyclohexane    et du chlorure de triméthoxybenzoyle, le   N- (3'-hydroxy-      2'-2'-pentaméthylnepropyl)-3,    4,5-triméthoxybenzamide de point de fusion de   123-125     C (éther), avec un rendement de   55  /o.   



   Exemple 8
 On dissout 35,8g de   3-amino-2-phényl-2-éthyl-pro-    panol-1 dans 50 ml de benzène et ajoute une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On ajoute encore goutte à goutte, en refroidissant et en agitant,   46 g    de chlorure de triméthoxybenzoyle (dans   180ml    de benzène). On laisse reposer un heure à température ordinaire et sépare les phases. Après avoir enlevé le solvant, on reprend le résidu avec beaucoup d'eau chaude et obtient, avec un rendement de 25,4 ID/o, le   N- (3'-      hydroxy-2'-phényl-2'-éthylpropyl)-3,    4,5-triméthoxybenzamide qui cristallise avec une molécule d'eau et présente un point de fusion de   750    C. Le produit anhydre est une substance vitreuse collante.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de 3,4,5-triméthoxybenzamides de formule générale EMI2.1 dans laquelle Ri et Ro, semblables ou différents, représentent un reste hydrocarboné aliphatique saturé ou non saturé, un reste aralkyle ou aryle, ou une chaîne méthy- lène commune avec 4 à 6 atomes de carbone, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R, un atome d'hydrogène, un reste cyclohexyl, alkyle ou aralkyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant ou dans un système à deux phases consistant en eau et en un solvant organique non miscible avec 1'eau, en présence d'alcalis ou de bases organiques tertiaires, le chlorure de 3,4,

5-triméthoxybenzoyle avec des hydroxyalkylamines de formule générale EMI3.1 dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus.