Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl oder l-Oxyalkyl-2-oxymethyl-pyrrolidinen l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin wurde bisher hergestellt durch Reduktion des durch Pyrolyse von Äthylglutamat erhaltenen Produktes mit Lithiumaluminium-hydrid, gefolgt von einer Reaktion mit Chloral und Reduktion des erhaltenen N-Formylderivates mit Lithiumaluminiumhydrid (Blicke und Lu, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 29; USA-Patentschrift Nr. 2 695 301). Es wurde ebenso hergestellt aus Äthyl-l-methyl-pyrrol-2-carboxylat durch Reduktion mit Natrium und Äthanol (Remshaw und Cass, J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 1195). Diese Methoden unterliegen dem Nachteil, teure Ausgangsmaterialien zu benötigen oder teure Reagenzien für die Herstellung der Ausgangsmaterialien notwendig zu haben.
Es hat sich nunmehr gezeigt, dass l-Methyl-2oxymethyl-pyrrolidin und gewisse andere N-substituierte Oxymethyl-pyrrolidine (welche wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutischer Substanzen sind) erhalten werden können, vermittels eines Verfahrens, welches von billigen Ausgangsmaterialien ausgeht, und welches erlaubt, diese N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidine auf sehr viel billigerem Wege zu erhalten, als dies auf einem der bisher bekannten Wege möglich war.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl- oder l-Oxyalkyl-2-oxymethyl-pyrrolidinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Ester des 2,5-Dihalogen- amylalkohols der Formel:
EMI1.1
worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem primären Alkyl- oder Oxyalkylamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter gleichzeitiger oder nachträglicher Freisetzung der veresterten Oxygruppe oxydiert wird.
Primäre Alkylamine und Oxyalkylamine, welche im vor !-egenden Verfahren verwendet werden können, sind z. B. Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Butylamin und 2-Oxy-methylamin.
Die Säure, von welcher sich der Ester des 2,5 Dihalogen-amylalkohols ableitet, kann aus einer grossen Zahl geeigneter Säuren gewählt werden. Als solche Säure kommen Alkylcarbonsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage, z. B. Essigsäure und Propionsäure, ferner aromatische Carbonsäuren, z. B.
Benzoesäure. Bei der Herstellung von 1-Methyl-2oxymethyl-pyrrolidin nach dem erfindungsgemässen Verfahren hat es sich als geeignet erwiesen, als 2,5 Dihalogen-amylester ein 2, 5-Dihalogen-amylacetat und insbesondere das 2,5-Dibrom-amylacetat zu verwenden.
Der als Ausgangsstoff zu verwendende Dihalogen-amylalkoholester, z. B. ein Dihalogen-amylacetat, kann erhalten werden durch Reaktion von Tetrahydrofurfurylalkohol mit Brom- oder Chlorwasserstoff in Gegenwart der entsprechenden Carbonsäure, z. B. Essigsäure.
Man kann den Dihalogen-amylalkoholester aber auch erhalten durch Umsetzung des entsprechenden Tetrahydrofurfurylalkoholesters mit z. B. Bromwasserstoff.
Als Nebenprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man gewöhnlich ausser dem gewünschten N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidin das isomere N-substituierte 3-Oxy-piperidin, welches vom N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidin durch fraktionierte Destillation abgetrennt werden kann. Diese N-substituierten 3-Oxy-piperidine sind ihrerseits ebenfalls wertvolle Verbindungen, welche als Zwi schenprodukte bei der Herstellung therapeutischer Substanzen Anwendung finden können. Aber auch dann, wenn das Anfallen dieser Nebenprodukte als wertlos angesehen wird, können die N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidine nach dem erfindungsgemässen Verfahren im Vergleich zu den bisher beschriebenen Methoden auf billige Art und Weise erhalten werden.
In gewissen Fällen kann das Cyclisierungsprodukt in veresterter Form anfallen. In diesem Falle muss die Acyloxygruppe des Cyclisierungsproduktes noch beispielsweise durch Behandlung mit einem wässrigen Alkali, z. B. Natriumhydroxyd, freigesetzt werden.
Da, wo das N-substituierte Oxymethyl-pyrrolidin direkt erhalten wird, erhält man gleichzeitig als Nebenprodukt das Amid, welches durch Umsetzung des primären Alkyl- oder Oxyalkylamins mit der Säure aus dem 2,5-Dihalogen-amylester gebildet wird. In einigen Fällen erweist es sich als schwierig, dieses Amid vom N-substituierten Pyrrolidin abzutrennen. Diese Schwierigkeit lässt sich jedoch leicht überwinden, indem man das Amid hydrolysiert, beispielsweise mit einem wässrigen Alkali, z. B. Natriumhydroxyd.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels für die Reaktionspartner durchgeführt werden. Es ist dies jedoch nicht unbedingt. erforderlich. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedrige Alkohole, wie Äthanol, ferner Äther, Benzol und Dioxan. Sofern kein Lösungsmittel verwendet wird, kann vorzugsweise so gearbeitet werden, dass das primäre Alkyl- oder Oxyalkylamin im Überschuss angewandt wird, um auf diese Weise eine möglichst vollständige Umsetzung zwischen den Reaktionsteilnehmern zu erreichen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und hängt weitgehend von der Art der Reaktionsteilnehmer und der Natur eines allenfalls verwendeten Lösungsmittels ab. Da, wo ein Lösungsmittel angewendet wird, kann üblicherweise so gearbeitet werden, dass die Lösung der Reaktionsteilnehmer unter Rückfluss erhitzt wird.
Beispiel 1
Zu einer äthanolischen Lösung von Methylamin (200 g, 330/0 GewichtlVol., entsprechend 6 Mol), welche sich in einem Kolben mit einem durch Sole gekühlten Kühler befanden, wurde 2,5-Dibrom-amyl- acetat (100 g) zugegeben. Nach etwa 10 Minuten trat eine heftige Reaktion ein und die Reaktionsmischung begann zu sieden. Nachdem diese anfängliche Reaktion vorüber war, wurde das Reaktionsgemisch am Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Der Alkohol wurde hierauf bei Atmosphärendruck abdestilliert und dem Rückstand Natriumhydroxydlösung (120 ml, 25 /o) zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang erhitzt und hierauf mit Äther kontinuierlich extrahiert.
Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde der Äther abgetrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei l-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin vom Siedepunkt 74-780 C112 mm und l-Methyl-3-oxy-piperidin anfielen.
Das in diesem Beispiel sowie in den nachfolgenden Beispielen 4, 5, 7 und 13 verwendete 2,5-Di- brom-amylacetat wurde in folgender Weise erhalten:
Eine Suspension von wasserfreiem Calciumsulfat (272 g) in einem Gemisch von Äthylendichlorid (200 ml) und Tetrahydrofurfurylacetat (100 g) wurde während des Einleitens von trockenem Bromwasserstoff (141 g) gerührt und die Temperatur der Mischung zwischen 5 und 109 C gehalten. Nach vollendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemenge bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, filtriert, in Wasser eingegossen und die organische Schicht mit verdünnter Alkalilösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde das Reaktionsprodukt destilliert und ergab das 2,5-Dibrom-amylacetat vom Siedepunkt 123 bis 125 C/4 mm, ng= 1,4987. Ausbeute: 149,7 g = 75 /0.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde wiederholt unter Verwendung von 2,5-Dibrom-amylacetat, wie es nach der am Ende des Beispiels 1 beschriebenen Methode erhalten wurde, mit Ausnahme dessen, dass kein Calciumsulfat verwendet worden war.
Beispiel 3
Beispiel 1 wurde wiederholt unter Verwendung von 2,5-Dibrom-amylacetat, das in der nachfolgend beschriebenen Weise erhalten worden war:
In eine Lösung von Tetrahydrofurfurylalkohol (105 g) in Eisessig (40 ml) wurde Bromwasserstoff (84,5 g) eingeleitet, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ungefähr 400 C gehalten wurde.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch 4 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf es in Wasser eingegossen wurde. Das erhaltene Ö1 wurde mit verdünnter Alkalilösung gewaschen, getrocknet und destilliert, wobei 2,5-Dibrom-amylacetat (215 g, Ausbeute 75D/o) erhalten wurde.
Beispiel 4
Zu Isopropylamin (885 g, 15 giMol) wurde unter Rühren 2,5-Dibrom-amylacetat (864 g, 3 glMol) langsam zugefügt. Nach dem Abklingen der ersten Reaktion wurde das Gemenge auf dem Wasserbad 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Zum Reaktionsgemisch wurde Natriumhydroxydlösung (250/0, 1680 ml) zugegeben, worauf das Gemenge eine weitere Stunde lang erhitzt wurde. Das Ispopropylamin wurde abdestilliert und die Lösung mit Ather extrahiert, der erhaltene Extrakt getrocknet, der Äther abgetrieben und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei l-Isopropyl-2-oxymethylpyrrolidin und l-Isopropyl-3-oxy-piperidin erhalten wurden.
Das l-Isopropyl-2-oxymethyl-pyrrolidin wurde in einer farblosen Flüssigkeit erhalten, Siedepunkt 94 bis 98"C/17 mm (247,5 g, Ausbeute 43Q/o). Wurde es mit Methyljodid umgesetzt, erhielt man ein quaternäres Salz vom Schmelzpunkt 166-167 C. Dieser Schmelzpunkt zeigte keine Depression bei Zugabe eines Salzes, welches durch Umsetzung von l-Me- thyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und Isopropyljodid erhalten wurde.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von Monomethanolamin (106 g) in Äthanol (100 ml) wurde 2,5-Dibrom-amylacetat (100 g) zugegeben. Nach dem Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wurde das Gemenge auf einem Wasserbad 16 Stunden lang erhitzt. Der Alkohol wurde abgetrieben und der Rückstand mit Natriumhydroxyd hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Äther kontinuierlich extrahiert, der erhaltene Extrakt getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand (41,2 g) destilliert, wobei eine Mischung von 1 - 1- (2'-Oxy-äthyl)-2-oxymethyl-pyrrolidin und 1 -(2'-Oxy-äthyl)-3-oxy-piperidin anfiel, welche zwi schen 132 und 134 C siedete. 22 2 = 1,4948.
Beispiel 6
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylpropionat (302 g) in Benzol (300 ml) wurde bei 40 C Methylamin (93 g = 3 g/Mol) langsam eingeleitet. Das Einleiten dauerte 2,5 Stunden. Nach Zugabe der gesamten Aminmenge wurde das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad eine Stunde lang erhitzt, hierauf Natriumhydroxyd (3 glMol) in Form einer 45 0/obigen Lösung zugegeben und das Gemenge 30 Minuten lang erhitzt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, getrocknet und mit dem Ätherextrakt der wässrigen Schicht vereinigt. Nach der Entfernung der Lösungsmittel wurde eine Mischung von l-Methyl-2-oxy- methyl-pyrrolidin und l-Methyl-3-oxy-piperidin erhalten (86,7 g).
Das in diesem Beispiel verwendete 2,5-Dibromamylpropionat wurde nach dem am Ende des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren erhalten, mit Ausnahme dessen, dass Propionsäure anstelle von Eisessig verwendet worden war. Hierbei wurde das 2,5-Dibrom-amylpropionat in 720/oiger Ausbeute in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 117 C/l mm erhalten. n und = 14983
Beispiel 7
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) in Äthanol (1 Liter) wurde während 21A Stunden Methylamin (93 g= 3 g/Mol) eingeleitet. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch auf dem Wasserbad eine Stunde lang erwärmt. Hierauf wurde Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung weitere 3 Minuten lang erwärmt.
Die Lösung wurde einer Wasserdampfdestillation unterworfen, das Destillat angesäuert und zur Trockne verdampft, der erhaltene Rückstand alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels wurde der Rückstand (94,9 g) destilliert, wobei 72,6 g einer Mischung von l-Methyl-2-oxy- methyl-pyrrolidin und l-Methyl-3-oxy-piperidin entstunden.
Beispiel 8
Beispiel 7 wurde nachgearbeitet unter Verwendung von 2 Litern äthanol. Die Ausbeute an dem Gemisch betrug 74,5 g.
Beispiel 9
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) in Dioxan (300 ml) wurde bei 300 C Methylamin (93 g, 3 glMol) langsam eingeleitet. Das Einleiten dauerte 3 Stunden. Nachdem alles Gas zugegeben worden war, wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde auf dem Wasserbad gerührt Das Dioxan wurde abdestilliert, 4 glMole Natriumhydroxyd zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde lang erhitzt. Hierauf wurde die Lösung mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand destilliert, wobei sich 54,5 g einer Mischung von l-Methyl- 2-oxymethyl-pyrrolidin und 1-Methyl-3-oxy-piperidin ergaben.
Beispiel 10
In 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) wurde bei 400 C Methylamin (93 g, 3 g/Mol) eingeleitet. Das Einleiten dauerte 21/2 Stunden. Hierauf wurde die Mischung bei Zimmertemperatur eine Stunde lang und anschliessend auf dem Dampfbad eine weitere Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd (240 ml, 500/0) alkalisch gemacht, 30 Minuten lang erhitzt und mit Ather extrahiert. Aus dem Extrakt wurden 88,8 g eines Gemisches gewonnen, welches destilliert und dabei 58,6 g eines Gemisches von l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und 1-Methyl-3- oxy-piperidin ergab.
Beispiel 11
Zu Methylamin (124 g, 4 g/Mol) wurde unter Abkühlung auf 50 C 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) unter Rühren zugegeben. Dabei wurde eine Induktionsperiode von einigen Minuten eingehalten, während welcher nur ein Teil des Esters zugegeben wurde. Nach Zugabe der gesamten Estermenge wurde das Reaktionsgemisch gerührt und eine Stunde lang auf dem Wasserbad erhitzt, hierauf durch Zugabe von 3 glMol Natriumhydroxyd in wässriger Lösung alkalisch gemacht, weitere 30 Minuten erhitzt und schliesslich mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand destilliert.
Man erhielt 72,2 g eines Gemisches, das zwischen 66 und 76" C bei 11 mm siedete und nach Fraktionieren 32 g l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und 33,5 g l-Me- thyl-3-oxy-piperidin ergab.
Beispiel 12
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) in Benzol (300 ml) wurde bei 400 C Methylamin (62 g, 2 g/Mol) langsam eingeleitet.
Nach Verlauf von 21/2 Stunden, während welcher Zeit das Einleiten vollendet worden war, wurde das Reaktionsgemenge eine Stunde lang erhitzt und hierauf mit wässrigem Natriumhydroxyd 2 Stunden lang auf dem Wasserbad hydrolysiert. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert Die vereinigten Extrakte (87,3 g) wurden nach Abtreiben der Lösungsmittel destilliert, wobei 41,8 g eines Gemisches von l-Me- thyl -2- oxymethyl - pyrrolidin und 1-Methyl-3-oxypiperidin anfielen.
Beispiel 13
Beispiel 12 wurde nachgearbeitet unter Verwen dann von 3, 5 und 10 g/Molen Methylamin, wobei entsprechende Resultate erhalten wurden.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von Methylamin (93 g, 3 g/Mol) in Äther wurde langsam 2,5-Dibrom-amylbenzoat (350 g, 1 g/Mol) zugefügt. Nachdem die Reaktion zu Ende war, wurde das nichtumgesetzte Methylamin und der Äther durch Destillation abgetrennt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert und hierauf mit Äther kontinuierlich extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und der Äther durch Destillation abgetrieben, wobei ein Gemenge von l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und 1-Methyl-3- oxy-piperidinbenzoat zurückblieb.
Das in diesem Beispiel verwendete 2,5-Dibromamylbenzoat wurde in folgender Weise erhalten:
In Tetrahydrofurfurylbenzoat (407 g) wurde trockener Bromwasserstoff (302 g) eingeleitet, wobei sich das Reaktionsgemenge mit fortschreitender Reaktion erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf in Wasser gegossen, wobei eine ölige Schicht sich abtrennte, welche mit verdünnter Alkalilösung gewaschen, dann getrocknet und fraktioniert destilliert wurde. Hierbei wurde 2, 5-Dibrom-amylbenzoat in einer Ausbeute von 72 /o in Form einer Flüssigkeit vom Siedepunkt 176 Cl1, 5 mm erhalten. n 1,5503.
Process for the preparation of 1-alkyl or l-oxyalkyl-2-oxymethyl-pyrrolidines l-methyl-2-oxymethyl-pyrrolidine has been prepared by reducing the product obtained by pyrolysis of ethyl glutamate with lithium aluminum hydride, followed by a reaction with chloral and Reduction of the obtained N-formyl derivative with lithium aluminum hydride (Blick and Lu, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 29; US Pat. No. 2,695,301). It was also prepared from ethyl 1-methyl-pyrrole-2-carboxylate by reduction with sodium and ethanol (Remshaw and Cass, J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 1195). These methods suffer from the disadvantage that they require expensive starting materials or that expensive reagents are necessary for the preparation of the starting materials.
It has now been shown that l-methyl-2oxymethyl-pyrrolidine and certain other N-substituted oxymethyl-pyrrolidines (which are valuable intermediates for the preparation of therapeutic substances) can be obtained by means of a process which starts from cheap starting materials and which allows these N-substituted oxymethyl-pyrrolidines to be obtained in a much cheaper way than was possible in one of the previously known ways.
The subject of the present patent is thus a process for the preparation of 1-alkyl- or l-oxyalkyl-2-oxymethyl-pyrrolidines, which is characterized in that an ester of 2,5-dihaloamyl alcohol of the formula:
EMI1.1
where X is chlorine or bromine, is oxidized with a primary alkyl or oxyalkylamine having 1 to 4 carbon atoms with simultaneous or subsequent release of the esterified oxy group.
Primary alkylamines and oxyalkylamines which can be used in the pre-existing process are, for. B. methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, butylamine and 2-oxy-methylamine.
The acid from which the ester of 2,5 dihalo-amyl alcohol is derived can be selected from a large number of suitable acids. As such acid, alkyl carboxylic acids having 2 to 7 carbon atoms are suitable, e.g. B. acetic acid and propionic acid, also aromatic carboxylic acids, e.g. B.
Benzoic acid. In the preparation of 1-methyl-2oxymethyl-pyrrolidine by the process according to the invention, it has proven suitable to use a 2,5-dihalo-amyl acetate and in particular 2,5-dibromo-amyl acetate as the 2,5-dihalo-amyl ester.
The dihalo-amyl alcohol ester to be used as the starting material, e.g. B. a dihalo-amyl acetate can be obtained by reacting tetrahydrofurfuryl alcohol with bromine or hydrogen chloride in the presence of the corresponding carboxylic acid, e.g. B. acetic acid.
The dihalo-amyl alcohol ester can also be obtained by reacting the corresponding tetrahydrofurfuryl alcohol ester with z. B. hydrogen bromide.
In addition to the desired N-substituted oxymethyl-pyrrolidine, the isomeric N-substituted 3-oxy-piperidine, which can be separated from the N-substituted oxymethyl-pyrrolidine by fractional distillation, is usually obtained as a by-product of the process according to the invention. These N-substituted 3-oxy-piperidines are in turn also valuable compounds which can be used as inter mediate products in the preparation of therapeutic substances. But even if the accumulation of these by-products is regarded as worthless, the N-substituted oxymethyl-pyrrolidines can be obtained inexpensively by the process according to the invention compared to the methods described above.
In certain cases the cyclization product can be obtained in esterified form. In this case, the acyloxy group of the cyclization product must also, for example, by treatment with an aqueous alkali, e.g. B. sodium hydroxide, are released.
Where the N-substituted oxymethylpyrrolidine is obtained directly, the amide is obtained at the same time as a by-product, which is formed from the 2,5-dihalo-amyl ester by reaction of the primary alkyl- or oxyalkylamine with the acid. In some cases it proves difficult to separate this amide from the N-substituted pyrrolidine. However, this difficulty can easily be overcome by hydrolyzing the amide, for example with an aqueous alkali, e.g. B. sodium hydroxide.
The process according to the invention can be carried out in the presence of a solvent for the reactants. However, it is not necessarily so. required. Suitable solvents are e.g. B. lower alcohols such as ethanol, also ether, benzene and dioxane. If no solvent is used, the procedure is preferably such that the primary alkyl- or oxyalkylamine is used in excess, in order in this way to achieve as complete a reaction as possible between the reactants.
The reaction temperature is not critical and depends largely on the nature of the reactants and the nature of any solvent used. Where a solvent is used, it is usually possible to operate in such a way that the solution of the reactants is heated under reflux.
example 1
2,5-dibromo-amyl acetate (100 g) was added to an ethanolic solution of methylamine (200 g, 330/0 by weight, corresponding to 6 mol), which was in a flask with a condenser cooled by brine. After about 10 minutes a violent reaction occurred and the reaction mixture began to boil. After this initial reaction was over, the reaction mixture was refluxed for 6 hours. The alcohol was then distilled off at atmospheric pressure and sodium hydroxide solution (120 ml, 25 / o) was added to the residue. The mixture was heated for an additional hour and then extracted continuously with ether.
After drying with magnesium sulfate, the ether was driven off and the residue was fractionally distilled under reduced pressure, 1-methyl-2-oxymethylpyrrolidine with a boiling point of 74-780 C112 mm and 1-methyl-3-oxy-piperidine being obtained.
The 2,5-dibromo-amyl acetate used in this example and in Examples 4, 5, 7 and 13 below was obtained in the following manner:
A suspension of anhydrous calcium sulphate (272 g) in a mixture of ethylene dichloride (200 ml) and tetrahydrofurfuryl acetate (100 g) was stirred while passing in dry hydrogen bromide (141 g) and the temperature of the mixture was kept between 5 and 109 ° C. After the completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature overnight, filtered, poured into water, and the organic layer was washed with a dilute alkali solution.
After drying and removal of the solvent, the reaction product was distilled and gave 2,5-dibromo-amyl acetate with a boiling point of 123 to 125 ° C./4 mm, ng = 1.4987. Yield: 149.7 g = 75/0.
Example 2
Example 1 was repeated using 2,5-dibromo-amyl acetate as obtained by the method described at the end of Example 1, except that no calcium sulfate was used.
Example 3
Example 1 was repeated using 2,5-dibromo-amyl acetate, which had been obtained in the manner described below:
Hydrogen bromide (84.5 g) was bubbled into a solution of tetrahydrofurfuryl alcohol (105 g) in glacial acetic acid (40 ml) while maintaining the temperature of the reaction mixture at approximately 400 ° C.
After the completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 4 days, after which it was poured into water. The oil obtained was washed with a dilute alkali solution, dried and distilled to give 2,5-dibromo-amyl acetate (215 g, yield 75D / o).
Example 4
To isopropylamine (885 g, 15 g mol) was slowly added 2,5-dibromo-amyl acetate (864 g, 3 g mol) with stirring. After the first reaction subsided, the mixture was refluxed on the water bath for 2 hours.
Sodium hydroxide solution (250/0, 1680 ml) was added to the reaction mixture and the mixture was heated for an additional hour. The isopropylamine was distilled off and the solution extracted with ether, the extract obtained was dried, the ether was stripped off and the residue was fractionally distilled, 1-isopropyl-2-oxymethylpyrrolidine and 1-isopropyl-3-oxy-piperidine being obtained.
The 1-isopropyl-2-oxymethylpyrrolidine was obtained in a colorless liquid, boiling point 94 to 98 "C / 17 mm (247.5 g, yield 43%). If it was reacted with methyl iodide, a quaternary salt of Melting point 166-167 ° C. This melting point showed no depression on addition of a salt which was obtained by reacting 1-methyl-2-oxymethylpyrrolidine and isopropyl iodide.
Example 5
To a solution of monomethanolamine (106 g) in ethanol (100 ml) was added 2,5-dibromo-amyl acetate (100 g). After the initially violent reaction had subsided, the mixture was heated on a water bath for 16 hours. The alcohol was driven off and the residue was hydrolyzed with sodium hydroxide. The solution was extracted continuously with ether, the extract obtained was dried, the solvent was driven off and the residue (41.2 g) was distilled, a mixture of 1- (2'-oxyethyl) -2-oxymethylpyrrolidine and 1 - (2'-oxy-ethyl) -3-oxy-piperidine was obtained, which boiled between 132 and 134 C. 22 2 = 1.4948.
Example 6
Methylamine (93 g = 3 g / mol) was slowly passed into a solution of 2,5-dibromo-amylpropionate (302 g) in benzene (300 ml) at 40.degree. Initiation took 2.5 hours. After the total amount of amine had been added, the reaction mixture was heated on a water bath for one hour, then sodium hydroxide (3 g mol) was added in the form of a 45% solution and the mixture was heated for 30 minutes. The benzene layer was separated, dried and combined with the ether extract of the aqueous layer. After removal of the solvents, a mixture of 1-methyl-2-oxy-methyl-pyrrolidine and 1-methyl-3-oxy-piperidine was obtained (86.7 g).
The 2,5-dibromamyl propionate used in this example was obtained by following the procedure described at the end of Example 3, except that propionic acid was used in place of glacial acetic acid. The 2,5-dibromo-amylpropionate was obtained in 720% yield in the form of a colorless liquid with a boiling point of 117 ° C./1 mm. n and = 14983
Example 7
Methylamine (93 g = 3 g / mol) was passed into a solution of 2,5-dibromo-amyl acetate (288 g, 1 g / mol) in ethanol (1 liter) over 21 hours. At the end of this time the mixture was heated on the water bath for one hour. Sodium hydroxide was then added and the mixture was heated for an additional 3 minutes.
The solution was subjected to steam distillation, the distillate was acidified and evaporated to dryness, the residue obtained was made alkaline and extracted with ether. After the solvent had been stripped off, the residue (94.9 g) was distilled, with 72.6 g of a mixture of 1-methyl-2-oxymethyl-pyrrolidine and 1-methyl-3-oxy-piperidine being formed.
Example 8
Example 7 was reworked using 2 liters of ethanol. The yield of the mixture was 74.5 g.
Example 9
Methylamine (93 g, 3 gmol) was slowly passed into a solution of 2,5-dibromo-amyl acetate (288 g, 1 glMol) in dioxane (300 ml) at 300.degree. The initiation took 3 hours. After all of the gas had been added, the reaction mixture was stirred for one hour at room temperature and an additional hour on the water bath. The dioxane was distilled off, 4 µmoles of sodium hydroxide were added and the mixture was heated for an additional hour. The solution was then extracted with ether, the ether extract was dried, the solvent was driven off and the residue was distilled, giving 54.5 g of a mixture of 1-methyl-2-oxymethyl-pyrrolidine and 1-methyl-3-oxy-piperidine.
Example 10
Methylamine (93 g, 3 g / mol) was passed into 2,5-dibromo-amyl acetate (288 g, 1 glMol) at 400.degree. The initiation took 21/2 hours. The mixture was then stirred at room temperature for one hour and then on the steam bath for another hour. The mixture was made alkaline by the addition of aqueous sodium hydroxide (240 ml, 500/0), heated for 30 minutes and extracted with ether. 88.8 g of a mixture were obtained from the extract, which distilled and thereby gave 58.6 g of a mixture of 1-methyl-2-oxymethyl-pyrrolidine and 1-methyl-3-oxy-piperidine.
Example 11
To methylamine (124 g, 4 g / mol) was added 2,5-dibromo-amyl acetate (288 g, 1 g / mol) with stirring while cooling to 50 ° C. An induction period of a few minutes was observed during which only part of the ester was added. After the entire amount of ester had been added, the reaction mixture was stirred and heated on the water bath for one hour, then made alkaline by adding 3 glMol sodium hydroxide in aqueous solution, heated for a further 30 minutes and finally extracted with ether. The ether extract was dried, the solvent was driven off and the residue was distilled.
72.2 g of a mixture were obtained which boiled between 66 and 76 ° C. at 11 mm and, after fractionation, 32 g of 1-methyl-2-oxymethyl-pyrrolidine and 33.5 g of 1-methyl-3-oxy-piperidine revealed.
Example 12
Methylamine (62 g, 2 g / mol) was slowly passed into a solution of 2,5-dibromo-amyl acetate (288 g, 1 glMol) in benzene (300 ml) at 400.degree.
After 21/2 hours, during which time the introduction had been completed, the reaction mixture was heated for one hour and then hydrolyzed with aqueous sodium hydroxide for 2 hours on the water bath. The benzene layer was separated off and the aqueous solution extracted with ether. The combined extracts (87.3 g) were distilled after the solvents had been stripped off, giving 41.8 g of a mixture of 1-methyl -2-oxymethyl-pyrrolidine and 1-methyl -3-oxypiperidine were obtained.
Example 13
Example 12 was reworked using 3, 5 and 10 g / mol of methylamine, with corresponding results being obtained.
Example 14
To a solution of methylamine (93 g, 3 g / mol) in ether, 2,5-dibromo-amyl benzoate (350 g, 1 g / mol) was slowly added. After the reaction was over, the unreacted methylamine and the ether were separated by distillation and the residue was extracted with dilute hydrochloric acid. The acid extract was neutralized with sodium hydroxide solution and then extracted continuously with ether. The ether extract obtained was separated off from the aqueous layer and the ether was driven off by distillation, a mixture of 1-methyl-2-oxymethyl-pyrrolidine and 1-methyl-3-oxy-piperidine benzoate remaining.
The 2,5-dibromamyl benzoate used in this example was obtained in the following manner:
Dry hydrogen bromide (302 g) was passed into tetrahydrofurfuryl benzoate (407 g), the reaction mixture heating up as the reaction proceeded. The reaction mixture was then poured into water, whereby an oily layer separated, which was washed with dilute alkali solution, then dried and fractionally distilled. This gave 2,5-dibromo-amylbenzoate in a yield of 72% in the form of a liquid with a boiling point of 176 Cl 1.5 mm. n 1.5503.