Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkyl-aryloxyalkyl-amine
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindungen der Formel :
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herzustellen.
In dieser Formel bezeichnen R3 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und Yi bzw. Y2 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe.
Gemäss jenem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstel len, dass man eine Verbindung der Formel :
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worin R4'dasselbe wie R4 oder eine entsprechende Ketoalkylengruppe und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bezeichnen, mit einer Verbindung der Formel :
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oder einem Salz derselben unter Abtrennung von Halogenwasserstoffsäure kondensiert und anschlie ssend, falls ein Ketohalogenid der obigen Formel als Ausgangssubstanz verwendet wurde, die Ketogruppe zur Oxymethylengruppe reduziert. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z.
B. fein verteilten Nickels, Platins oder Palladiums, oder durch das Verfahren nach Meerwein Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam oder mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen, z. B. Lithium Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid, erfolgen.
Man kann diese Verbindungen auch dadurch herstellen, dass man ein entsprechendes Phenoxyalkanon in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines entsprechenden Phenylalkyl-, Phenylalkanol-oder Phenylalkanonamins hydriert.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung gemischter, sekun därer Aralkylaryloxyalkylamine der Formel I
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worin Yt bzw. Ys Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R1 eine Alkylen-oder Hydroxyalkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxylgruppe nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das auch das Stickstoffatom trägt, und R2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
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oder ein Salz derselben, worin Rt'dasselbe wie Ri oder eine entsprechende Ketoalkylengruppe bezeichnet,
mit einer Verbindung der Formel III
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worin X Halogen bedeutet oder einen Rest der Formel
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kondensiert wird und im entstandenen Säureamid der Formel IV
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die Amidogruppe zur Aminomethylgruppe und, falls Ri eine Ketogruppe enthält, diese zur Oxymethylengruppe reduziert.
Es hat sich gezeigt, dass die vorstehend erwähnte Kondensation sich besonders gut vollzieht, wenn X Chlor-oder Brom darstellt.
Die Gruppe Ri bezeichnet in den herzustellenden Verbindungen vorzugsweise eine Alkylengruppe, die an dem an den Benzolkern gebundenen Kohlenstoffatom eine Hydroxylgruppe trägt. Es kann weiter noch darauf hingewiesen werden, dal3, falls in den hergestellten Verbindungen Yi undloder Y2 Hydroxylgruppen bezeichnen, diese vorzugsweise an der Parastelle gebunden sind.
Die gegebenenfalls in einem oder in beiden Benzolkernen vorhandene (n) Hydroxylgruppe (n) können, wie gesagt, verestert sein, z. B. mittels Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, oder sie kön- nen z. B. durch Benzylalkohol oder Methanol ver äthert sein.
Bei der Durchführung der Kondensation wird die Ausbeute verhältnismässig stark durch die Gruppen Yt und Yo beeinflusst.
Es hat sich z. B. ergeben, dass Schwierigkeiten eintreten können, wenn freie Hydroxylgruppen in den Benzolkernen vorhanden sind, da es möglich ist, dal3 diese Hydroxylgruppen unter den Reaktionsverhältnissen mit der Gruppe X des eigenen oder eines andern Moleküls unter Bildung unerwünsch- ter Nebenprodukte reagieren. Es kann daher wichtig sein, dass während der Kondensation die etwaigen Hydroxylgruppen in den Benzolkernen geschützt sind, z.
B. durch leicht abspaltbare Ester-oder Athergruppen. Es sei weiter noch bemerkt, dass unerwünschte Nebenprodukte in geringerem Masse gebildet werden, wenn nur die Verbindung der Formel II im Benzolkern oder in der Gruppe Reine freie Hydroxylgruppe enthält, so dass gewöhnlich Verbindungen der Formel II mit freien Hydroxylgruppen als Ausgangsstoffe verwendet werden können. Im letzteren Falle wird die Kondensation vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das freie Hydroxylgruppen enthält (ausgenommen Säuren, z. B.
Essigsäure oder Propionsäure). Als solche Lösungsmittel kommen in Frage : Wasser, niedrige, aliphatische, ein-oder mehrwertige Alkohole, z. B. Methanol, Athanol, Propanol, Glycerol und Glycol, oder wasserhaltige organische Lösungsmittel, z. B.
Aceton, Chloroform, Benzol, aliphatische oder aromatische Äther, z. B. Diäthyl-oder Dimethyläther, und Anisol. Die Verbindungen der Formel III reagieren eher mit den Hydroxylgruppen der erwähnten Lösungsmittel als mit den Hydroxylgruppen der Formel II.
Bei Verwendung von Ausgangsstoffen der Formeln II und III, in denen n Y, undloder Y2 Wasserstoff oder verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen bezeichnen, wird die Kondensation vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keine freien Hydroxylgruppen enthält. Als solche Lösungsmittel kommen in Betracht : niedrige aliphatische Äther, z. B. Dimethyläther, Diäthyläther und Methyläthyläther, aromatische Ather, z. B. Phenetol und Anisol, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Petroleumäther, Ligroin, Benzol und Toluol, aliphatische Ketone, z. B. Aceton und Butanon, weiter Acetale, z. B. Methylal, und schliesslich Chloroform.
In all diesen Fällen ist es von Bedeutung, dass der pH-Wert des Reaktionsmediums keine extremen Werte annimmt, das heisst, die Kondensation wird vorzugsweise bei einem pH von 5 bis 10 durchgeführt, insbesondere kommt ein pH-Wert zwischen 8 und 10 in Betracht. Mit Rücksicht darauf sei bemerkt, dal3 es nicht empfehlenswert ist, das Amin in Form eines seiner Salze mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der Formel III reagieren zu lassen, wenigstens nicht mit Salzen starker anorganischer oder organischer Säuren. Es dürfen hingegen Salze schwacher Säuren ohne weiteres verwendet werden, z. B. von Essigsäure oder von Kohlensäure.
Für die Reduktion des entstandenen Säure- amids der Formel IV ist es erwünscht, zunächst die letztere Verbindung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch abzutrennen. Dies kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Diese Abtrennung kann dadurch erfolgen, dal3 das Säureamid mit einem Lösungsmittel extrahiert wird, das sich nicht mit dem für die Kondensation verwendeten Lösungsmittel vermischt. Besteht letzteres aus einem Gemisch von z. B. Wasser und einem Ather, z. B. Dioxan oder Diäthyläther, so kann die Extraktion z. B. mit Benzol, Chloroform oder Gemischen daraus erfolgen. Die Abtrennung der gewünschten Verbindung ist auch durch Präzipitation möglich. Dazu stehen verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung. Es wird z.
B. einer Lösung der Verbindung der Formel III in einem organischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol oder Ather) eine wässerige Lösung eines Salzes eines Amins der Formel II, z. B. das Acetat, zugesetzt.
Dabei entsteht gewöhnlich praktisch unmittelbar ein Niederschlag einer Verbindung der Formel IV. Man kann jedoch auch die beiden Reaktionskomponenten in einem der erwähnten organischen Lösungsmittel gelöst, z. B. in Aceton, zusammenfügen und darauf dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzen. Häufig bil- det sich dann unmittelbar ein Niederschlag. Dies braucht jedoch nicht stets der Fall zu sein. Sind z. B. beide Reaktionskomponenten in Dioxan gelöst, so entsteht nach Verdünnung mit Wasser kein Niederschlag. Bei der Wahl letzterer Reaktionsbedingungen kann man daher eher die gewünschte Verbindung durch Extraktion abtrennen.
Im übrigen sei bemerkt, dal3 die Verfahren zur Reinigung des erhaltenen Kondensationsproduktes keine besonderen Schwierigkeiten bereiten, und dass sie durch dem Fachmann bekannte Methoden durchgefüht werden können. Die Ausführungsbeispiele werden dies noch weiter erläutern.
Die Reduktion des Säureamids kann auf geeignete Weise mit einer Lösung eines komplexen Metallhydrids erfolgen, das zwei verschiedene Metallatome enthält, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid. Als Lösungsmittel können die dazu üblichen Flüssigkeiten verwendet werden, z. B. Methylal, Diäthyläther, Methyläthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder aromatische Ather, z. B.
Anisol oder Phenetol. Die Reduktion kann auch mit einem Alkalimetall und einem niedrigen, ein-oder zweiwertigen, aliphatischen Alkohol durchgeführt werden. Von den Alkalimetallen können erwähnt werden : Natrium oder Kalium, und von den Alkoholen Athanol, Propanol, Butanol, Glycol oder Butandiol. Es sei im übrigen bemerkt, dass im Verfahren nicht nur diese Reduktionsmittel verwendet werden können, sondern dass im allgemeinen alle diejenigen Reduktionsmittel anwendbar sind, die sich dazu eignen, die CO-Gruppe eines Säureamids in die Methylen-Gruppe zu reduzieren.
Enthält ein oder enthalten beide Benzolkerne eine bzw. je eine veresterte Hydroxylgruppe, so kön- nen diese gleichzeitig mit der Säureamidgruppe reduziert werden. Es muss selbstverständlich dafür gesorgt werden, dass eine hinreichende Menge des Reduktionsmittels vorhanden ist, um die Estergruppe in die Hydroxylgruppe umzuwandeln. Bezeichnen die Gruppen Yt undloder Y2 verätherte Hydroxylgruppen, so werden diese im allgemeinen während der Reduktion nicht gespalten. Bezeichnen Yt undl oder Y2 Benzyläthergruppen, so können diese dadurch gespalten werden, dass die nach der Reduktion entstandene Verbindung einer katalytischen Hydrierung unterworfen wird, z. B. in Anwesenheit eines fein verteilten Edelmetalles, z. B. Platin oder Palladium.
Weiter kann als Katalysator Raney Nickel verwendet werden.
Wenn vor der Reduktion das Säureamid in der Gruppe Ri veine Keto-Gruppe enthält, muss diese (z. B. gleichzeitig mit der Säureamidgruppe) in eine Gruppe der Formel > CHOH reduziert werden.
Beispiel 1 a) 4-Hydroxy-a-phenoxyacetamino-propiophenon.
1. Einer Lösung von 4, 0 g (0, 02 Mol) 4-Hydroxy-a-amino-propiophenon-hydrochlorid in 10 ml Wasser wurden gleichzeitig eine Lösung von 3, 2 g Natriumacetat (frei von Kristallwasser) in 10 ml Wasser und eine Lösung von 3, 8 g (0, 022 Mol) Phenoxy-acetylchlorid in 40 ml Chloroform langsam zugesetzt, während tüchtig gerührt wurde. Darauf wurde die Reaktionsflüssigkeit noch während 15 Minuten gerührt, worauf ihr 10 ml einer 25 /o wässerigen Kaliumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wieder während 15 Minuten gerührt wurde.
Die Chloroformschicht wurde von dem Reaktionsgemisch abgetrennt, und der wässerige Teil wurde noch einige Male mit Chloroform extrahiert. Diese Lösung in Chloroform wurde mit etwa 30 ml 5 axa wässerige Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wobei das Amid vorerwähnter Struktur auskristallisierte.
Das Amid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Stoff enthielt 1 Mol Kristallwasser. Ausbeute 3, 5 g (0, 011 Mol) = 55"/o. Der Stoff verliert das Kristallwasser spontan bei Erwärmung im Vakuum über P205 bei etwa 80 C. Schmelzpunkt des wasserfreien Stoffes : 169, 5 bis 171 C.
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum des Stoffes, der in Athanol gelöst war (pH = 2), wies den nachfolgenden, kennzeichnenden Wert auf : e (k max = 2840 ) = 16 400 Analyse :
Gefunden :
6, 1 /o Wasser (Karl-Fischer-Verfahren) und
4, 32 /o N.
Berechnet für C17H17NO4H2O (217)
5, 68 /o H2O und 4, 42 /o N.
2. Einer Lösung von 0, 80 g (0, 004 Mol) 4-Hydroxy-a-amino-propiophenon-hydrochlorid in 3, 0 ml Wasser wurden gleichzeitig eine Lösung von 0, 42 g (0, 0051 Mol) kristallwasserfreiem Natriumacetat in 1, 8 ml Wasser und eine Lösung von 1, 26 g (0, 004 Mol) Phenoxyessigsäureanhydrid in 10 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 6 ml Wasser verdünnt und darauf wäh- rend 10 Minuten gekocht.
Bei Kiihlung auf-5 C kristallisierten 1, 06 g (0, 003 Mol = 83, D/o) weibe Substanz mit vorerwähn ter Struktur aus, die pro Mol 1 Mol Kristallwasser enthielt. Die Eigenschaften entsprachen vollkommen denen, wie sie unter 1. angegeben wurden. b 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(2"-phenoxy-äthyl- amino)-propanol-1.
Einer Suspension von 0, 41 g Lithium-Aluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Methylal wurden 0, 9 g (0, 003 Mol) kristallwasserfreies 4-Hydroxy-aphenoxyacetamino-propiophenon zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde darauf während 22 Stunden an einem Rückflusskühler gekocht. Darauf wurde dem Gemisch 1, 5 ml Wasser zugesetzt, der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, und dieser Niederschlag wurde noch einige Male mit warmem Athanol extrahiert. Von dem Filtrat und dem Extrakt wurde nach Zusammenfügung das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Residuum wurde mit 6 ml ln Salzsäure erwärmt, und die nicht gelöste Substanz wurde darauf durch Filtrierung entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum teilweise eingedampft, worauf 0, 25 g (0, 007 Mol = 24 /o) der Substanz mit vorerwähnter Struktur auskristallisierten.
Die Verbindung wurde aus einem Gemisch gleicher Teile Wasser und Athanol umkristallisiert.
Das UV-Absorptionsspektrum der wasserfreien Verbindung, die in wasserfreiem Äthanol gelöst war, wie die nachfolgenden kennzeichnenden Werte auf : e (A max = 2700 ) 2760 max=2760Ä) =
Beispiel 2 a) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2-phenoxyacetamino- propanol-1.
Einer Lösung von 0, 83 g (0, 004 Mol) 1- (4'-Hy droxy-phenyl)-2-amino-propanol-1 (Schmelzpunkt 194 bis 195 C) in 30 ml Wasser wurden gleichzeitig eine Lösung von 0, 42 g (0, 0051 Mol) kristallwasserfreiem Natriumacetat in 1, 8 ml Wasser und eine Lösung von 1, 26 g (0, 004 Mol) Phenoxyessigsäureanhydrid in 10 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 6 ml Wasser verdünnt und darauf während 10 Minuten gekocht. Beim Kühlen auf-5 C kristallisierten 0, 77 g (0, 0026 Mol = 65 < '/o) des Stoffes vorerwähnter Struktur aus. Schmelzpunkt 149, 5 bis 150, 5 C.
Das UV-Absorptionsspektrum der in Athanol gelösten Substanz mit pH = 2 hatte den nachfolgenden kennzeichnenden Wert : E ( max = 275o A)-2620
Dieselbe Substanz wurde mit einer Ausbeute von 600/o durch Hydrierung von 4-Hydroxy-a-phenoxy- acetamino-propiophenon (für die Herstellung siehe Beispiel 1), in Athanol gelöst, mittels eines Palladium-Kohlenkatalysators erhalten. b) 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(2"-phenoxy-äthyl- amino)-propanol-l.
Eine Suspension von 0, 9 g (0, 003 Mol) 1- (4'- Hydroxy-phenyl)-2-phenoxyacetamino-propanol-1 in 50 ml wasserfreiem Methylal wurde bis zum Siedepunkt erwärmt, darauf wurde dieser Lösung eine Suspension von 0, 4 g Lithium-Aluminiumhydrid mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Flüssigkeit weiter siedete. Das Reaktionsgemisch wurde darauf noch während 15 Stunden an einem Rückflusskühler gekocht, worauf das Übermass an Lithium-Aluminiumhydrid und der entstandene Komplex mit 1, 5 ml Wasser zersetzt wurden. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit warmem Athanol extrahiert. Der Extrakt wurde wie im Beispiel 1 unter b) beschrieben aufgearbeitet.
Beispiel 3 a) 4-Hydroxy-a- (y'-phenoxy-butyrylamino)- propiophenon.
Einer siedenden Suspension von 4, 5 g (0, 02 Mol) Acetat von 4-Hydroxy-a-amino-propiophenon und 2, 0 g kristallwasserfreiem Natriumacetat in 100 ml Dioxan wurde langsam eine Lösung von 4, 4 g (0, 022 Mol)"-Phenoxybuttersäurechlorid in 20 ml Chloroform zugesetzt, welche Substanz durch ein Verfahren hergestellt wurde, das von W. E. Hanford und R. Adams in J. Am. Chem. Soc. 57, 921 (1935) beschrieben wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und während 12 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach Zusatz von mehr Wasser wurde die Chloroformschicht abgetrennt, und die Wasserschicht wurde noch einige Male mit Chloroform extrahiert. Die Lösungen in Chloroform wurden mit einer 5 /o wässerigen Natriumbicarbonatlösung und mit 2n Salzsäure gewaschen. Darauf wurde die Lösung auf Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Das Residuum wurde aus einem Gemisch von Benzol und Petroleumäther kristallisiert.
Ausbeute : 1, 4 g (0, 0043 Mol = 22 < Vo) einer weissen Substanz der vorerwähnten Struktur, die nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Athanol und Benzol (1 : 1) bei 170, 5-171 C schmolz. Das UV-Absorptionsspektrum der in Athanol gelösten Substanz mit pH = 2 hatte den nachfolgenden, kennzeichnenden Wert : (A max = 2790 ) 16300 b) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (4"-phenoxy-butyl- amino)-propanol-l.
Einer Suspension von 0, 27 g Lithium-Aluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Methylal (Formal) wurde eine Suspension von 0, 65 g (0, 002 Mol) 4-Hydroxy-a- (y'-phenoxy-butyrylamino)-propio- phenon in 30 ml Methylal zugesetzt. Dieses Gemisch wurde darauf während 6, 5 Stunden unter Verschluss gegen Feuchtigkeit gekocht. Darauf wurde die Reak tionsflüssigkeit mit 1 ml Wasser behandelt, und der auf diese Weise entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde darauf noch einige Male mit warmem Athanol extrahiert, bis alle organische Substanz entfernt war. Von dem Gesamtfiltrat und dem Extrakt wurde das Lösungsmit- tel im Vakuum entfernt, und das Residuum wurde in der entsprechenden Menge ln Salzsäure durch Erwärmung gelöst.
Bei Kühlung kristallisierten aus dieser Lösung 0, 33 g (0, 00094 Mol = 47e/o) noch nicht ganz reines Hydrochlorid einer Substanz mit vorerwähnter Struktur aus. Sie wurden aus 50e/o wässerigem Athanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 210 bis 211¯ C.
Das UV-Absorptionsspektrum der in Athanol gelösten Substanz mit pH = 2 wies die nachfolgenden, kennzeichnenden Werte auf : @(? max = 2715 ?)= 2980 max=2780Ä) = Analyse :
Gefunden : 64, 410/o C, 7, 50, D/o H, 3, 98 /o N und 10, 12% Cl.
Berechnet für CigHNOgHCl (351, 5) :
64, 86 /o C, 7, 39 /o H, 3, 98 /o N und
10, l0% Cl.
Process for the preparation of mixed, secondary aralkyl-aryloxyalkyl-amines
It has already been suggested compounds of the formula:
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to manufacture.
In this formula, R3 denotes an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R4 an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, where one of the hydrogen atoms can be replaced by a hydroxyl group, and Yi or Y2 denotes hydrogen or an optionally etherified or esterified hydroxyl group.
According to that proposal, the compounds which have valuable pharmacological properties can be prepared by using a compound of the formula:
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where R4 'denotes the same as R4 or a corresponding ketoalkylene group and X denotes halogen, preferably chlorine or bromine, with a compound of the formula:
EMI1.3
or a salt thereof is condensed with separation of hydrohalic acid and then, if a keto halide of the above formula was used as the starting substance, the keto group is reduced to the oxymethylene group. This reduction can be carried out with hydrogen in the presence of a catalyst, e.g.
B. finely divided nickel, platinum or palladium, or by the method of Meerwein Ponndorf or with aluminum amalgam or with a complex metal hydride with two different metal atoms, e.g. B. lithium aluminum hydride or sodium borohydride.
These compounds can also be prepared by hydrogenating a corresponding phenoxyalkanone in the presence of equimolar amounts of a corresponding phenylalkyl-, phenylalkanol- or phenylalkanone amine.
The present invention now relates to a process for the preparation of mixed, secondary aralkylaryloxyalkylamines of the formula I.
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where Yt or Ys is hydrogen or an optionally esterified or etherified hydroxyl group, R1 is an alkylene or hydroxyalkylene group with 2 to 6 carbon atoms, the hydroxyl group not being bonded to the carbon atom that also bears the nitrogen atom, and R2 is an alkylene group with 2 to 5 Designate carbon atoms, characterized in that a compound of the formula II
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or a salt thereof, in which Rt 'denotes the same as Ri or a corresponding ketoalkylene group,
with a compound of the formula III
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wherein X is halogen or a radical of the formula
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is condensed and in the resulting acid amide of the formula IV
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the amido group to the aminomethyl group and, if Ri contains a keto group, this is reduced to the oxymethylene group.
It has been found that the abovementioned condensation takes place particularly well when X is chlorine or bromine.
The group Ri in the compounds to be prepared preferably denotes an alkylene group which bears a hydroxyl group on the carbon atom bonded to the benzene nucleus. It can also be pointed out that if Yi and / or Y2 denote hydroxyl groups in the compounds prepared, these are preferably bonded to the para.
The hydroxyl group (s) optionally present in one or both benzene nuclei can, as stated, be esterified, e.g. B. by means of acetic acid, propionic acid or benzoic acid, or they can eg. B. be etherified ver by benzyl alcohol or methanol.
When the condensation is carried out, the yield is relatively strongly influenced by the groups Yt and Yo.
It has z. B. show that difficulties can arise if free hydroxyl groups are present in the benzene nuclei, since it is possible that these hydroxyl groups react under the reaction conditions with the group X of their own or another molecule to form undesirable by-products. It can therefore be important that any hydroxyl groups in the benzene nuclei are protected during the condensation, e.g.
B. by easily split off ester or ether groups. It should also be noted that undesirable by-products are formed to a lesser extent if only the compound of the formula II in the benzene nucleus or in the R group contains free hydroxyl groups, so that compounds of the formula II with free hydroxyl groups can usually be used as starting materials. In the latter case, the condensation is preferably carried out in a solvent which contains free hydroxyl groups (with the exception of acids, e.g.
Acetic acid or propionic acid). Possible solvents of this type are: water, lower, aliphatic, mono- or polyhydric alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, glycerol and glycol, or aqueous organic solvents, e.g. B.
Acetone, chloroform, benzene, aliphatic or aromatic ethers, e.g. B. diethyl or dimethyl ether, and anisole. The compounds of the formula III react more with the hydroxyl groups of the solvents mentioned than with the hydroxyl groups of the formula II.
When using starting materials of the formulas II and III in which n Y, and / or Y2 denote hydrogen or etherified or esterified hydroxyl groups, the condensation is preferably carried out in a solvent which does not contain any free hydroxyl groups. Suitable solvents are: lower aliphatic ethers, e.g. B. dimethyl ether, diethyl ether and methyl ethyl ether, aromatic ethers, z. B. phenetole and anisole, aliphatic and aromatic hydrocarbons, e.g. B. petroleum ether, ligroin, benzene and toluene, aliphatic ketones, e.g. B. acetone and butanone, further acetals, z. B. methylal, and finally chloroform.
In all of these cases it is important that the pH of the reaction medium does not assume any extreme values, that is to say that the condensation is preferably carried out at a pH of 5 to 10, in particular a pH between 8 and 10 comes into consideration. With this in mind, it should be noted that it is not advisable to allow the amine in the form of one of its salts to react with an acid halide or acid anhydride of the formula III, at least not with salts of strong inorganic or organic acids. However, salts of weak acids may be used without further ado, e.g. B. acetic acid or carbon dioxide.
For the reduction of the resulting acid amide of the formula IV, it is desirable to first separate off the latter compound from the reaction mixture obtained. This can be done in the usual way. This separation can take place in that the acid amide is extracted with a solvent which does not mix with the solvent used for the condensation. If the latter consists of a mixture of z. B. water and an ether, e.g. B. dioxane or diethyl ether, the extraction can, for. B. with benzene, chloroform or mixtures thereof. The desired compound can also be separated off by precipitation. Various options are available for this. It is z.
B. a solution of the compound of formula III in an organic solvent (benzene, toluene or ether), an aqueous solution of a salt of an amine of formula II, e.g. B. the acetate added.
A precipitate of a compound of the formula IV is usually formed practically immediately. However, the two reaction components can also be dissolved in one of the organic solvents mentioned, e.g. B. in acetone, combine and then add water to the reaction mixture. A precipitate then often forms immediately. However, this need not always be the case. Are z. If, for example, both reaction components are dissolved in dioxane, no precipitate is formed after dilution with water. If the latter reaction conditions are selected, the desired compound can therefore be separated off by extraction.
It should also be noted that the processes for purifying the condensation product obtained do not present any particular difficulties and that they can be carried out by methods known to the person skilled in the art. The exemplary embodiments will explain this further.
The reduction of the acid amide can be carried out in a suitable manner with a solution of a complex metal hydride containing two different metal atoms, e.g. B. lithium aluminum hydride or sodium borohydride. The liquids customary for this purpose can be used as solvents, e.g. B. methylal, diethyl ether, methyl ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or aromatic ethers, z. B.
Anisole or phenetole. The reduction can also be carried out with an alkali metal and a lower, mono- or dihydric, aliphatic alcohol. Of the alkali metals, sodium or potassium can be mentioned, and of the alcohols ethanol, propanol, butanol, glycol or butanediol. It should also be noted that not only these reducing agents can be used in the process, but that in general all those reducing agents can be used which are suitable for reducing the CO group of an acid amide to the methylene group.
If one or both benzene nuclei contain one or one esterified hydroxyl group, these can be reduced at the same time as the acid amide group. Care must, of course, be taken to ensure that a sufficient amount of the reducing agent is present to convert the ester group to the hydroxyl group. If the groups Yt and / or Y2 denote etherified hydroxyl groups, these are generally not cleaved during the reduction. If Yt and I or Y2 denote benzyl ether groups, they can be split by subjecting the compound formed after the reduction to a catalytic hydrogenation, e.g. B. in the presence of a finely divided precious metal, e.g. B. platinum or palladium.
Raney nickel can also be used as a catalyst.
If the acid amide in the Ri group contains a keto group before the reduction, this must be reduced (e.g. at the same time as the acid amide group) to a group of the formula> CHOH.
Example 1 a) 4-Hydroxy-a-phenoxyacetamino-propiophenone.
1. A solution of 4.0 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-a-aminopropiophenone hydrochloride in 10 ml of water was simultaneously a solution of 3.2 g of sodium acetate (free of water of crystallization) in 10 ml of water and a solution of 3.8 g (0.022 mol) of phenoxyacetyl chloride in 40 ml of chloroform was slowly added while stirring vigorously. The reaction liquid was then stirred for a further 15 minutes, whereupon 10 ml of a 25% aqueous potassium carbonate solution was added and the mixture was stirred again for 15 minutes.
The chloroform layer was separated from the reaction mixture and the aqueous portion was extracted several more times with chloroform. This solution in chloroform was extracted with about 30 ml of 5 axa aqueous sodium bicarbonate solution, the amide of the aforementioned structure crystallizing out.
The amide was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The substance contained 1 mole of water of crystallization. Yield 3.5 g (0.011 mol) = 55 "/ o. The substance loses the water of crystallization spontaneously when heated in a vacuum over P205 at about 80 C. Melting point of the anhydrous substance: 169.5 to 171 C.
The ultraviolet absorption spectrum of the substance that was dissolved in ethanol (pH = 2) had the following characteristic value: e (k max = 2840) = 16 400 analysis:
Found :
6, 1 / o water (Karl Fischer method) and
4, 32 / o N.
Calculated for C17H17NO4H2O (217)
5, 68 / o H2O and 4, 42 / o N.
2. A solution of 0.80 g (0.004 mol) of 4-hydroxy-a-amino-propiophenone hydrochloride in 3.0 ml of water was simultaneously a solution of 0.42 g (0.0051 mol) of anhydrous sodium acetate in 1.8 ml of water and a solution of 1.26 g (0.004 mol) of phenoxyacetic anhydride in 10 ml of anhydrous acetone were added. The reaction liquid was diluted with 6 ml of water and then boiled for 10 minutes.
On cooling to -5 C, 1.06 g (0.003 mol = 83.0%) of white substance with the above-mentioned structure crystallized out, which contained 1 mol of water of crystallization per mol. The properties corresponded completely to those given under 1. b 1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (2 "-phenoxy-ethyl-amino) -propanol-1.
0.9 g (0.003 mol) of anhydrous 4-hydroxy-aphenoxyacetamino-propiophenone were added to a suspension of 0.41 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of anhydrous methylal. This reaction mixture was then boiled on a reflux condenser for 22 hours. 1.5 ml of water were then added to the mixture, the resulting precipitate was filtered off with suction, and this precipitate was extracted a few more times with warm ethanol. The solvent was removed from the filtrate and the extract in vacuo after they were combined. The residue was heated with 6 ml of 1N hydrochloric acid, and the undissolved substance was then removed by filtration. The filtrate was partially evaporated in vacuo, whereupon 0.25 g (0.007 mol = 24 / o) of the substance with the above-mentioned structure crystallized out.
The compound was recrystallized from a mixture of equal parts of water and ethanol.
The UV absorption spectrum of the anhydrous compound dissolved in anhydrous ethanol as the following characteristic values on: e (A max = 2700) 2760 max = 2760 Å) =
Example 2 a) 1- (4'-Hydroxyphenyl) -2-phenoxyacetaminopropanol-1.
A solution of 0.83 g (0.004 mol) of 1- (4'-Hydroxy-phenyl) -2-aminopropanol-1 (melting point 194 to 195 C) in 30 ml of water was simultaneously a solution of 0, 42 g (0.0051 mol) of anhydrous sodium acetate in 1.8 ml of water and a solution of 1.26 g (0.004 mol) of phenoxyacetic anhydride in 10 ml of anhydrous acetone were added. The reaction liquid was diluted with 6 ml of water and then boiled for 10 minutes. On cooling to -5 ° C., 0.77 g (0.0026 mol = 65%) of the substance of the aforementioned structure crystallized out. Melting point 149.5 to 150.5 C.
The UV absorption spectrum of the substance dissolved in ethanol with pH = 2 had the following characteristic value: E (max = 275 ° A) -2620
The same substance was obtained with a yield of 600 / o by hydrogenation of 4-hydroxy-a-phenoxy-acetamino-propiophenone (for the preparation see Example 1), dissolved in ethanol, by means of a palladium-carbon catalyst. b) 1- (4'-Hydroxyphenyl) -2- (2 "-phenoxy-ethyl-amino) -propanol-1.
A suspension of 0.9 g (0.003 mol) of 1- (4'-hydroxyphenyl) -2-phenoxyacetamino-propanol-1 in 50 ml of anhydrous methylal was heated to the boiling point, then this solution became a suspension of 0 , 4 g lithium aluminum hydride was added at such a rate that the liquid continued to boil. The reaction mixture was then boiled in a reflux condenser for a further 15 hours, whereupon the excess lithium-aluminum hydride and the complex formed were decomposed with 1.5 ml of water. The resulting precipitate was filtered off with suction and extracted with warm ethanol. The extract was worked up as described in Example 1 under b).
Example 3 a) 4-Hydroxy-a- (y'-phenoxy-butyrylamino) -propiophenone.
A boiling suspension of 4.5 g (0.02 mol) acetate of 4-hydroxy-a-aminopropiophenone and 2.0 g of anhydrous sodium acetate in 100 ml of dioxane was slowly given a solution of 4.4 g (0.022 mol ) "- added phenoxybutyric acid chloride in 20 ml of chloroform, which substance was prepared by a method described by WE Hanford and R. Adams in J. Am. Chem. Soc. 57, 921 (1935).
The reaction mixture was diluted with 20 ml of water and stored at room temperature for 12 hours. After more water was added, the chloroform layer was separated and the water layer was extracted several more times with chloroform. The solutions in chloroform were washed with a 5 / o aqueous sodium bicarbonate solution and with 2N hydrochloric acid. The solution was then dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was crystallized from a mixture of benzene and petroleum ether.
Yield: 1.4 g (0.043 mol = 22 <Vo) of a white substance of the above-mentioned structure which melted at 170.5-171 ° C. after recrystallization from a mixture of ethanol and benzene (1: 1). The UV absorption spectrum of the substance dissolved in ethanol with pH = 2 had the following characteristic value: (A max = 2790) 16300 b) 1- (4'-hydroxyphenyl) -2- (4 "-phenoxy-butyl- amino) propanol-l.
A suspension of 0.27 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of anhydrous methylal (formal) was given a suspension of 0.65 g (0.002 mol) of 4-hydroxy-α- (γ'-phenoxy-butyrylamino) propiophenone added in 30 ml methylal. This mixture was then boiled under lock and key against moisture for 6.5 hours. The reaction liquid was then treated with 1 ml of water and the precipitate thus formed was filtered off. This precipitate was then extracted a few more times with warm ethanol until all organic matter had been removed. The solvent was removed from the total filtrate and the extract in vacuo, and the residue was dissolved in the appropriate amount in hydrochloric acid by heating.
On cooling, 0.33 g (0.00094 mol = 47e / o) not yet completely pure hydrochloride of a substance with the above-mentioned structure crystallized out from this solution. They were recrystallized from 50% aqueous ethanol. Melting point 210 to 211¯ C.
The UV absorption spectrum of the substance dissolved in ethanol with pH = 2 had the following characteristic values: @ (? Max = 2715?) = 2980 max = 2780Ä) = analysis:
Found: 64.410 / o C, 7.50, D / o H, 3.98 / o N and 10.12% Cl.
Calculated for CigHNOgHCl (351, 5):
64, 86 / o C, 7, 39 / o H, 3, 98 / o N and
10.10% Cl.