CH371124A

CH371124A - Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyden

Info

Publication number: CH371124A
Application number: CH6065958A
Authority: CH
Inventors: Pfister Karl
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1957-06-17
Filing date: 1958-06-17
Publication date: 1963-08-15
Also published as: DK103514C

Description


      Verfahren        zur        Herstellung    von     Benzothiadiazin-1,1-dioxyden       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     Benzothiadiazin-1,1-dioxyden,     welche im     Benzoring    eine     Sulfamylgruppe    enthalten.  Die Strukturformel der neuen Verbindungen, welche  nach diesem Verfahren erhalten werden, wird unten  angeführt.

   Es ist dabei aber zu beachten, dass bei  jenen Verbindungen, welche an den beiden Stickstoff  atomen im     Benzothiadiazin-Kern    keine andern     Sub-          stituenten    als Wasserstoff aufweisen, die Doppelbin  dung     tautomer    ist, das heisst entweder     zwischen    den  Atomen in den Stellungen 2 und 3 oder zwischen  den Atomen in den Stellungen 3 und 4 vorliegt. Bei  jenen Verbindungen, welche am Stickstoff-Atom in       4,Stellung    einen     Substituenten    aufweisen, befindet  sich die ungesättigte Bindung zwischen den Stellun  gen 2 und 3.

   Somit kann den Verbindungen folgende  Strukturformel I zugeschrieben werden, die in     2,3-          oder    in     3,4-Stellung    eine Doppelbindung aufweist:  
EMI0001.0018     
    Darin bedeutet     R,    Wasserstoff, ein Halogen, wie  Chlor, Brom oder Fluor, eine niedrige     Alkylgruppe,     vorzugsweise mit 1-5     C-Atomen,    eine niedrige       Alkoxygruppe,    ebenfalls vorzugsweise mit 1-5     C-          Atomen    im     Alkylteil    des     Radikals,    oder die     Nitro-          gruppe;

          R,    und     R3    ist Wasserstoff oder ein niedriges       Alkylradikal,    vorzugsweise mit 1-5     C-Atomen.     



  Die oben genannten Verbindungen, welche nach  dem     erfindungsgemässen    Verfahren erhalten werden,    sind wertvolle Chemotherapeutika, in erster Linie  auf Grund ihrer     diuretischen    und/oder     natriureti-          schen    Eigenschaften. Die Verbindungen können so  wohl oral     in    Form von Tabletten oder Kapseln und  dergleichen, als auch,     gelöst    in einem verdünnten       alkalischen    Medium oder     in        Polyäthylenglykol-          Lösung,    durch Injektion verabreicht werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     ein        Disulfamylanilin    der Formel     II     
EMI0001.0046     
    mit einem     Amid    der Formel     III     
EMI0001.0049     
         in    der     R4    und     R"-    Wasserstoff oder niedere     Alkyl-          gruppen    bedeuten, z.

   B. ein     Ameisensäureamid,    wie       Formamid    oder     Dimethylformamid,    oder ein     Essig-          säureamid,    wie     Acetamid    oder     Dimethylacetamid,     vorzugsweise unter Erhitzen auf 150-200  C, zur  Umsetzung bringt.

   Für die     erfindungsgemässe    Reak  tion verwendet man mindestens     molare    Äquivalente  der     Disulfamylanilin-Verbindung    und des     Amids;    in  der Praxis wendet man jedoch im     allgemeinen    das       Amid    im     überschuss    an, da es als Lösungsmittel  wirkt;     gewünschtenfalls    kann aber auch ein anderes  Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer verwen  det werden.

        Das als Ausgangsstoff verwendete     Disulfamyl-          anilin    kann in     situ    durch Einleiten von trockenem       Ammoniakgas    in eine Lösung des entsprechenden       Disulfonylchlorids,    nötigenfalls oder     gewünschtenfalls     in Gegenwart eines Lösungsmittels, unter nachfol  gendem     Entfernen    von überschüssigem Ammoniak,  hergestellt werden.

   Zur     Ammonolyse    werden min  destens vier     molare    Äquivalente Ammoniak     benötigt,     doch wird im allgemeinen, wie oben     ausgeführt,    ein       überschuss    angewendet.  



  Die erfindungsgemässe Ringbildung wird vorzugs  weise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie       Ammoniumchlorid,    Schwefelsäure,     Sulfonsäure,    einem  Säureharz, beispielsweise einem     sulfonierten        Poly-          styrolharz    (es eignet sich hierzu das unter der Han  delsbezeichnung     IR    120 von     The        Rohm     &  Haas       Company    oder das unter der Handelsbezeichnung       Dowex    50 von     The        Dow        Chemical        Company    auf  den 

  Markt gebrachte Produkt), durchgeführt. Im all  gemeinen genügt eine Spur von Säurekatalysator,       doch        können        auch        1%        und        mehr        Katalysator        mit     Erfolg zur Beschleunigung der Geschwindigkeit, mit  welcher das     Disulfamylanilin-Derivat        acyliert    wird,  verwendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Man erhitzt eine Lösung von 5,72 g (0,02     Mol)          5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    und 4,5g Ammonium  chlorid in 50     cm3        Dimethylformamid    eine Stunde  lang auf 180-190 C. Die Lösung wird dann gekühlt  und mit Wasser verdünnt, wobei man     6-Chlor-7-          sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd    erhält, wel  ches abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrock  net wird. Nach dem Kristallisieren aus verdünntem       Dimethylsulfoxyd    erhält man das Produkt in Form  von farblosen Nadeln,     Schmelzpunkt    347-352  C.  



  <I>Beispiel 2</I>  Man erhitzt eine Lösung von 12 g     5-Chlor-2,4-          disulfamylanilin    in 50     cm3        Formamid    eine Stunde  lang auf 170-180  C. Das Reaktionsgemisch wird  dann gekühlt und mit Wasser verdünnt zur Aus  fällung von     6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd.    Das Produkt wird     abfiltriert,    mit Wasser  gewaschen und getrocknet. Nach dem     Umkristallisie-          ren    aus verdünntem     Dimethylformamid    erhält man  ein Produkt in Form von farblosen Nadeln mit dem  Schmelzpunkt 242,5-343  C.  



  <I>Beispiel 3</I>  Man leitet eine Stunde lang trockenes Ammoniak  gas in eine Lösung von 12 g     5-Chloranilin-2,4-disul-          fonylchlorid    in 50     cm3        Formamid    ein. Eine Probe  des Reaktionsprodukts wird analysiert, indem man  das     Formamid    mit     300/uigem        Natriumhydroxyd          hydrolysiert    und zur Ausfällung des     5-Chlor-2,4-          disulfamylanilins,    welches einen     Schmelzpunkt    von  257,5-259,5 C besitzt, ansäuert.  



  Das obige Reaktionsgemisch wird von überschüs  sigem Ammoniak befreit, indem man die Lösung un  ter Vakuum und unter Rühren auf ungefähr     600C       erhitzt. Wenn die     Ammoniak-Entwicklung        aufhört,     erhitzt man eine Stunde lang auf 170  C. Das Reak  tionsgemisch wird dann gekühlt und mit Wasser ver  dünnt zur Ausfällung von     6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-          benzothiadiazin-1,1-dioxyd.    Durch     potentiometrische          Titration    wird eine Reinheit von 98,9     0/a    * ermittelt,  mit einem     pka    von 6,7, welcher für das Produkt  charakteristisch ist.

   Das     Ultraviolett-Spektrum        zeigt    ein  Maximum bei 225     mp,    ein Minimum bei 247     m,if,     ein weiteres Maximum bei 279     m/i,    und einen Wende  punkt bei 318     m/s;    das Spektrum ist identisch mit  demjenigen einer Vergleichsprobe.  



  <I>Beispiel 4</I>  Man gibt 12,0 g     5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    und  4,5 g     Ammoniumchlorid    zu 48     cm3        Formamid    und  erhitzt eine     .Stunde    lang auf 170  C. Man giesst das  Reaktionsgemisch in 5     Volumteile    Wasser, lässt  eine     Stunde    lang bei 5  C stehen, filtriert, wäscht  gut mit Wasser und trocknet an der Luft.

   Man erhält       9,8        g        (79%        der        Theorie)        6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-          benzothiadiazin-1,1-dioxyd    mit einer Reinheit von       89,90/0    *, ermittelt durch     potentiometrische        Titra-          tionen.     



  <I>Beispiel S</I>  Man erhitzt ein Gemisch aus 0,02     Mol        5-Chlor-          2,4-disulfamylanilin,    0,1     cm3    konzentrierter Schwefel  säure und 0,1     Mol        Dimethylacetamid    eine Stunde  lang auf etwa 180-190  C. Man kühlt das Reaktions  gemisch ab, fügt Wasser zu und sammelt das so  gebildete     3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd,    welches mit Wasser gewaschen  und getrocknet wird. Das Produkt wird durch Um  kristallisieren aus verdünntem     Dimethylsulfoxyd    ge  reinigt.  



  <I>Beispiel 6</I>  Man erhitzt ein Gemisch aus 0,1     Mol        5-Chlor-          2,4-disulfamylanilin    und 0,2     Mol        Acetamid    eine  Stunde lang auf 180-190  C. Die Lösung wird dann  abgekühlt und mit Wasser versetzt, und das dabei  gebildete     3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd    wird gesammelt, mit Wasser  gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird durch       Umkristallisieren    aus verdünntem     Dimethylsulfoxyd     gereinigt.  



  Ausser den in den obigen Beispielen angeführ  ten     Ausgangsmaterialien    können andere     Disulfamyl-          anilin-Derivate    von der allgemeinen Strukturformel  
EMI0002.0120     
    worin     R1    und R2 die oben angeführte Bedeutung  Eine Probe von 10 mg erfordert bei der     potentio-          metrischenTitration    13,85     cm3    0,1-n     Natriumhydroxydlösung;     Theorie:

   14,0     cm3.         haben, als Ausgangsstoffe verwendet werden, bei  spielsweise       4-Chlor-2,5-disulfamylanilin          5-Brom-2,4-disulfamylanilin          5-Methyl-2,4-disulfamylanilin          5-Methoxy-2,4-disulfamylanilin          5-Chlor-N-methyl-2,4-disulfamylanilin          5-Fluor-2,4-disulfamylanilin          5-Nitro-2,4-disulfamylanilin          2,4-Disulfamylanilin     und dergleichen, sei es,

   dass man     sie    in Form des       Disulfamylanilin-Derivates    zugibt oder in     situ    aus  dem entsprechenden     Disulfonylchlorid    herstellt. Ver  wendet man diese Stoffe in den obigen Beispielen  1 bis 3, so erhält man die entsprechenden     Benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd-Derivate:

            7-Chlor-6-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd          6-Brom-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiazin-1,1-dioxyd          6-Methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd          6-Methoxy-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd          6-Chlor-4-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd          6-Fluor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd          6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd,

      und       7-Sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.     Verwendet man die oben angeführten     Disulfamyl-          anilin-Verbindungen    anstelle des in den Beispielen 5  und 6 benutzten     5-Chlor-2,4-disulfamylanilins,    so  erhält man die entsprechenden     3-Methyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd-Derivate,    beispielsweise:

         3-Methyl-7-chlor-6-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd          3-Methyl-6-brom-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd          3,6-Dimethyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd          3-Methyl-6-methoxy-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd          3,4-Dimethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd          3-Methyl-6-fluor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd          3-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl-1,2,

  4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd          3-Methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin- 1,1-dioxyden der Formel I EMI0003.0052 wobei in 2,3-Stellung oder in 3,4-Stellung eine Dop pelbindung vorhanden ist und worin R, Wasserstoff, ein Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy- oder die Nitrogruppe und R2 und R, Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Disulfamylanilin der Formel II EMI0003.0067 mit einem Amid der Formel III EMI0003.0070 in welcher R4 und R5 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal bedeuten, umsetzt. UNTERANSPRt7CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Amid der Formel EMI0003.0076 verwenuet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch als Katalysator eine sauer reagierende Verbindung zu setzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Disulfamylanilin mit Formamid, Dimethylforman:id, Acetamid oder Di- methylacetamid auf eine Temperatur von 150-200 C erhitzt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin und Formamid zur Bildung von 6-Chlor-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd auf 150-200 C er hitzt.