Verfahren zur Herstellung von halogenierten 4-Phenoxybenzaldehyden
Die Darstellung von 4-(4'-Methoxy-phenoxy)3,5-dijod-benzaldehyd wurde erstmals von C. R.
Harington und G. Barger im Biochem. Journal 21 (1927), S. 178, beschrieben. Die Synthese erfolgt in der Weise, dass die Nitrogruppe in 4-(4'-Methoxy phenoxy) - 3,5 - dijod-nitrobenzol zur Aminogruppe reduziert, diazotiert und die Diazoniumgruppe gegen die Nitrilgruppe ausgetauscht wird. Dann wird die Nitrilgruppe nach der Methode von Stephen mit in chlorwasserstoffhaltigem Äther gelöstem Zinn-I 1- chlorid in die Aldehydgruppe überführt. Da dieses Verfahren nur schlechte Ausbeuten ergibt, hat es nicht an Versuchen gefehlt, bessere Darstellungsmethoden zu finden. Nach einer in J. Chem. Soc.
1949, Suppl., Seite 185, angegebanen Synthese wird der gewünschte Aldehyd durch Zersetzung des p Toluol-sulfonylhydrazides der 4-(4'-Methoxy-phen oxy)-3 ,5-dijod-benzoesäure hergestellt. Die Ausbeuten sind jedoch auch hierbei nicht besser. Chalmers und Mitarbeiter haben in J. Am. Chem. Soc 78 (1956), Seite 2434, die Herstellung von 4-(4'-Meth oxy-phenoxy)-3 -jod - benzaldehyd, 4-(4'-Methoxy-3'- jod-phenoxy)-3 -jod-benzaldehyd und 4-(4'-Methoxy phenoxy)-3-jod-5-brom-benzaldehyd nach der oben angegebenen Reaktionsfolge von C. R. Harington vorgeschlagen. Auch in diesem Falle sind die Ausbeuten unbefriedigend. J.
Roche und Mitarbeiter beschreiben in Comptes Rendus 244 (1957), Seite 1507, die Darstellung von 4-(4'-Methoxy-phenoxy) 3 -jod-benzaldehyd, ausgehend von 4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-nitro-benzaldehyd ; durch Reduktion der Nitrogruppe mit Zinn-II-chlorid wird der entsprechende Aminoaldehyd erhalten und dieser über die Diazoniumverbindung in 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3 - jod-benzaldehyd überführt. Bei der Nacharbeitung liessen sich die angegebenen Ausbeuten nicht bestätigen. Es wurde nun gefunden, dass man halogenierte 4-Phenoxy-benzaldehyde der Formel
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worin Rt die Hydroxy-, Methoxy- oder Acetylaminogruppe, R2 und R3 Wasserstoff, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Halogen und R4 Wasserstoff oder Chlor, Brom bzw.
Jod und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in ausgezeichneter Ausbeute erhält, wenn man substituierte 4-Phenoxy-benzaldehyde der Formel
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durch Behandlung mit Glykolen in die entsprechenden Acetale überführt, die Nitrogruppe dieser Verbindungen mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zur Aminogruppe reduziert, in den erhaltenen Verbindungen die Aminogruppe über die entsprechende Diazoniumverbindung gegen Halogen austauscht und die Acetalgruppe mit Hilfe von Mineralsäuren wieder abspaltet.
Als Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise herangezogen werden: 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3 -nitro-benzaldehyd,
4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3 -jod-5-nitro-benz- aldehyd, 4-(4'-Methoxy-3 '-jod-phenoxy)3 -nitro-benz- aldehyd, 4-(4'-Methoxy-3'jod-phenoxy)-3-nitro-5 jod- benzaldehyd, 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3-nitro- benzaldehyd,
4-(4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy)-3 -jod-5 nitro-benzaldehyd,
4-(4'-Methoxy-3', 5'-dimethyl-phenoxy)-3 -nitro- benzaldehyd, 4-(4'-Methoxy-3', 5'-dimethyl-phenoxy)-3 jod-
5-nitro-benzaldehyd, 4-(4'-Methoxy-3', 5'-dijod-phenoxy)-3-nitro- benzaldehyd, 4-(4'-Methoxy-3',5'-dijod-phenoxy)-3-jod-5- nitro-benzaldehyd,
4-(4'-Oxy-phenoxy)-3-nitro-benzaldehyd und
4-(4'-Acetylamino-phenoxy) -3-nitro-benzaldehyd.
Anstelle der Jodverbindungen können ebenso die entsprechenden Chlor- oder Bromverbindungen verwendet werden.
Die vorstehend genannten, als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde können beispielsweise durch Umsetzung von Aldehyden der Formel
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worin R für Halogen oder die Hydroxygruppe steht, mit entsprechend substituierten Phenolen der Formel
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erhalten werden.
Zweckmässig wird dann wie folgt verfahren: Die so gewonnenen Ausgangsstoffe werden nach den für diese Reaktion üblichen Methoden mit Äthylenglykol oder Propylenglykolen unter Entfernung des bei der Umsetzung frei werdenden Wassers behandelt.
Statt wie üblich das Acetal des 1,3-Propylen- glykols herzustellen, kann ebenso auch das Acetal des 1,2-Propylenglykols hergestellt werden. Die Glykolacetale besitzen vor den anderen Acetalen, die sich beispielsweise von niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen ableiten, den Vorteil, dass sie auf Grund ihrer guten Kristallisationsfähigkeit leicht zu handhaben sind.
Die so erhaltenen Acetale werden in einem niedrigmolekularen aliphatischen bzw. cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel als Katalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Die gebildete Aminoverbindung kristallisiert nach Zusatz von wenig Diäthyläther oder Methanol aus. Die Ausbeuten liegen zwischen 80 und 90 ovo der Theorie.
Bei der energischen Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bleiben alle übrigen Substi- tuenten im Molekül ausser der Nitrogruppe vollkommen unbeeinflusst. Diese Tatsache ist als überraschend anzusehen; insbesondere musste man annehmen, dass in den aromatischen Kernen gebundenes Halogen bei der Reduktion eliminiert würde.
Die auf diese Weise erhaltenen Aminoacetale werden in Gegenwart von Mineralsäuren oder von niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, mit Nitriten, beispielsweise Natriumnitrit, Äthylnitrit oder Butylnitrit, diazotiert. Die so erhaltenen Diazoniumsalze werden nun zum Zwecke des Austausches der Diazoniumgruppe gegen Halogen weiter umgesetzt. Im Falle, dass ein Austausch gegen Jod vorgenommen werden soll, werden die Diazoniumsalze in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid, mit einer wässrigen Jod-jodkaliumlösung umgesetzt und das überschüssige Jod nach beendeter Reaktion, vorteilhaft mit Natriumhydrogensulfit, reduziert.
Wird die Diazoniumgmppe anstelle von Jod durch Chlor oder Brom ausgetauscht, so gibt man anstatt der Jodjodkaliumlösung eine Lösung von Kupfer-l-chlorid in Kaliumchlorid bzw. von Kupfer-l-bromid in Kaliumbromid zu. In den letzt- genannten Fällen erübrigt sich nach beendeter Reaktion eine Reduktion von überschüssigem Halogen, da das Kupferion überschüssiges Halogen komplex zu binden vermag. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gibt man Wasser zu, trennt die organische Phase ab und verdampft das Lösungsmittel.
Der sirupöse Rückstand, der das entsprechende halo gemerte 4-Phenoxy-benzaldlehydglykolacetal darstellt, kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden, indem der Rückstand mit konzentrierten Mineralsäuren, vorzugsweise Salzsäure, durchknetet wird.
Bei dieser Verfahrensmassnahme erfolgt die Spaltung der Acetalgruppierung; der gebildete freie Aldehyd kristallisiert rasch aus.
Die beschriebenen Reaktionsstufen sind ebenso wie die vorhergehende Reduktion der Nitrogruppe als eigenartig anzusehen, da es auf Grund des Standes der Technik nicht zu erwarten war, dass die Acetalgruppe bis zur letzten Verfahrensstufe intakt bleibt, obwohl schon bei der Diazotierung mit Säuren gearbeitet wird. In Anbetracht der bekannten Empfindlichkeit der Acetale gegen Säuren war nicht zu erwarten, dass die Acetalgruppierung bis zur letzten Stufe für die Umsetzung erhakenbleiben würde.
Von besonderer Bedeutung ist, dass Acetale weitaus besser kristallisieren als die entsprechenden Verbindungen mit freier Aldehydgruppe. Die gewünschten Verfahrenserzeugnisse können somit auf einfache Weise, in guten Ausbeuten und in grosser Reinheit erhalten werden.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Gewinnung von Heilmitteln dar.
Beispielsweise sind sie zur Herstellung von halogenhaltigen Thyrozimtsäuren, -propionsäuren, -essigsäu- ren, -mandelsäuren und -brenztraubensäuren, die sich durch bemerkenswerte Wirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel und den Cholesterinstoffwechsel auszeichnen, geeignet. Darüber hinaus haben die erwähnten Thyrobrenztraubensäuren eine coronargefässerweiternde Wirkung.
Beispiel 1
4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3-jod-benzaldehyd a) Eine Mischung von 110 g 4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-nitro-benzaldehyd, 300 cm3 Glykol, 700 cm3 Benzol und 4 g Toluolsulfonsäure wird in einer Apparatur, die mit einem Wasserabscheider ausgerüstet ist, 41/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird gekühlt und mit Wasser verdünnt.
Zur Entfernung der Toluolsulfonsäure wird noch einmal mit 2n-Alkalilauge ausgeschüttelt. Von der wässrigen Phase wird abgetrennt und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert alsbald. Nach Zusatz von Methanol wird abgesaugt. Es werden 125 g 4-(4'-Meth oxy-phenoxy)- 3-nitro-benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 900 C erhalten. b) 125 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3-nitro-benzaldehyd-glykolacetal werden in 1000 cm3 einer Mischung gleicher Volumteile Tetrahydrofuran und Methanol nach Zusatz von Raney-Nickel unter Wasserstoff geschüttelt. Nach 2¸ Stunden ist die Reduktion beendet. Vom Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit Diäthyläther versetzt.
Die Verbindung kristallisiert aus und wird anschliessend abgesaugt. Es werden 95 g 4-(4'-Meth oxy-phenoxy)-3-amino-benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 620 C erhalten. c) Unter Kühlung und Rühren werden zwischen + 10 und 50 C langsam 10 g Natriumnitrit in 75 cm konzentrierter Schwefelsäure eingetragen.
Nach Zugabe von 125 cm3 95 /oiger Essigsäure von gleicher Temperatur wird eine Lösung von 4-(4' Methoxy-phenoxy)-3-amino-benzaldehyd-glykolacetal in 150 cm3 Methylenchlorid zugetropft. Nach 15 Minuten wird die Kühlung entfernt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird in eine gut geschüttelte Mischung von 26 g Jod, 30 g Kaliumjodid, 30 g Harnstoff in 1000 cm3 Wasser und 500 cm3 Chloroform eingetragen. Nach 2t/2 Stunden ist die Reaktion beendet. Mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung wird das überschüssige Jod reduziert und die Chloroformlösung abgetrennt. Anschliessend wird noch zweimal mit Wasser durchgeschüttelt und das Chloroform verdampft.
Der Rückstand kristallisiert nach Versetzen mit wenig konzentrierter Salzsäure.
Nach Zusatz von Methanol wird abgesaugt. Aus 950/obiger Essigsäure umkristallisiert, werden 17,4 g 4-(4' -Methoxy -phenoxy)-3- jod-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 84 C erhalten. Das Rohprodukt kann auch durch Destillation rein erhalten werden: KP. 232-2340C.
Beispiel 2
4-(4'-Methoxy-3'-jod-phenoxy)-3 -jod-benzaldehyd a) 70 g 4-(4'-Methoxy-3'-jod-phenoxy)-3-nitro- benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 132 C (erhalten entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift) werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel unter Wasserstoff geschüttelt. Nach zwei Stunden ist die Reduktion beendet. Vom Katalysator wird abfiltriert und anschliessend das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Nach einigem Stehen kristallisieren 62 g 4-(4'-Methoxy-3 -jod- phenoxy)-3-amino -benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 68 C aus.
Die Substanz hält hartnäckig Lösungsmittel fest. b) Unter Rühren und Kühlung werden in eine Mischung von 435 cm3 906/obiger Essigsäure und 200 cm3 2n-Salzsäure 62 g 4-(4'-Methoxy-3'-jod- phenoxy)-3 -amino-benzaldehyd-glykolacetal eingetragen. Bei einer + 5"C nicht übersteigenden Temperatur lässt man eine Lösung von 16 g Natriumnitrit in 55 cm3 Wasser zutropfen. Nach 11/2stün- digem Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet.
Die erhaltene Diazoniumsalzlösung lässt man unter gutem Schütteln zu einer Mischung von 44 g Kaliumjodid, 59 g Jod, 22 g Harnstoff in 1100 cm3 Wasser und 660 cm3 Chloroform zulaufen. Nach 21/2 Stunden ist die Reaktion beendet.
Nun wird überschüssiges Jod mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung reduziert, die Chloroformlösung abgetrennt und noch zweimal mit Wasser durchgeschüttelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der sirupöse Rückstand mit konzentrierter Salzsäure verrieben. Dabei kristallisiert der gewünschte Aldehyd aus. Nach Zusatz von Methanol wird abgesaugt und mit Äthylacetat gewaschen. Auf diese Weise werden 32 g 4-(4'-Methoxy-3'-jod-phen- oxy)-3-jod-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 1490 C erhalten.
Beispiel 3 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3 ,5-dijod-benzaldehyd a) 96 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3 -jod-5-nitro- benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 1070 C (erhalten entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift) werden in 1000 cm3 einer Mischung gleicher Volumteile Tetrahydrofuran und Methanol gelöst, mit Raney-Nickel versetzt und unter Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Man erhält 82 g 4-(4'-Methoxy- phenoxy) -3 - jod -5- amino-benzaldehyd-glykolacetal vom Schmelzpunkt 127 C. b) Unter Rühren und Kühlung wird zu einer Lösung von 29 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3 -jod-5- amino-benzaldehyd-glykolacetal in 200 cm3 95prozentiger Essigsäure und 90 cm3 2n-Salzsäure bei einer + 10 C nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 7,5 g Natriumnitrit in 25 cm3 Wasser zutropfen gelassen. Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet.
Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter gutem Schütteln zu einem Gemisch von 20 g Kaliumjodid, 27 g Jod und 10 g Harnstoff in 800 cm3 Wasser und 150 cm3 Chloroform zugegeben. Nach 1¸stündigem Rühren wird überschüssiges Jod mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung reduziert, die Chloroformschicht abgetrennt und einmal mit 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Anschliessend wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand unter Zugabe von konzentrierter Salzsäure aus 95 /niger Essigsäure umkristallisiert. Es werden 23 g 4-(4'-Methoxy-phenoxy) -3, 5-dijod-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 122 C erhalten.
Process for the preparation of halogenated 4-phenoxybenzaldehydes
The preparation of 4- (4'-methoxyphenoxy) 3,5-diiodobenzaldehyde was first published by C. R.
Harington and G. Barger in Biochem. Journal 21 (1927), p. 178. The synthesis takes place in such a way that the nitro group in 4- (4'-methoxy phenoxy) -3,5-diiodo-nitrobenzene is reduced to the amino group, diazotized and the diazonium group is exchanged for the nitrile group. Then, according to Stephen's method, the nitrile group is converted into the aldehyde group with tin-II-chloride dissolved in ether containing hydrogen chloride. Since this process only gives poor yields, there has been no lack of attempts to find better methods of preparation. According to one in J. Chem. Soc.
1949, Suppl., Page 185, indicated synthesis, the desired aldehyde is prepared by decomposition of the p-toluene-sulfonylhydrazide of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3, 5-diiodobenzoic acid. However, the yields are not better here either. Chalmers et al., J. Am. Chem. Soc 78 (1956), page 2434, the preparation of 4- (4'-Meth oxy-phenoxy) -3-iodo-benzaldehyde, 4- (4'-methoxy-3'-iodo-phenoxy) -3 - Iodobenzaldehyde and 4- (4'-methoxy phenoxy) -3-iodo-5-bromobenzaldehyde proposed by CR Harington according to the above reaction sequence. In this case too, the yields are unsatisfactory. J.
Roche and coworkers describe in Comptes Rendus 244 (1957), page 1507, the preparation of 4- (4'-methoxyphenoxy) 3-iodobenzaldehyde, starting from 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-nitro-benzaldehyde ; by reducing the nitro group with tin (II) chloride, the corresponding aminoaldehyde is obtained and this is converted via the diazonium compound into 4- (4'-methoxyphenoxy) -3 - iodobenzaldehyde. The indicated yields could not be confirmed during reworking. It has now been found that halogenated 4-phenoxy-benzaldehydes of the formula
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where Rt is the hydroxy, methoxy or acetylamino group, R2 and R3 are hydrogen, low molecular weight alkyl groups or halogen and R4 is hydrogen or chlorine, bromine or
Iodine and Hal means chlorine, bromine or iodine, obtained in excellent yield if substituted 4-phenoxy-benzaldehydes of the formula
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converted into the corresponding acetals by treatment with glycols, the nitro group of these compounds is reduced to the amino group with catalytically activated hydrogen, the amino group in the compounds obtained is exchanged for halogen via the corresponding diazonium compound and the acetal group is cleaved off again with the aid of mineral acids.
The starting materials which can be used in the process according to the invention are, for example: 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-nitro-benzaldehyde,
4- (4'-methoxy-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-benzaldehyde, 4- (4'-methoxy-3'-iodo-phenoxy) 3 -nitro-benzaldehyde, 4- (4 '-Methoxy-3'-iodo-phenoxy) -3-nitro-5 iodo-benzaldehyde, 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-nitro-benzaldehyde,
4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-iodo-5 nitro-benzaldehyde,
4- (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3 -nitro-benzaldehyde, 4- (4'-methoxy-3', 5'-dimethyl-phenoxy) -3 iodine-
5-nitro-benzaldehyde, 4- (4'-methoxy-3 ', 5'-diiodo-phenoxy) -3-nitro-benzaldehyde, 4- (4'-methoxy-3', 5'-diiodo-phenoxy) - 3-iodo-5-nitro-benzaldehyde,
4- (4'-oxy-phenoxy) -3-nitro-benzaldehyde and
4- (4'-Acetylaminophenoxy) -3-nitro-benzaldehyde.
The corresponding chlorine or bromine compounds can also be used instead of the iodine compounds.
The abovementioned aldehydes used as starting materials can be prepared, for example, by reacting aldehydes of the formula
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wherein R represents halogen or the hydroxyl group, with correspondingly substituted phenols of the formula
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can be obtained.
The procedure is then as follows: The starting materials obtained in this way are treated with ethylene glycol or propylene glycols according to the methods customary for this reaction, with removal of the water released during the reaction.
Instead of producing the acetal of 1,3-propylene glycol as usual, the acetal of 1,2-propylene glycol can also be produced. The glycol acetals have the advantage over the other acetals, which are derived, for example, from low molecular weight aliphatic alcohols, that they are easy to handle due to their good crystallizability.
The acetals obtained in this way are dissolved in a low molecular weight aliphatic or cyclic ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, and shaken under hydrogen with the addition of Raney nickel as a catalyst. When the reduction is complete, the catalyst is separated off and the solvent is evaporated. The amino compound formed crystallizes out after adding a little diethyl ether or methanol. The yields are between 80 and 90 ovo of theory.
With the energetic reduction with catalytically excited hydrogen, all other substituents in the molecule remain completely unaffected except for the nitro group. This fact is to be regarded as surprising; In particular, one had to assume that halogen bound in the aromatic nuclei would be eliminated during the reduction.
The aminoacetals obtained in this way are diazotized with nitrites, for example sodium nitrite, ethyl nitrite or butyl nitrite, in the presence of mineral acids or of low molecular weight aliphatic carboxylic acids such as acetic acid. The diazonium salts obtained in this way are then reacted further for the purpose of exchanging the diazonium group for halogen. In the event that an exchange for iodine is to be made, the diazonium salts are reacted in the presence of inert solvents, preferably chloroform or methylene chloride, with an aqueous iodine-iodo-potassium solution and the excess iodine is reduced after the reaction has ended, advantageously with sodium hydrogen sulfite.
If the diazonium group is exchanged for chlorine or bromine instead of iodine, a solution of copper l-chloride in potassium chloride or copper l-bromide in potassium bromide is added instead of the iodine iodine solution. In the last-mentioned cases, there is no need to reduce excess halogen after the reaction has ended, since the copper ion is able to bind excess halogen in a complex manner. To work up the reaction mixture, water is added, the organic phase is separated off and the solvent is evaporated.
The syrupy residue, which is the corresponding halo-merged 4-phenoxy-benzaldlehydric glycol acetal, can be processed further without further purification by kneading the residue with concentrated mineral acids, preferably hydrochloric acid.
With this procedural measure the cleavage of the acetal group takes place; the free aldehyde formed quickly crystallizes out.
The reaction steps described, as well as the previous reduction of the nitro group, are to be regarded as peculiar, since, based on the state of the art, it was not to be expected that the acetal group would remain intact until the last process step, although acids are already used during the diazotization. In view of the known sensitivity of the acetals to acids, it was not to be expected that the acetal grouping would remain in effect until the last stage for the reaction.
It is of particular importance that acetals crystallize far better than the corresponding compounds with a free aldehyde group. The desired process products can thus be obtained in a simple manner, in good yields and in high purity.
The process products represent valuable intermediate products for the production of medicinal products.
For example, they are suitable for the production of halogen-containing thyrocinnamic acids, -propionic acids, -acetic acids, -mandelic acids and -pyruvic acids, which are characterized by remarkable effects on the carbohydrate metabolism and the cholesterol metabolism. In addition, the pyruvic acids mentioned have a coronary vasodilator effect.
example 1
4- (4'-Methoxyphenoxy) -3-iodo-benzaldehyde a) A mixture of 110 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-nitro-benzaldehyde, 300 cm3 of glycol, 700 cm3 of benzene and 4 g of toluenesulfonic acid is used heated to boiling for 41/2 hours in an apparatus equipped with a water separator. It is then cooled and diluted with water.
To remove the toluenesulfonic acid, it is extracted again with 2N alkali lye. The aqueous phase is separated off and the benzene is distilled off under reduced pressure. The residue soon crystallizes. After adding methanol, it is suctioned off. 125 g of 4- (4'-Meth oxy-phenoxy) -3-nitro-benzaldehyde glycol acetal with a melting point of 900 ° C. are obtained. b) 125 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-nitro-benzaldehyde glycol acetal are shaken under hydrogen in 1000 cm3 of a mixture of equal parts by volume of tetrahydrofuran and methanol after the addition of Raney nickel. The reduction is complete after 2¸ hours. The catalyst is suctioned off and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in a little methanol and diethyl ether is added.
The compound crystallizes out and is then filtered off with suction. 95 g of 4- (4'-Meth oxy-phenoxy) -3-aminobenzaldehyde glycol acetal with a melting point of 620 ° C. are obtained. c) 10 g of sodium nitrite in 75 cm of concentrated sulfuric acid are slowly introduced at between + 10 and 50 ° C. with cooling and stirring.
After adding 125 cm3 of 95% acetic acid at the same temperature, a solution of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-aminobenzaldehyde glycol acetal in 150 cm3 of methylene chloride is added dropwise. After 15 minutes, the cooling is removed and the mixture is stirred at room temperature for a further 30 minutes. The diazonium salt solution thus obtained is introduced into a well-shaken mixture of 26 g of iodine, 30 g of potassium iodide, 30 g of urea in 1000 cm3 of water and 500 cm3 of chloroform. The reaction has ended after 2 1/2 hours. The excess iodine is reduced with aqueous sodium hydrogen sulfite solution and the chloroform solution is separated off. It is then shaken twice with water and the chloroform evaporated.
The residue crystallizes after adding a little concentrated hydrochloric acid.
After adding methanol, it is suctioned off. Recrystallized from 950 / above acetic acid, 17.4 g of 4- (4'-methoxy-phenoxy) -3-iodo-benzaldehyde with a melting point of 84 ° C. are obtained. The crude product can also be obtained in pure form by distillation: KP. 232-2340C.
Example 2
4- (4'-Methoxy-3'-iodo-phenoxy) -3-iodo-benzaldehyde a) 70 g of 4- (4'-methoxy-3'-iodo-phenoxy) -3-nitrobenzaldehyde glycol acetal of melting point 132 ° C. (obtained according to the instructions given in Example 1) are dissolved in 600 ml of tetrahydrofuran and, after the addition of Raney nickel, shaken under hydrogen. The reduction is over after two hours. The catalyst is filtered off and the solvent is then evaporated. Methanol is added to the residue. After standing for a while, 62 g of 4- (4'-methoxy-3-iodophenoxy) -3-amino-benzaldehyde-glycol acetal with a melting point of 68 ° C. crystallize out.
The substance stubbornly holds on to solvents. b) 62 g of 4- (4'-methoxy-3'-iodophenoxy) -3-amino-benzaldehyde-glycol acetal are introduced into a mixture of 435 cm 3 of 906 / above acetic acid and 200 cm 3 of 2N hydrochloric acid with stirring and cooling. At a temperature not exceeding + 5 ° C., a solution of 16 g of sodium nitrite in 55 cm3 of water is added dropwise. After stirring for 11/2 hours at room temperature, the reaction is complete.
The diazonium salt solution obtained is allowed to run into a mixture of 44 g of potassium iodide, 59 g of iodine, 22 g of urea in 1100 cm3 of water and 660 cm3 of chloroform with vigorous shaking. The reaction has ended after 21/2 hours.
Excess iodine is now reduced with aqueous sodium hydrogen sulfite solution, the chloroform solution is separated off and shaken twice more with water. After the solvent has evaporated, the syrupy residue is triturated with concentrated hydrochloric acid. The desired aldehyde crystallizes out. After adding methanol, it is filtered off with suction and washed with ethyl acetate. In this way, 32 g of 4- (4'-methoxy-3'-iodo-phenoxy) -3-iodo-benzaldehyde with a melting point of 1490 ° C. are obtained.
Example 3 4- (4'-Methoxyphenoxy) -3, 5-diiodo-benzaldehyde a) 96 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-iodo-5-nitrobenzaldehyde glycol acetal with a melting point of 1070.degree (obtained according to the instructions given in Example 1) are dissolved in 1000 cm3 of a mixture of equal parts by volume of tetrahydrofuran and methanol, mixed with Raney nickel and shaken under hydrogen. After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off with suction, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from carbon tetrachloride.
82 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3 - iodine -5- aminobenzaldehyde glycol acetal of melting point 127 C. are obtained. B) With stirring and cooling, a solution of 29 g of 4- (4'- Methoxyphenoxy) -3-iodo-5-aminobenzaldehyde glycol acetal in 200 cm3 of 95 percent acetic acid and 90 cm3 of 2N hydrochloric acid at a temperature not exceeding + 10 C was allowed to drop a solution of 7.5 g of sodium nitrite in 25 cm3 of water. The reaction has ended after 30 minutes.
The diazonium salt solution obtained in this way is added with vigorous shaking to a mixture of 20 g of potassium iodide, 27 g of iodine and 10 g of urea in 800 cm3 of water and 150 cm3 of chloroform. After stirring for 1¸ hour, excess iodine is reduced with aqueous sodium hydrogen sulfite solution, the chloroform layer is separated off and extracted once with 100 cm3 of water. The chloroform is then distilled off and the residue is recrystallized from 95% acetic acid with the addition of concentrated hydrochloric acid. 23 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3, 5-diiodobenzaldehyde with a melting point of 122 ° C. are obtained.