Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dioxypyrimidi- nen, welche wertvolle antibakterielle Mittel darstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten 2,6-Dioxy- pyrimidine entsprechen der folgenden Formel:
EMI1.1
worin R einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
Geeignete Substituenten für den Rest R sind beispielsweise Phenylreste, welche gegebenenfalls durch Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder durch niedrige Alkylreste, wie z. B. einen Methylrest, substituiert sind.
Sofern Rt einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, kann derselbe beispielsweise den Methylrest darstellen.
Die 2,6-Dioxypyrimidine werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein 4-Hydrazino-2,6-dioxypyrimidin der Formel:
EMI1.2
worin R und Rt die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon oxydiert.
Die Oxydation kann man nach den für solche Zwecke bekannten Methoden durchführen. Als geeignete Oxydationsmittel seien beispielsweise Luft oder Sauerstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. eines Platinoxydkatalysators, genannt. Andere Oxydationsmittel sind beispielsweise Ferrichlorid, Selendioxyd, Bleitetraacetat, p-Benzochinon, Nitrosobenzol, Natriumnitrit, Kaliumdichromat und Halogene, wie z. B. Brom und Jod.
Das Oxydationsverfahren kann man vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, Alkohol, Essigsäure oder wässrigem Pyridin, durchführen. Wasser und wässriges Pyridin sind besonders geeignete Verdünnungsmittel, wenn das 4-Hydrazino 2, 6-dioxypyrimidin in Form eines Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, wie z. B. des Natriumsalzes, vorliegt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Hy drazino-2,6-dioxypyrimidine kann man dadurch herstellen, dass man die entsprechenden 2,6-Dioxypyri- midine, welche einen ersetzbaren Substituenten, z. B. ein Halogenatom, in 4-Stellung einen Methylsulfonylrest oder einen Phenylsulfonyfrest enthalten, mit einem Hydrazin oder einem Salz davon zur Umsetzung bringt. Die Umsetzung kann vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem wässrigen Medium entweder in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Überschusses der Hydrazinkomponente, von Natriumcarbonat oder Triäthylamin, oder aber in Gegenwart eines Puffermittels, wie z. B. Natriumacetat, durchgeführt werden.
Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss hergestellten P yrimidind erivate antibakterielle Eigenschaften. Sie eignen sich insbesondere als Bakterizide bei Harninfektionen. Die besagten Pyrimidinderivate verhindern das Wachstum von Mikroorganismen, wie beispielsweise
Streptococcus faecalis,
Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pneumoniae und
Staphylococcus aureus.
Die Derivate sind, oral verabreicht, beispielsweise als pharmazeutische Präparate in Form von Pulvern, Tabletten oder Suspensionen in flüssigen Medien wirksam.
In den folgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1 2 Teile N- Phenyl N'-(2,6-dioxy-4-pyrimidyl)- hydrazin werden in einer Lösung von 2 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser gelöst. 0,05 Teile Platinoxyd werden dann dieser Lösung zugegeben, wobei man während 2 Stunden Sauerstoff einleitet.
Das Gemisch wird hierauf angesäuert und filtriert und der feste Rückstand mit Wasser und mit Äthanol gewaschen. Er wird aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 2,6-Dioxy-4phenylazopyrimidin in Form von backsteinroten Kristallen vom Smp. 243-2440 C (unter Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Phenyl N'-(2, 6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin kann man wie folgt erhalten: Ein Gemisch von 1,46 Teilen 4-Chlor2,6-dioxypyrimidin, 2 Teilen Phenylhydrazin und 100 Teilen Wasser wird während 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Der kristalline Nierderschlag, welcher sich beim Kühlen bildet, wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und wenig kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält dabei N-Phenyl-N'-(2, 6-dioxy-4-pyrimidyl)hydrazin in Form von rosafarbenen Kristallen vom Smp. 283-2840 C (unter Zers.).
Beispiel 2
Man leitet reichlich Luft durch eine Mischung von 2 Teilen N - Phenyl - N'-(2,6-dioxy-4-pyrimidyl) - hydrazin, 2 Teilen Natriumhydroxyd und 50 Teilen Wasser, wobei man das Gemisch während 20 Stunden auf 18-22 C hält. Dann wird das Gemisch angesäuert und filtriert und der feste Rückstand mit Wasser und Äthanol gewaschen. Dann lässt man ihn aus wässriger Ameisensäure kristallisieren. Dabei erhält man 2,6-Dioxy-4-phenylazopyrimidin vom Smp.
243-2440 C (unter Zers.).
Man wiederholt das obige Verfahren, verwendet jedoch als Ausgangsmaterial anstelle von N-Phenyl N'-(2,6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin die äquivalente Menge von
N-p-Fluorphenyl-N'-(2, 6-dioxy-4-pyrimidyl) hydrazin vom Smp. 285-290" C (unter Zers.),
N-p-Tolyl-N'-(2, 6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin vom Smp. 277-278 C (unter Zers.),
N-m-Tolyl-N'-(2, 6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin vom Smp. 205-210 C (unter Zers.), oder N-o-Tolyl-N'-(2,6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin vom Smp. > 3400 C (unter Zers.).
Auf diese Weise erhält man 2,6-Dioxy-4-p-fluorphenylazopyrimidin, welches sich bei 261-263 C zersetzt, 2,6-Dioxy-4-p-tolylazopyrimidin, welches sich bei 246-2470 C zersetzt, 2,6-Dioxy-4-m-tolylazopyrimidin, welches sich bei 233-2349 C zersetzt, bzw.
2,6-Dioxy-4-o-tolylazopyrimidin, welches sich bei 240"C zersetzt.
Beispiel 3
0,7 Teile wasserfreies Ferrichlorid werden einer Suspension von 1 Teil N-Phenyl-N'-(2,6-dioxy-4pyrimidyl)-hydrazin in 20 Teilen Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird während 5 Minuten bei 409 C gerührt und die so gebildete, orange Lösung hierauf in 100 Teile Wasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus wässrigem Dimethylsulfoxyd kristallisieren gelassen. Dabei erhält man 2,6-Dioxy-4-phenylazopyrimidin vom Smp.
243-2440 C (unter Zers.).
Beispiel 4
Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 3, verwendet aber anstelle von 0,7 Teilen wasserfreiem Ferrichlofid 0,3 Teile Selendioxyd. Dabei erhält man 2,6-Dioxy-4-phenylazopyrimidin vom Smp. 243 bis 2440 C (unter Zers.).
Beispiel 5
Verwendet man 2 Teile Bleitetraacetat anstelle von 0,7 Teilen wasserfreiem Ferrichlorid und arbeitet gemäss Beispiel 3, so erhält man 2,6-Dioxy-4-phenylazopyrimidin vom Smp. 243-244" C (unter Zers.).
Beispiel 6
Man erhält das 2,6-Dioxy-4-phenylazopyrimidin vom gleichen Schmelzpunkt, wenn man gemäss Beispiel 3 arbeitet und anstelle von 0,7 Teilen wasserfreiem Ferrichlorid 0,5 Teile p-Benzochinon verwendet.
Beispiel 7
Verwendet man 0,5 Teile Nitrosobenzol anstelle von 0,7 Teilen wasserfreiem Ferrichlorid und arbeitet im übrigen gemäss Beispiel 3, so erhält man 2,6-Di- oxy-4-phenylazopyrimidin vom Smp. 243-2440 C (unter Zers.).
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,43 Teilen Natriumnitrit in 6 Teilen Wasser wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten in eine Suspension von 1 Teil N-Phenyl-N' (2,6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin in 20 Teilen Essigsäure bei 18-23 C eingetropft. Nach dem Stehenlassen während 90 Minuten giesst man das Reaktionsgemisch in 100 Teile Wasser und filtriert das Gemisch. Der feste Rückstand wird aus wässrigem Dimethylformamid kristallisieren gelassen. Dabei erhält man 2,6-Dioxy-4-phenylazopyrimidin vom Smp.
243-2440 C (unter Zers.).
Beispiel 9
Eine Lösung von 1,96 Teilen Kaliumdichromat in 400 Teilen Wasser wird innerhalb von 5 Minuten einer Mischung von 4,2 Teilen N-Phenyl-N' (2,6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin, 8 Teilen Natriumhydroxyd und 200 Teilen Wasser, welche in einer Stickstoffatmosphäre bei 18-23 C gerührt wird, zugegeben. Nach 1 Sminutigem Rühren stellt man den pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von Essigsäure auf 5 ein. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser und mit Äthanol gewaschen. Er wird aus wässriger Ameisensäure umkristallisieren gelassen. Dabei erhält man 2,6-Dioxy-4phenylazopyrimidin vom Smp. 243-2440 C (unter Zers.).
Beispiel 10
Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 9, verwendet aber als Ausgangsmaterial anstelle von 1,96 Teilen Kaliumdichromat in 400 Teilen Wasser eine Lösung von 3,2 Teilen Brom und 2 Teilen Natriumhydroxyd in 60 Teilen Wasser. Dabei erhält man ebenfalls 2, 6-Dioxy-4-ph enylazopyrimidin vom gleichen Schmelzpunkt.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 2,18 Teilen N-Phenyl-N'-(2,6- dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin, 2,54 Teilen feingepulvertem Jod, 4 Teilen Natriumhydroxyd und 100 Teilen Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten geschüttelt. Der geringe Niederschlag im Gemisch wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat durch Zugabe von Essigsäure auf ein pH 5 eingestellt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser und Athanol gewaschen.
Aus wässrigem Dimethylsulfoxyd kristallisiert, erhält man 2,6-Dioxy-4-phenylazopyrimidin vom Smp. 243 bis 244O C (unter Zers.).
Beispiel 12
Man leitet einen starken Luftstrom durch eine Mischung von 2 Teilen N-p-Bromphenyl-N'-(2,6- dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin vom Smp. > 320"C (unter Zers.), 0,05 Teilen Platinoxyd, 10 Teilen Pyridin, 2 Teilen Natriumhydroxyd und 50 Teilen Wasser während 1 Stunde bei 18-23 C. Das Gemisch wirdxfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand gewonnen. Es handelt sich um das 2,6 Dioxy-4-p-bromphenylazopyrimidin vom Smp. von über 320 C (unter Zers.). Dieses Produkt stellt ein oranges Material dar.
Beispiel 13
1 Teil gepulvertes Jod wird in eine Lösung von 1 Teil N-p-Chlorphenyl-N'-(2 ,6-dioxy-4-pyrimidyl)- hydrazin in 25 Teilen Wasser, enthaltend 1 Teil Natriumhydroxyd, gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis alles Jod gelöst ist und bis sich ein roter Niederschlag zu bilden beginnt. Dann wird das Gemisch mit wässriger Essigsäure angesäuert und filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Dimethylformamid kristallisieren gelassen.
Dabei erhält man 2, 6-Dioxy-4-p-chlorphenylazopyrimidin in Form von orangen Nadeln, welche unter Zersetzung bei 269-271 C schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-p-Chlorphenyl-N'-(2, 6-dioxy-4-pyrimidyl)-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 1,46 Teilen 4-Chlor-2, 6-dioxypyrimidin, 1,79 Teilen p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 5 Teilen Natriumacetattrihydrat und 80 Teilen Wasser wird während 12 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt. Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dabei erhält man N-p-Chlorphenyl-N'-(2, 6-dioxy-4-pyrimidyl) -hydrazin in Form von hellbraunen Kristallen, welche bei 300" C dunkel werden und sich oberhalb von 340"C zersetzen.
Beispiel 14
Eine Lösung von 1,27 Teilen Jod und 2 Teilen Kaliumjodid in 10 Teilen Wasser wird einer Lösung von 1,43 Teilen N-2, 4-Dichlorphenyl-N'-(2, 6-dioxy- 4-pyrimidyl)-hydrazin, Smp. > 350 C (unter Zers.), 2 Teilen Natriumhydroxyd, 10 Teilen Pyridin und 50 Teilen Wasser zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten gerührt und hierauf filtriert. Dann versetzt man das Filtrat mit 20 Teilen Essigsäure. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser und mit Alkohol gewaschen. Dabei erhält man 2,6-Di- oxy-4-(2,4-dichlorphenylazo)-pyrimidin, welches bei 240"C sintert und sich bei 260"C zersetzt.