Verfahren zur Herstellung neuer Ester in der Pregnanreihe Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 21-Halbester von therapeutisch wirksamen, im Ring A ungesättigten 3,20-Dioxo-21- hydroxy-pregnanen mit Tetrahydrophthalsäure.
Besondere Bedeutung kommt den 21-Hemitetra- hydrophthalaten von Desoxycorticosteron, Cortison, Hydrocortison, 9a-Fluor-cortison, 9a-Fluor-hydro- cortison, Aldosteron, 1-Dehydro-cortison, 1-De- hydro-hydrocortison, 1- Dehydro - 9a - fluor - hydro- cortison und -cortison,
1-Dehydro-9a-fluor-16a- hydroxy-hydrocortison, 1-Dehydro-6a-methyl-hydro- cortison, 1-Dehydro-6a-chlor- und -6a-fluor-hydro- cortison und 1-Dehydro-aldosteron zu.
Diese neuen Ester besitzen eine hohe Nebennierenhormonwirkung und sind bei der Behandlung zahlreicher pathologi scher Zustände nützlich, unter andern von solchen, die eine entzündungsmildernde Therapie oder sogar eine lebenserhaltende Behandlung bei Ausfall erscheinungen erfordern. Ein besonderer Vorteil der Verfahrensprodukte besteht darin, dass sie mit orga nischen oder anorganischen Basen neutral reagie rende, verhältnismässig stabile wässrige Lösungen der entsprechenden Salze bilden und deshalb in wässriger Lösung appliziert werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Teirahydrophthalsäure der Formel
EMI0001.0037
oder ihre funktionellen Derivate, wie Halogenide, Ester, Anhydride oder Salze mit im Ring A unge sättigten 3,20 - Dioxo - 21 - hydroxy - pregnanen oder ihren reaktionsfähigen funktionellen 21-Derivaten, insbesondere Halogeniden, umsetzt. Die erfindungs gemässe Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln undloder Kondensations mitteln erfolgen.
Die erhaltenen 21-Hemitetrahydro- phthalate können gewünschtenfalls in ihre Salze über führt werden.
Für die Gewinnung der Salze können die _21 Halbester in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalimetallhydroxyden, -karbonaten, -bikarbonaten, insbesondere mit Natriumbikarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Dibenzyläthylendiamin, Ephedrin, oder a-1-Phenyl-2-methyl-amino-propan, umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring A ungesättigten 3,20-Dioxo-21-hydroxypregnane sind bekannt.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 7,2 g 1-Dehydro-cortison und 6,0 g Tetrahydro- phthalsäure-anhydrid werden in 50 cm3 Pyridin ge löst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen- gelassen. Nach 70-80 Stunden lässt sich mit Blau- tetrazol und Natronlauge in der Kälte kein freies Ketol mehr nachweisen.
Die Reaktionslösung wird hernach auf 1000 cm33 Eis-Wasser-Mischung (1 : 1) ausgetragen. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Die Fällung wird mit einer Chloroform-Tetrahydrofuran-Mi- schung (3 : 2) extrahiert und der Extrakt zunächst mehrmals mit verdünnter Salzsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Die sauren Reaktionspro dukte werden nun mit kalter, verdünnter Natrium bikarbonatlösung, die etwas gesättigte Sodalösung zugesetzt enthält, erschöpfend ausgezogen und von vorhandenen neutralen Anteilen getrennt. Die blank filtrierten Natriumbikarbonatauszüge säuert man mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefällte Reaktions produkt wird abgenutscht, mit Wasser gründlich aus gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,3 g 1-De- hydro-cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat: F.
P.189 -191 ; [a]D +146,311 (c = 1% in Dioxan); ?@ (Feinsprit) 240 m/i, e <I>=</I> 15 350; Äquivalentgewicht (Titration): 513. Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-cortison-21-hemi-tetrahydro- phthalates werden 2,05 g 1-Dehydro-cortison-21- hemi-tetrahydro-phthalat in 20 cm3 Feinsprit gelöst; dann fügt man unter Eiskühlung 40 em3 n,110 Na tronlauge hinzu.
Die Lösung wird blank filtriert und lyophilisiert. Man erhält 2,16 g Natriumsalz des 1 - Dehydro-cortison -21- hemi-tetrahydro-phthalates. Das pH der 21/2%igen wässrigen Lösung liegt bei 6,3, gemessen mit Lyphan-Papier Nr. 670.
Das Na- triumsalz des 1- Dehydro - cortison - 21- hemi-tetra- hydro-phthalates gibt mit methanolischem Blau tetrazol und doppelt normaler Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat und Triäthanol- amin das wasserlösliche Triäthanolaminsalz des 1-De- hydro-cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates.
<I>Beispiel 2</I> 7,2 g 1-Dehydro-hydrocortison und 6,0 g Tetra- hydrophthalsäure-anhydrid werden in 50 cm3 Pyri- din gelöst und unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die abge kühlte Reaktionslösung, welche mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine Blaufärbung mehr gibt, wird anschliessend in 1000 cm?, einer Eis- Wasser-Mischung (1 :1) eingetragen und mit ver dünnter Salzsäure kongosauer gestellt.
Das dabei ausgefällte Reaktionsprodukt extrahiert man mit Essigester und wäscht den Essigester-Extrakt zu nächst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser Die sauren Reaktionsprodukte werden mit eiskalter verdünnter Natriumbikarbonatlösung, die etwas Sodalösung zugesetzt enthält, erschöpfend ausgezo gen und von den neutralen Anteilen getrennt. Man säuert die Natriumbikarbonat-Extrakte mit verdünn ter Salzsäure an und nimmt das ausgefällte Produkt in Essigester auf.
Die Essigesterlösung wird salz säurefrei gewaschen, getrocknet, filtriert und konzen triert, wobei 1- Dehydro - hydrocortison - 21- hemi- tetrahydrophthalat auskristallisiert: F. P. 233-234 ; [cc] 2D + ö4 3 (c = 14/o in Dioxan; (Fein sprit) 244 mu, E = 15 200; Aquivalentgewicht (Ti- tration): 503.
Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftre tende Blaufärbung.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalates werden 2,05 g 1-Dehydro-hydro- cortison-hemi-tetrahydrophthalat, gelöst in 20 cm- Feinsprit, unter Eiskühlung mit 40 cmä n;10 Natron lauge versetzt.
Die blank filtrierte Lösung wird lyo- philisiert. Man erhält 2,16g Natriumsalz des 1-De- hydro - hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates. Das pH der 21/2 % igen wässerigen Lösung liegt bei 6,9, gemessen mit Lyphan-Papier Nr. 670.
Das Na triumsalz des 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalates gibt mit methanolischem Blau- tetrazol und doppeltnormaler Natronlauge keine un mittelbare Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro- hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat und Di- äthanolamin das Diäthanolaminsalz des 1-Dehydro- hydrocortison-21-tetrahydro-phthalates. <I>Beispiel 3</I> 100,0 g 1-Dehydro-hydrocortison und 83,5 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid werden in 695 cm -3 gelöst und in Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 25 während 72 Stunden stehengelassen,
wonach sich mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte kein freies Ketol mehr nachweisen lässt. Die Reaktions lösung wird unter Rühren in 12 1 einer Eis-Wasser- Mischung (etwa 1 : 1) eingetragen und mit 835 cm3 konzentrierter Salzsäure, gelöst in 2 1 Wasser, kongo sauer gestellt. Man extrahiert die ausgefällten Reak tionsprodukte mit total 8 1 einer Chloroform-Tetra- hydrofuran-Mischung (3 : 2) und wäscht die Extrakte zuerst mit verdünnter Salzsäure und nachher mit Wasser.
Die sauren Reaktionsprodukte werden nun mittels verdünnter, eiskalter Natriumbikarbonat- lösung, die etwas Sodalösung zugesetzt enthält, von den neutralen getrennt. Die unter :Mithilfe von etwas Filterasbest blank filtrierte Natriumbikarbonat-Aus- züge säuert man unter Rühren an. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gründlich ausgewaschen und im Vakuum bei 40-50" getrocknet. Die Ausbeute beträgt<B>133,1</B> g 1-Dehydro- hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat: F.
P. 145 bis 150 ; [a] +86,9" 3" (c = 0,5% in Dioxan); <I>D</I> E'<I>244</I> m/i (Feinsprit) = 294; Äquivalentgewicht (Titration) 512. Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auf tretende Blaufärbung.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-hydrocortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalates löst man 2,05 g 1-Dehydro-hydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat in 30 cm- Fein sprit und gibt unter Eiskühlung 40 cm, n,.'10 Na triumbikarbonatlösung hinzu. Die blank filtrierte Lö sung wird lyophilisiert. Man erhält 2,1g Natrium salz des 1 - Dehydro - hydrocortison - 21 - hemi-tetra- hydrophthalates. Das Produkt ist leicht wasserlöslich.
<I>Beispiel 4</I> Eine Auflösung von 7,9 g 1-Dehydro-9a-fluoro- cortison und 6,0 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid in 50 cm3 trockenem Pyridin lässt man bei Raum- temperatur 72 Stunden stehen, wonach mit Blau- tetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmit telbar auftretende Blaufärbung mehr zu beobachten ist.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung auf 1000 cm3 Eis-Wasser-Mischung 1:1 ausgetragen, mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt und mit Chloroform-Tetrahydrofuran-Mischung (3 :2) extra hiert. Den Extrakt wäscht man zunächst mit ver dünnter Salzsäure und Wasser; dann zieht man die sauren Reaktionsprodukte mit verdünnter Natrium bikarbonatlösung, der etwas Sodalösung beigemischt ist, aus und trennt sie von vorhandenen neutralen Anteilen.
Die blank filtrierten Natriumbikarbonat- Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure ange säuert, das ausgefällte Reaktionsprodukt abge- nutscht, mit Wasser gründlich ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 8,2 g 1-Dehydro-9a-fluor- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat: F.
P. 195-200 ; J", a, (Feinsprit) 243 my, a = 15 200. Äquivalent gewicht (Titration): <B>521.</B> Das Produkt gibt mit Blau- tetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmit telbare Blaufärbung.
<I>Beispiel 5</I> 7,9 g 1-Dehydro-9a-fluor-hydrocortison und 6,0 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid, gelöst in 70 cm3 Lutidin, werden 85 Stunden unter Stickstoff bei 20-25 stehengelassen, wonach kein freies Ketol mittels Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte mehr nachgewiesen werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 4 und liefert 8,3 g 1-Dehydro- 9 a-fluor-hydrocortison-21-hemi;- tetrahydro -phthalat: F.
P. 195-203 ; 1",a, (Feinsprit) 243 m@c, e <I>=</I> 15 300; Äquivalentgewicht (Titration): 515. Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
<I>Beispiel 6</I> Man löst 3,94 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-hy- droxy-hydrocortison und 3,0 g Tetrahydro-phthal- säure-anhydrid in 50 cm3 Pyridin und lässt 65 Stun den bei 20-21 unter Stickstoff stehen; danach kann mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte kein freies Ketol mehr nachgewiesen werden.
Die Reak tionslösung wird in 500 cm3 Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert bis kongoblau und mit Chloroform - Tetrahydrofuran - Mischung (3 : 2) erschöpfend extrahiert. Nachdem man den Chloro- form-Tetrahydrofuran-Extrakt mit verdünnter Salz säure pyridinfrei gewaschen hat, werden die sauren Reaktionsprodukte mit verdünnter Natriumbikarbo- natlösung, der etwas verdünnte Sodalösung bei gemischt ist, ausgezogen.
Die alkalischen Auszüge werden nach Abdampfen der Lösungsmittelreste im Vakuum bei Zimmertemperatur unter Zuhilfenahme von etwas Entfärbungskohle und Filterasbest blank filtriert. Man säuert an mit verdünnter Salzsäure, nutscht das ausgefällte Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit reichlich Wasser gründlich aus und trocknet es im Vakuum bei 40-50 . Man erhält 4,5 g 1-De- hydro-9a-fluoro-16a-hydroxy-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalat. F. 145-150 ; (Feinsprit) 299 mu; a = 15 000; Äquivalentgewicht (Titration): 541.
<I>Beispiel 7</I> 3,7 g 1- Dehydro - 6a - methyl-hydrocortison und 3,0 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid werden in 50 cm3 Pyridin 65 Stunden bei 20-25 unter Stick stoff stehengelassen. Hernach giesst man die Reak tionslösung auf 600 cm3 Eis-Wasser-Gemisch 1 : 1, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform-Tetrahydrofuran-Gemisch (3:2).
Der Extrakt wird zunächst mit verdünnter Salzsäure pyri- dinfrei gewaschen und dann mit verdünnter Natrium bikarbonatlösung, die etwas Soda enthält, erschöp fend ausgezogen. Die alkalischen Extrakte werden entgast, blank filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man nutscht das ausgefällte Reaktions produkt ab, wäscht es mit Wasser gründlich aus und trocknet es im Vakuum bei 40-50 .
Die Aus beute erreicht 4,2 g 1-Dehydro-6a-methyl-hydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat. F. 180-185 ; 7.ma, (Feinsprit)<I>244</I> mu, e <I>=</I> 15 620; Äquivalent gewicht (Titration): 513.
<I>Beispiel 8</I> 7,9 g 1-Dehydro-6a-chlor-hydrocortison und 6,1 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid werden in 75 cm3 Pyridin gelöst und 70 Stunden bei 20-25 unter Stickstoff stehengelassen, wonach die Reaktion auf freies Ketol mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte negativ ausfällt. Man giesst die Reaktions lösung in 1500 cm3 Eis-Wasser-Gemisch 1 : 1 und stellt mit verdünnter Salzsäure kongosauer. Das aus gefällte Reaktionsprodukt wird in Essigester auf genommen.
Der Essigester-Extrakt wird zunächst mit verdünnter Salzsäure und Wasser pyridinfrei gewa schen, dann schüttelt man die sauren Reaktions produkte mit verdünnter, kalter Natriumbikarbonat- lösung, die etwas Soda enthält, aus. Die alkalischen Extrakte werden in der Kälte entgast, dann unter Zu hilfenahme von Filterasbest blank filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Man saugt das ausgefällte Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit reich lich Wasser aus und trocknet es im Vakuum bei 50-60 .
Man erhält 9,3 g 1-Dehydro-6a-chlor- hydrocortison - 21 - hemi-tetrahydro-phthalat. F. 215 bis 225 . ?",a (Feinsprit) <I>244</I> m,u, a = 14 900; Äquivalentgewicht (Titration): 530.
In analoger Weise wird aus 1-Dehydro-6a-fluor- hydrocortison durch Umsetzung mit Tetrahydro- phthalsäure-anhydrid mit 821/o. Ausbeute 1-Dehydro- 6 a-fluor-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat gewonnen.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1- Dehydro - 6a - chlor-hydrocortison-21- hemi-tetrahydro-phthalates werden 2,17 g 1-Dehydro- 6a - chlor -hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat in 30 cm3 Feinsprit gelöst und unter Eiskühlung mit 40 cms n/10 Natronlauge versetzt. Die blank filtrierte Lösung lyophilisiert man nach bekannter Technik.
Man erhält 2,2 g Natriumsalz des 1-Dehydro-6a- chlor-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates.
<I>Beispiel 9</I> Eine Auflösung von 13,2 g Desoxy-corticosteron und 12 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid in 100 cm3 Pyridin lässt man 80 Stunden unter Stickstoff bei 20-25 stehen, wonach die Reaktion auf freies Ketol mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte nega tiv ausfällt.
Zur Aufarbeitung giesst man die Reak tionslösung auf 2000 cm3 Eis-Wasser-Gemisch 1 : 1, säuert mit Phosphorsäure an und extrahiert mit Chloroform - Tetrahydrofuran -Gemisch<B>3:2.</B> Der Extrakt wird mit verdünnter Phosphorsäure und Wasser pyridinfrei gewaschen. Man schüttelt an schliessend die sauren Reaktionsprodukte mit ver dünnter, kalter, etwas Soda enthaltender Natrium bikarbonatlösung aus. Die alkalischen Extrakte wer den in der Kälte entgast, blank filtriert und mit ver dünnter Phosphorsäure angesäuert. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit reichlich Wasser ausgewaschen und getrocknet.
Man erhält 18,5 g Desoxycorticosteron - 21 - hemi - tetrahydro- phthalat. F. 163-164 ; (Feinsprit) 241 mic, = 16 700; Äquivalentgewicht (Titration): 475. Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium- salzes des Desoxycorticosteron-21-hemi-tetrahydro- phthalates werden 4,82 g Desoxycorticosteron-21- hemi-tetrahydro-phthalat in 50 cm3 Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 100 em8 n/10 Natrium bikarbonatlösung versetzt.
Die Lösung wird blank filtriert und nach bekannter Technik lyophilisiert. Man erhält 5,2g Natriumsalz des Desoxycortico- steron-21-hemi-tetrahydro-phthalates.
<I>Beispiel 10</I> 7,2 g Hydrocortison und 6,0 g Tetrahydro-phthal- säure-anhydrid werden in 50 cm3 Pyridin während 60 Stunden bei 20-25 unter Stickstoff gehalten. Die Reaktionslösung, die mit Blautetrazol und Na tronlauge in der Kälte keine Blaufärbung mehr gibt, giesst man auf 1000 cm?- Eis-Wasser-Gemisch 1 : 1 und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Das aus gefallene Reaktionsprodukt wird in Essigester auf genommen. Man wäscht die Essigesterlösung mit ver dünnter Salzsäure.
Die sauren Reaktionsprodukte werden dann mit verdünnter Natriumbikarbonatlö- sung, die etwas Soda enthält, ausgezogen. Die blank filtrierten alkalischen Extrakte werden mit verdünn ter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Reaktions produkt nutscht man ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum bei 50-60 . Die Ausbeute beträgt 9,1 g Hydrocortison-21-hemi-tetrahydro- phthalat. F. 148-150 ; A.as (Feinsprit)<I>242</I> mu, E = 16 000; Äquivalentgewicht (Titration): 507.
Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung. In analoger Weise erhält man aus Cortison durch Umsetzung mit Tetrahydro-phthalsäureanhydrid Cor- tison-21-hemi-tetrahydro-phthalat.
<I>Beispiel 11</I> 7,56 g 9a-Fluor-hydrocortison und 6,0 g Tetra- hydro - phthalsäure - anhydrid werden in 100 cm3 Collidin während 60 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach kein freies Ketol mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte mehr nachgewiesen werden kann. Die folgende Auf arbeitung geschieht nach Beispiel 4 und liefert 7,9 g 9a-Fluoro-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat.
In analoger Weise erhält man aus 9a-Fluor- cortison und Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid mit 87 /o Ausbeute 9a-Fluor-cortison-21-hemi-tetrahydro- phthalat.
<I>Beispiel 12</I> 0,36g Aldosteron und 0,18 g Tetrahydro-phthal- säure-anhydrid werden in 5 cm 3 Pyridin unter Stick stoff bei Raumtemperatur stehengelassen, bis sich kein freies Aldosteron mehr nachweisen lässt. Man giesst auf Eiswasser und säuert mit verdünnter Phosphorsäure an. Das ausgefallene Reaktionspro dukt wird im Chloroform-Tetrahydrofuran-Gemisch (3 :2) aufgenommsn und der Extrakt mit verdünn ter eiskalter Phosphorsäure ausgewaschen. Anschlie ssend werden die sauren Reaktionsprodukte mit eis kalter, verdünnter Natriumbikarbonatlösung ausge zogen.
Man säuert die Natriumbikarbonat-Extrakte sofort wieder mit eiskalter verdünnter Phosphor säure an und nimmt die ausgefallenen sauren Reak tionsprodukte in Chloroform-Tetrahydrofuran-Ge- misch 3:2 auf. Der gewaschene und getrocknete Extrakt liefert nach Eindampfen 0,42 g Aldosteron- 21-hemi-tetrahydro-phthalat.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro- aldosteron durch Umsetzung mit Tetrahydro-phthal- säure-anhydrid in Pyridin mit 75 /U Ausbeute 1-De- hydro-aldosteron-21-hemi-tetrahydro-phthalat.
<I>Beispiel 13</I> 7,8 g 1- Dehydro - 9a - fluor-16a-methyl-hydro- cortison und 6,0 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid werden in 50 cm-' Pyridin gelöst und unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die abgekühlte Reaktionslösung, welche mit Blautetrazol und Natronlauge in der Kälte keine Blaufärbung mehr gibt, wird anschliessend in 1000 cm- einer Eis-Wasser-Mischung (1 : 1) einge tragen und mit verdünnter Salzsäure kongosauer ge stellt.
Das dabei ausgefällte Reaktionsprodukt extra hiert man mit Essigester und wäscht den Essigester- Extrakt zunächst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser. Die sauren Reaktionsprodukte werden mit eiskalter verdünnter Natriumbikarbonatlösung, die etwas Sodalösung zugesetzt enthält, erschöpfend ausgezogen und von den neutralen Anteilen getrennt. Man säuert die Natriumbikarbonat-Extrakte mit ver- dünnter Salzsäure an und nimmt das ausgefällte Pro dukt in Essigester auf.
Die Essigesterlösung wird salzsäurefrei gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl- hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat auskristal lisiert. Das Produkt gibt mit Blautetrazol und Na tronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates werden 1,9 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocortison-hemi- tetrahydro-phthalat, gelöst in 20 cm3 Feinsprit, unter Eiskühlung mit 40 cm-' n;10 Natronlauge versetzt.
Die blank filtrierte Lösung wird lyophilisiert, und man erhält das Natriumsalz des 1-Dehydro-9a-fluor- 16a - methyl - hydrocortison - 21 - hemi - tetrahydro - phthalates. Das pH der 21/20/eigen wässrigen Lösung liegt bei 6,9, gemessen mit Lyphan-Papier Nr. 670.
Das Natriumsalz des 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl- hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates gibt mit methanolischem Blautetrazol und doppeltnormaler Natronlauge keine unmittelbare Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro 9a-fluor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalat und Diäthanolamin das Diäthanol- aminsalz des 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates. <I>Beispiel 14</I> 4,09 g 1-Dehydro-6a-chlor-16a-methyl-hydro- cortison und 3,00 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid werden in 30 em3 Pyridin gelöst.
Man erwärmt die Lösung unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad, wonach eine Probe mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung mehr gibt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in Eiswasser eingetragen. Man säuert mit Eisessig an. Nach Stehenlassen über Nacht wird das ausgefällte Reaktionsprodukt abgenutscht, mit Wasser ausge waschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,7 g an 1-Dehydro-6a-chlor-16a-methyl-hydrocortison- 21-hemi-tetrahydro-phthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine un mittelbar auftretende Blaufärbung anzeigt.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-6a-chlor-16a-methyl-hydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates werden 1,40 g 1- Dehydro - 6a - chlor-16a-methyl-hydrocortison-21- hemi-tetrahydro-phthalat in 15 cm3 Feinsprit gelöst, unter Eiskühlung mit 25 cm3 n/10 Natronlauge ver setzt und lyophilisiert. Man erhält das Natriumsalz des 1-Dehydro-6a-chlor-16a-methyl-hydrocortison- 21-hemi-tetrahydro-phthalates als weisses,
amorphes Pulver, das sehr leicht wasserlöslich ist und mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung zeigt. In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-6a- fluor-16a-methyl-hydrocortison und Tetrahydro- phthalsäure-anhydrid in Pyridin das in wässrigen Alkalien leicht lösliche 1-Dehydro-6a-fluor-16a- methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man durch Umsetzen von Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid mit 1- Dehydro - 6a - fluor-16ss-methyl-hydrocortison das 1- Dehydro - 6a - fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21- hemi-tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1-Dehydro-6a-fluor- 16/3 - methyl - hydrocortison - 21 - hemi - tetrahydro
- phthalates und mit 1-Dehydro-6a-chlor-16ss-methyl- hydrocortison das 1-Dehydro-6a-chlor-16ss-methyl- hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1-De- hydro-6a-chlor-16ss-methyl-hydrocortison-21 hemi- tetrahydro-phthalates,
die mit Blautetrazol und ver dünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigen.
<I>Beispiel 15</I> 3,90 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortison werden mit 3,0 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid in 30 eins Pyridin unter Stickstoff während 30 Mi nuten auf siedendem Wasserbad erwärmt, wonach eine Probe mit Blautetrazol und verdünnter Natron lauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung mehr zeigt. Die abgekühlte Reaktions lösung wird in Eiswasser eingetragen, mit verdünnter Essigsäure angesäuert und nach Stehenlassen über Nacht abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
Man erhält 5,2 g 1-Dehydro-9a-fluor- 16a-methyl-cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung gibt.
Das wasserlösliche Natriumsalz des 1-Dehydro- 9a - fluor -16a - methyl - cortison-21-hemi-tetrahydro- phthalates wird gewonnen, indem man 2,7 g 1-De- hydro - 9a - fluor-16a-methyl - cortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalat in 50 cm3 Feinsprit löst und nach Zugabe von 50 cm?,
n/10 Natronlauge lyophili- siert. Das Natriumsalz des 1-Dehydro-9a-fluor-16a- methyl-cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates gibt mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbar auftretende Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-9a- fluor-16ss-methyl-cortison und Tetrahydro-phthal- säure-anhydrid in Pyridin das 1-Dehydro-9a-fluor- 16ss-methyl-cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat und daraus durch Umsetzen mit der äquivalenten Menge Natronlauge in Feinsprit, gefolgt von einer Lyophi- lisierung,
das leicht wasserlösliche Natriumsalz des 1- Dehydro - 9a- fluor-16ss-methyl -cortison-21-hemi- tetrahydro-phthalates.
<I>Beispiel 16</I> 3,92 g 1-Dehydro-9a-fluor-16ss-methyl-hydro- cortison und 3,0 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid werden in 50 em3 Pyridin gelöst und unter Stickstoff während 30 Minuten auf 90-95 erwärmt. Zur Auf arbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Eis ausgetragen und nach Ansäuern mit verdünnter Essigsäure über Nacht stehengelassen. Anderntags nutscht man ab, wäscht mit Wasser nach und trock net.
Die Ausbeute beträgt 4,9 g 1-Dehydro-9a-fluor- 16ss -methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phtha- lat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigt.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1- Dehydro - 9a - fluor-16ss-methyl-hydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates werden 2,7 g 1-Dehydro - 9a -fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21- hemi-tetrahydro-phthalat in 50 cm3 Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 50 cm?, n[10 Natronlauge nach bekannter Technik lyophilisiert. Man erhält 2,8 g Natriumsalz des 1-Dehydro-9a-fluor-16ss-methyl- hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates,
das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung anzeigt. <I>Beispiel 17</I> 4,10 g 1-Dehydro-6a,9a-difluor-16a-methyl-hy- drocortison und 3,0 g Tetrahydro - phthalsäure- anhydrid werden in 40 em3 Pyridin gelöst und 30 Minuten unter Stickstoff auf 90-95 erwärmt.
Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf Eis und Wasser aufgetragen, mit Essigsäure angesäuert, nach mehr stündigem Stehen, zweckmässig über Nacht, abge- nutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 5,1 g 1-Dehydro-6a,9a-difluor-16a-me- thyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigt.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-6a,9a-difluor-16a-methyl-hy- drocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates wird das 1-Dehydro-6a,9a-difluor-16a-methyl-hydrocortison- 21-hemi-tetrahydro-phthalat in Feinsprit gelöst und nach Zugabe von einem Äquivalent Natronlauge lyophilisiert. Das erhaltene Natriumsalz des 1-De- hydro - 6a,
9a - difluor-16a-methyl - hydrocortison-21- hemi-tetrahydro-phthalates gibt mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittel bare Blaufärbung.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro- 6a,9a-difluor-16ss-methyl-hydrocortison und Tetra hydro-phthalsäure-anhydrid das 1-Dehydro-6a,9a-di fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro- phthalat und daraus nach Umsetzen mit einem Äqui valent Natronlauge und Lyophilisieren das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1-Dehydro-6a,9a difluor-16-methyl=hydrocortison-21-hemi-tetrahydro- phthalates,
das mit Blautetrazol und verdünnter Na tronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blau färbung gibt.
Nach derselben Arbeitsweise erhält man durch Umsetzen von Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid mit 1- Dehydro - 6a,9a - difluor-16a-methyl-cortison das 1- Dehydro - 6a,9a - difluor <I>-16a</I> methyl-cortison-21- hemi-tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1- Dehydro <I>-</I> 6a,
9a- fluor-16cc7methyl-cortison-21-hemi -tetrahydro-phtha- lates und mit 1 - Dehydro-6a,9a-difluor-16ss-methyl- cortison das 1 -Dehydro-6a,9a-difluor-16ss-methyl- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1-Dehydro 6a,9a-difluor-16ss-methyl-cortison-21-hemi-tetrahydro- phthalates, die mit Blautetrazol und verdünnter Na tronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blau färbung geben.
Analog den obigen Angaben gewinnt man ferner aus Tetrahydrophthalsäure-anhydrid und 6a,9a-Difluor-16a-methyl-, 6a,9a-Dichlor-16a-methyl-, 6a,9a-Difluor-16ss-methyl-, 6a,9a-Dichlor-16ss-methyl-cortison und -hydro- cortison die Halbester der Tetrahydrophthalsäure so wie daraus die entsprechenden wasserlöslichen Mononatriumsalze der 21-Hemi-tetrahydro-phthalate des 6a,9a-Difluor-16a-methyl-cortisons, des 6a,9a-Dichlor-16a-methyl-cortisons,
des 6a,9a-Difluor-16ss-methyl-cortisons, des 6a,9a-Dichlor-16ss-methyl-cortisons, des 6a,9a-Difluor-16a-methyl-hydrocortisons, des 6a,9a-Dichlor-16a-methyl-hydrocortisons, des 6a,9a-Difluor-16ss-methyl-hydrocortisons und des 6a,9a-Dichlor-16ss-methyl-hydrocortisons, die mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigen.
<I>Beispiel 18</I> 4,27 g 1-Dehydro-9a-fluor-6a-chlor-16a-methyl- hydrocortison und 3,0 g Tetrahydro-phthalsäure- anhydrid werden in 50 cm3 Pyridin unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch trägt man auf Eiswasser aus und säuert das Ganze mit verdünnter Essigsäure aus. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 5,2 g 1-Dehydro-9a-fluor-6a-chlor-16a-me- thyl-hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung gibt.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 1-Dehydro-9a-fluor-6a-chlor-16a-methyl- hydrocortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates werden 2,8 g 1-Dehydro-9a-fluor-6a-chlor-16a-methyl-hydro- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalat in 50 cm?, Fein sprit gelöst und nach Zusatz von 50 cm, n,110 Na tronlauge nach bekannter Technik lyophilisiert. Man erhält 2,8g Natriumsalz des 1-Dehydro-9a-fluor-6a- chlor-16a-methyl - hydrocortison-21-hemi-tetrahydro- phthalates,
das mit Blautetrazol und verdünnter Na tronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blau färbung gibt.
In analoger Weise erhält man aus 1-Dehydro-9a- fluor-6a-chlor-16ss-methyl-hydrocortison und Tetra- hydrophthalsäure-anhydrid das 1-Dehydro-9a-fluor- 6a - chlor -16ss - methyl-hydrocortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalat und daraus durch Umsetzen mit einem Äquivalent Natronlauge und Lyophilisieren das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz des 1-De- hydro-9a-fluor-6a-chlor -16ss - methyl-hydrocortison-
21-hemi-tetrahydro-phthalates, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine un mittelbare Blaufärbung gibt.
Entsprechend den obigen Angaben gewinnt man aus Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid und 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-, 6rc-Chlor-9a-fluor-16ss-methyl-cortison und -hy- drocortison die 21-Hemi-tetrahydro-phthalate und die wasserlöslichen Natriumsalze der 21-Hemi-tetra- hydro-phthalate des 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-cortisons, des 6a-Chlor-9a-fluor-16ss-methyl-cortisons,
des 6a-Chlor-9a-fluor-16a-methyl-hydrocortisons und des 6a-Chlor-9a-fluor-16ss-methyl-hydrocortisons; die erhaltenen Produkte geben mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge.in der Kälte keine unmittel bare Blaufärbung.
<I>Beispiel 19</I> 4,08 g 6a-Chlor-16a-methyl-cortison und 3,00 g Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid werden in 35 cm3 Pyridin gelöst und unter Stickstoff während 30 Minu ten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt, wonach eine Probe der Reaktionslösung mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte im Gegensatz zum nicht veresterten Steroid keine unmittelbare Blau färbung mehr zeigt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in Eiswasser ausgetragen.
Man säuert mit Eis essig an, und nach Stehenlassen über Nacht wird das ausgefällte Reaktionsprodukt abgenutscht, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,5 g an 6a-Chlor-16a-methyl-cortison-21- hemi-tetrahydro-phthalat, das mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittel bar auftretende Blaufärbung mehr zeigt.
Zur Herstellung des wasserlöslichen Natrium salzes des 6a-Chlor -16a - methyl-cortison-21-hemi- tetrahydro-phthalates werden 1,40 g 6a-Chlor-16a- methyl - cortison - 21- hemi - tetrahydro - phthalat in 20 cm33 Feinsprit gelöst, unter Kühlung mit 25 cm33 n;
10 Natronlauge versetzt und lyophilisiert. Man er hält das Natriumsalz des 6a-Chlor-16a-methyl- cortison-21-hemi-tetrahydro-phthalates, das leicht wasserlöslich ist und mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blau färbung zeigt.
Nach derselben Weise erhält man durch Um setzen von Tetrahydro-phthalsäure-anhydrid mit 6a-Fluor-16a-methyl-cortison das 6a-Fluor-16a-methyl-cortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalat und daraus das in Wasser leicht lösliche Natrium salz des 6a-Fluor-16a-methyl-cortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalates,
mit 6a-Chlor-16ss-methyl- cortison das 6a-Chlor-16ss-methyl-cortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalat und daraus das in Wasser leicht lösliche Natrium salz des 6a-Chlor-16ss-methyl-cortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalates,
mit 6a-Fluor-16ss-methyl- cortison das 6a-Fluor-16ss-methyl-cortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalat und daraus das in Wasser leicht lösliche Natrium salz des 6a-Fluor-16ss-methyl-cortison-21-hemi-tetra- hydro-phthalates,
mit 6a-Chlor-16a-methyl- hydrocortison das 6a-Chlor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser lösliche Diäthanolamin- salz des 6a-Chlor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalates,
mit 6a-Fluor-16a- methyl-hydrocortison das 6a-Fluor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser lösliche Natriumsalz des 6a-Fluor-16a-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalates,
mit 6a-Chlor-16ss- methyl-hydrocortison das 6a-Chlor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser lösliche Triäthanolamin- salz des 6a-Chlor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalates und mit 6a-Fluor-16ss- methyl-hydrocortison das 6a-Fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalat und daraus das in Wasser lösliche Natriumsalz des <RTI
ID="0007.0103"> 6a-Fluor-16ss-methyl-hydrocortison-21-hemi- tetrahydro-phthalates; die erhaltenen Halbester der Tetrahydro-phthalsäure und die entsprechenden wasserlöslichen Salze geben mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung.