Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten der Formel I,
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worin A eine Alkylengruppe, Rt Acyl und R2 und R3 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei die Gruppen A, R2 und R3 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Acetonhydrazon mit einem Halogenalkylamin der Formel II,
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worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das so erhaltene Hydrazon-Derivat acyliert.
Das Verfahren kann beispielsweise wie folgt ausgeführt werden: Man kondensiert Acetonhydrazon mit ss-Diäthylamino-äthylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Triäthylamin, bei Zimmeroder erhöhter Temperatur zum l-(ss-Diäthylamino- äthyl)-2-isopropyliden-hydrazin. Dieses liefert beim Acetylieren mit Acetylchlorid in Chloroform in der Kälte 1 -(ss-Diäthylaminoäthyl)- 1 -acetyl-2-isopropyl- iden-hydrazin. Gewünschtenfalls kann die Isopropylidengruppe abgespalten werden, vorzugsweise durch Behandeln mit Mineralsäure in alkoholischer Lösung bei Zimmertemperatur, wobei die entsprechenden Hydrazin-Derivate mit freier Aminogruppe erhalten werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Hydrazin-Derivate sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie können auf mannigfaltige Art verwendet werden.
Sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten. Ihre Umsetzung mit reaktionsfähigen mono- oder disubstituierten Malonsäure Derivaten führt, wenn Rs im Ausgangsmaterial (siehe obige Formel I) eine freie Aminogruppe ist, zu l-Amino-2,4-dioxo-azetidin-Derivaten der allgemeinen Formel V,
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wobei A, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I. Diese Azetidine sind wertvolle Medikamente. Sie wirken antiphlogistisch und können in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen angewendet werden. Einige Azetidin-Derivate übertreffen in ihrer Wirkung das Phenylbutazon um ein Mehrfaches.
Besonders wichtig für die therapeutische Verwendung dieser Verbindung ist, dass sie eine basische Gruppe enthalten. Aus diesem Grunde können sie mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden, die in Wasser löslich sind. Dies erleichtert einerseits die Resorption dieser Medikamente bei peroraler Medikation, ermöglicht aber auch anderseits die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen, die in vielen Fällen für die parenterale Stosstherapie unentbehrlich sind.
Die neuen Hydrazin-Derivate besitzen indessen auch selbst therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenchaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch eine starke Monoamin-oxydase-Hemmwirkung aus.
Schliesslich sind die erfindungsgemäss hergestellten Hydrazin-Derivate auch als Oxydations-Inhibitoren von Treibstoffen für Otto-Motoren verwendbar, indem sie die Lagerbeständigkeit der Treibstoffe beträchtlich erhöhen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 4,8 g Acetonhydrazon in 60 cm3 Wasser lässt man unter Rühren bei einer Temperatur von 15-20 innert 15 Minuten 13,2 g 2-Diäthylamino-isohexyl-chlorid zutropfen. Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch während 63 Stunden weitergerührt, und von Zeit zu Zeit einige Tropfen Triäthylamin zugegeben, so dass der pH nie unter 8 fällt. Gegen Ende der Reaktionszeit hat sich die Emulsion in eine klare Lösung umgewandelt, die nur noch Spuren 2-Diäthylamino-isohexylchlorid enthält. Die Reaktionslösung wird mit Pottasche gesättigt und mit total 200 cm3 Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen der vereinigten Chloroformauszüge über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum abgedampft, und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das 1-(2'-Diäthylamino-isohexyl- 1')-2-isopropyliden-hydrazin bei 111" bei 11 mm Hg übergeht. n2r, = 1 1, 4535.
Zu einer Lösung von 2,3 g 1-(2'-Diäthylaminoisohexyl-1')-2-isopropyliden-hydrazin in 10 cm3 abs, Chloroform lässt man bei 0O unter starkem Kühlen und Rühren langsam eine Lösung von 0,85 cm3 Acetylchlorid in 5 cm3 abs. Chloroform zutropfen.
Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 3 Stunden bei + 3 bis + 5o weitergerührt und sodann 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Darauf wird die Reaktionslösung auf 09 abgekühlt und zweimal mit je 25 cm3 eisgekühlter, wässeriger, gesättigter Sodalösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum entfernt, und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das 1-(2'-Diäthyl amino-isohexyl-l')-l-acetyl-2-isopropyliden-hydrazin zwischen 119-121 bei 1 mm Hg als leicht gelb gefärbtes Ö1 übergeht. n2D 1,4669.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 6,4 g Acetonhydrazon und 8,9 g Triäthylamin in 20 cm3 abs. Benzol lässt man unter Rühren bei einer Temperatur von 18-20 innert 15 Minuten eine Lösung von 12,0 g ss-Di- äthylamino-äthylchlorid in 20 cm3 abs. Benzol zutropfen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 40O weitergerührt, wobei sich Tri äthylamin-hydrochlorid ausscheidet. Man filtriert ab, wäscht die Benzollösung mit 50 cm3 gekühlter, gesättigter Sodalösung.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum abgedampft, und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das 1 - (fl - Ditähylamino - äthyl)-2-isopropyliden-hydrazin zwischen 85-88 bei 11 mm Hg überdestilliert. n2D= = 1,4557.
Zu einer Lösung von 14,0 g l-(p-Diäthylamino- äthyl) -2- isopropyliden - hydrazin in 40 cm3 abs.
Chloroform lässt man bei 00 unter starkem Kühlen und Rühren langsam eine Lösung von 6,5 cm3 Acetylchlorid in 15 cm3 abs. Chloroform zutropfen. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 3 Stunden bei einer Temperatur von +2 bis + 59 weitergerührt und sodann 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird die Reaktionslösung auf 0O abgekühlt und zweimal mit je 25 cm3 wässeriger, gesättigter Sodalösung gewaschen.
Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum entfernt, und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das l-(ss-Diäthylamino- äthyl) - 1 - acetyl-2-isopropyliden - hydrazin zwischen 103-1050 bei 1 mm Hg als farblose Flüssigkeit übergeht. n2D2 = 1,4721.