Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl oder l-Oxyalkyl-2-oxymethyl-pyrrolidinen l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin wurde bisher hergestellt durch Reduktion des durch Pyrolyse von Äthylglutamat erhaltenen Produktes mit Lithiumaluminium-hydrid, gefolgt von einer Reaktion mit Chloral und Reduktion des erhaltenen N-Formylderivates mit Lithiumaluminiumhydrid (Blicke und Lu, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 29; USA-Patentschrift Nr. 2 695 301). Es wurde ebenso hergestellt aus Äthyl-l-methyl-pyrrol-2-carboxylat durch Reduktion mit Natrium und Äthanol (Remshaw und Cass, J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 1195). Diese Methoden unterliegen dem Nachteil, teure Ausgangsmaterialien zu benötigen oder teure Reagenzien für die Herstellung der Ausgangsmaterialien notwendig zu haben.
Es hat sich nunmehr gezeigt, dass l-Methyl-2oxymethyl-pyrrolidin und gewisse andere N-substituierte Oxymethyl-pyrrolidine (welche wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutischer Substanzen sind) erhalten werden können, vermittels eines Verfahrens, welches von billigen Ausgangsmaterialien ausgeht, und welches erlaubt, diese N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidine auf sehr viel billigerem Wege zu erhalten, als dies auf einem der bisher bekannten Wege möglich war.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl- oder l-Oxyalkyl-2-oxymethyl-pyrrolidinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Ester des 2,5-Dihalogen- amylalkohols der Formel:
EMI1.1
worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem primären Alkyl- oder Oxyalkylamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter gleichzeitiger oder nachträglicher Freisetzung der veresterten Oxygruppe oxydiert wird.
Primäre Alkylamine und Oxyalkylamine, welche im vor !-egenden Verfahren verwendet werden können, sind z. B. Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Butylamin und 2-Oxy-methylamin.
Die Säure, von welcher sich der Ester des 2,5 Dihalogen-amylalkohols ableitet, kann aus einer grossen Zahl geeigneter Säuren gewählt werden. Als solche Säure kommen Alkylcarbonsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage, z. B. Essigsäure und Propionsäure, ferner aromatische Carbonsäuren, z. B.
Benzoesäure. Bei der Herstellung von 1-Methyl-2oxymethyl-pyrrolidin nach dem erfindungsgemässen Verfahren hat es sich als geeignet erwiesen, als 2,5 Dihalogen-amylester ein 2, 5-Dihalogen-amylacetat und insbesondere das 2,5-Dibrom-amylacetat zu verwenden.
Der als Ausgangsstoff zu verwendende Dihalogen-amylalkoholester, z. B. ein Dihalogen-amylacetat, kann erhalten werden durch Reaktion von Tetrahydrofurfurylalkohol mit Brom- oder Chlorwasserstoff in Gegenwart der entsprechenden Carbonsäure, z. B. Essigsäure.
Man kann den Dihalogen-amylalkoholester aber auch erhalten durch Umsetzung des entsprechenden Tetrahydrofurfurylalkoholesters mit z. B. Bromwasserstoff.
Als Nebenprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man gewöhnlich ausser dem gewünschten N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidin das isomere N-substituierte 3-Oxy-piperidin, welches vom N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidin durch fraktionierte Destillation abgetrennt werden kann. Diese N-substituierten 3-Oxy-piperidine sind ihrerseits ebenfalls wertvolle Verbindungen, welche als Zwi schenprodukte bei der Herstellung therapeutischer Substanzen Anwendung finden können. Aber auch dann, wenn das Anfallen dieser Nebenprodukte als wertlos angesehen wird, können die N-substituierten Oxymethyl-pyrrolidine nach dem erfindungsgemässen Verfahren im Vergleich zu den bisher beschriebenen Methoden auf billige Art und Weise erhalten werden.
In gewissen Fällen kann das Cyclisierungsprodukt in veresterter Form anfallen. In diesem Falle muss die Acyloxygruppe des Cyclisierungsproduktes noch beispielsweise durch Behandlung mit einem wässrigen Alkali, z. B. Natriumhydroxyd, freigesetzt werden.
Da, wo das N-substituierte Oxymethyl-pyrrolidin direkt erhalten wird, erhält man gleichzeitig als Nebenprodukt das Amid, welches durch Umsetzung des primären Alkyl- oder Oxyalkylamins mit der Säure aus dem 2,5-Dihalogen-amylester gebildet wird. In einigen Fällen erweist es sich als schwierig, dieses Amid vom N-substituierten Pyrrolidin abzutrennen. Diese Schwierigkeit lässt sich jedoch leicht überwinden, indem man das Amid hydrolysiert, beispielsweise mit einem wässrigen Alkali, z. B. Natriumhydroxyd.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels für die Reaktionspartner durchgeführt werden. Es ist dies jedoch nicht unbedingt. erforderlich. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedrige Alkohole, wie Äthanol, ferner Äther, Benzol und Dioxan. Sofern kein Lösungsmittel verwendet wird, kann vorzugsweise so gearbeitet werden, dass das primäre Alkyl- oder Oxyalkylamin im Überschuss angewandt wird, um auf diese Weise eine möglichst vollständige Umsetzung zwischen den Reaktionsteilnehmern zu erreichen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und hängt weitgehend von der Art der Reaktionsteilnehmer und der Natur eines allenfalls verwendeten Lösungsmittels ab. Da, wo ein Lösungsmittel angewendet wird, kann üblicherweise so gearbeitet werden, dass die Lösung der Reaktionsteilnehmer unter Rückfluss erhitzt wird.
Beispiel 1
Zu einer äthanolischen Lösung von Methylamin (200 g, 330/0 GewichtlVol., entsprechend 6 Mol), welche sich in einem Kolben mit einem durch Sole gekühlten Kühler befanden, wurde 2,5-Dibrom-amyl- acetat (100 g) zugegeben. Nach etwa 10 Minuten trat eine heftige Reaktion ein und die Reaktionsmischung begann zu sieden. Nachdem diese anfängliche Reaktion vorüber war, wurde das Reaktionsgemisch am Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Der Alkohol wurde hierauf bei Atmosphärendruck abdestilliert und dem Rückstand Natriumhydroxydlösung (120 ml, 25 /o) zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang erhitzt und hierauf mit Äther kontinuierlich extrahiert.
Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde der Äther abgetrieben und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei l-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin vom Siedepunkt 74-780 C112 mm und l-Methyl-3-oxy-piperidin anfielen.
Das in diesem Beispiel sowie in den nachfolgenden Beispielen 4, 5, 7 und 13 verwendete 2,5-Di- brom-amylacetat wurde in folgender Weise erhalten:
Eine Suspension von wasserfreiem Calciumsulfat (272 g) in einem Gemisch von Äthylendichlorid (200 ml) und Tetrahydrofurfurylacetat (100 g) wurde während des Einleitens von trockenem Bromwasserstoff (141 g) gerührt und die Temperatur der Mischung zwischen 5 und 109 C gehalten. Nach vollendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemenge bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, filtriert, in Wasser eingegossen und die organische Schicht mit verdünnter Alkalilösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde das Reaktionsprodukt destilliert und ergab das 2,5-Dibrom-amylacetat vom Siedepunkt 123 bis 125 C/4 mm, ng= 1,4987. Ausbeute: 149,7 g = 75 /0.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde wiederholt unter Verwendung von 2,5-Dibrom-amylacetat, wie es nach der am Ende des Beispiels 1 beschriebenen Methode erhalten wurde, mit Ausnahme dessen, dass kein Calciumsulfat verwendet worden war.
Beispiel 3
Beispiel 1 wurde wiederholt unter Verwendung von 2,5-Dibrom-amylacetat, das in der nachfolgend beschriebenen Weise erhalten worden war:
In eine Lösung von Tetrahydrofurfurylalkohol (105 g) in Eisessig (40 ml) wurde Bromwasserstoff (84,5 g) eingeleitet, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ungefähr 400 C gehalten wurde.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch 4 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf es in Wasser eingegossen wurde. Das erhaltene Ö1 wurde mit verdünnter Alkalilösung gewaschen, getrocknet und destilliert, wobei 2,5-Dibrom-amylacetat (215 g, Ausbeute 75D/o) erhalten wurde.
Beispiel 4
Zu Isopropylamin (885 g, 15 giMol) wurde unter Rühren 2,5-Dibrom-amylacetat (864 g, 3 glMol) langsam zugefügt. Nach dem Abklingen der ersten Reaktion wurde das Gemenge auf dem Wasserbad 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Zum Reaktionsgemisch wurde Natriumhydroxydlösung (250/0, 1680 ml) zugegeben, worauf das Gemenge eine weitere Stunde lang erhitzt wurde. Das Ispopropylamin wurde abdestilliert und die Lösung mit Ather extrahiert, der erhaltene Extrakt getrocknet, der Äther abgetrieben und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei l-Isopropyl-2-oxymethylpyrrolidin und l-Isopropyl-3-oxy-piperidin erhalten wurden.
Das l-Isopropyl-2-oxymethyl-pyrrolidin wurde in einer farblosen Flüssigkeit erhalten, Siedepunkt 94 bis 98"C/17 mm (247,5 g, Ausbeute 43Q/o). Wurde es mit Methyljodid umgesetzt, erhielt man ein quaternäres Salz vom Schmelzpunkt 166-167 C. Dieser Schmelzpunkt zeigte keine Depression bei Zugabe eines Salzes, welches durch Umsetzung von l-Me- thyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und Isopropyljodid erhalten wurde.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von Monomethanolamin (106 g) in Äthanol (100 ml) wurde 2,5-Dibrom-amylacetat (100 g) zugegeben. Nach dem Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wurde das Gemenge auf einem Wasserbad 16 Stunden lang erhitzt. Der Alkohol wurde abgetrieben und der Rückstand mit Natriumhydroxyd hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Äther kontinuierlich extrahiert, der erhaltene Extrakt getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand (41,2 g) destilliert, wobei eine Mischung von 1 - 1- (2'-Oxy-äthyl)-2-oxymethyl-pyrrolidin und 1 -(2'-Oxy-äthyl)-3-oxy-piperidin anfiel, welche zwi schen 132 und 134 C siedete. 22 2 = 1,4948.
Beispiel 6
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylpropionat (302 g) in Benzol (300 ml) wurde bei 40 C Methylamin (93 g = 3 g/Mol) langsam eingeleitet. Das Einleiten dauerte 2,5 Stunden. Nach Zugabe der gesamten Aminmenge wurde das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad eine Stunde lang erhitzt, hierauf Natriumhydroxyd (3 glMol) in Form einer 45 0/obigen Lösung zugegeben und das Gemenge 30 Minuten lang erhitzt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, getrocknet und mit dem Ätherextrakt der wässrigen Schicht vereinigt. Nach der Entfernung der Lösungsmittel wurde eine Mischung von l-Methyl-2-oxy- methyl-pyrrolidin und l-Methyl-3-oxy-piperidin erhalten (86,7 g).
Das in diesem Beispiel verwendete 2,5-Dibromamylpropionat wurde nach dem am Ende des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren erhalten, mit Ausnahme dessen, dass Propionsäure anstelle von Eisessig verwendet worden war. Hierbei wurde das 2,5-Dibrom-amylpropionat in 720/oiger Ausbeute in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Siedepunkt 117 C/l mm erhalten. n und = 14983
Beispiel 7
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) in Äthanol (1 Liter) wurde während 21A Stunden Methylamin (93 g= 3 g/Mol) eingeleitet. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch auf dem Wasserbad eine Stunde lang erwärmt. Hierauf wurde Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung weitere 3 Minuten lang erwärmt.
Die Lösung wurde einer Wasserdampfdestillation unterworfen, das Destillat angesäuert und zur Trockne verdampft, der erhaltene Rückstand alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels wurde der Rückstand (94,9 g) destilliert, wobei 72,6 g einer Mischung von l-Methyl-2-oxy- methyl-pyrrolidin und l-Methyl-3-oxy-piperidin entstunden.
Beispiel 8
Beispiel 7 wurde nachgearbeitet unter Verwendung von 2 Litern äthanol. Die Ausbeute an dem Gemisch betrug 74,5 g.
Beispiel 9
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) in Dioxan (300 ml) wurde bei 300 C Methylamin (93 g, 3 glMol) langsam eingeleitet. Das Einleiten dauerte 3 Stunden. Nachdem alles Gas zugegeben worden war, wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde auf dem Wasserbad gerührt Das Dioxan wurde abdestilliert, 4 glMole Natriumhydroxyd zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde lang erhitzt. Hierauf wurde die Lösung mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand destilliert, wobei sich 54,5 g einer Mischung von l-Methyl- 2-oxymethyl-pyrrolidin und 1-Methyl-3-oxy-piperidin ergaben.
Beispiel 10
In 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) wurde bei 400 C Methylamin (93 g, 3 g/Mol) eingeleitet. Das Einleiten dauerte 21/2 Stunden. Hierauf wurde die Mischung bei Zimmertemperatur eine Stunde lang und anschliessend auf dem Dampfbad eine weitere Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd (240 ml, 500/0) alkalisch gemacht, 30 Minuten lang erhitzt und mit Ather extrahiert. Aus dem Extrakt wurden 88,8 g eines Gemisches gewonnen, welches destilliert und dabei 58,6 g eines Gemisches von l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und 1-Methyl-3- oxy-piperidin ergab.
Beispiel 11
Zu Methylamin (124 g, 4 g/Mol) wurde unter Abkühlung auf 50 C 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) unter Rühren zugegeben. Dabei wurde eine Induktionsperiode von einigen Minuten eingehalten, während welcher nur ein Teil des Esters zugegeben wurde. Nach Zugabe der gesamten Estermenge wurde das Reaktionsgemisch gerührt und eine Stunde lang auf dem Wasserbad erhitzt, hierauf durch Zugabe von 3 glMol Natriumhydroxyd in wässriger Lösung alkalisch gemacht, weitere 30 Minuten erhitzt und schliesslich mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand destilliert.
Man erhielt 72,2 g eines Gemisches, das zwischen 66 und 76" C bei 11 mm siedete und nach Fraktionieren 32 g l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und 33,5 g l-Me- thyl-3-oxy-piperidin ergab.
Beispiel 12
In eine Lösung von 2,5-Dibrom-amylacetat (288 g, 1 glMol) in Benzol (300 ml) wurde bei 400 C Methylamin (62 g, 2 g/Mol) langsam eingeleitet.
Nach Verlauf von 21/2 Stunden, während welcher Zeit das Einleiten vollendet worden war, wurde das Reaktionsgemenge eine Stunde lang erhitzt und hierauf mit wässrigem Natriumhydroxyd 2 Stunden lang auf dem Wasserbad hydrolysiert. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert Die vereinigten Extrakte (87,3 g) wurden nach Abtreiben der Lösungsmittel destilliert, wobei 41,8 g eines Gemisches von l-Me- thyl -2- oxymethyl - pyrrolidin und 1-Methyl-3-oxypiperidin anfielen.
Beispiel 13
Beispiel 12 wurde nachgearbeitet unter Verwen dann von 3, 5 und 10 g/Molen Methylamin, wobei entsprechende Resultate erhalten wurden.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von Methylamin (93 g, 3 g/Mol) in Äther wurde langsam 2,5-Dibrom-amylbenzoat (350 g, 1 g/Mol) zugefügt. Nachdem die Reaktion zu Ende war, wurde das nichtumgesetzte Methylamin und der Äther durch Destillation abgetrennt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert und hierauf mit Äther kontinuierlich extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und der Äther durch Destillation abgetrieben, wobei ein Gemenge von l-Methyl-2-oxymethyl-pyrrolidin und 1-Methyl-3- oxy-piperidinbenzoat zurückblieb.
Das in diesem Beispiel verwendete 2,5-Dibromamylbenzoat wurde in folgender Weise erhalten:
In Tetrahydrofurfurylbenzoat (407 g) wurde trockener Bromwasserstoff (302 g) eingeleitet, wobei sich das Reaktionsgemenge mit fortschreitender Reaktion erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf in Wasser gegossen, wobei eine ölige Schicht sich abtrennte, welche mit verdünnter Alkalilösung gewaschen, dann getrocknet und fraktioniert destilliert wurde. Hierbei wurde 2, 5-Dibrom-amylbenzoat in einer Ausbeute von 72 /o in Form einer Flüssigkeit vom Siedepunkt 176 Cl1, 5 mm erhalten. n 1,5503.