CH371455A

CH371455A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-dþyrimidine

Info

Publication number: CH371455A
Application number: CH267263A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-05-30
Filing date: 1958-05-30
Publication date: 1963-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 4-Mereapto-pyrazolo [3,4-dlpyrimidine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter 4-Mercapto-6-R- pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, worin R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder eine freie oder ver- ätherte Mercaptogruppe steht.

Der Substituent in 2-Stellung ist besonders ein Alkyl-, wie ein niederer Alkylrest, ein Cycloalkylrest oder ein Hydroxynieder- alkylrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro- pyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo- hexylrest oder ein ss-Oxy-äthylrest.

Die neuen Verbindungen, ihre 4-Thioäther und ent sprechende Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine koffeinartige Wir kung. Ferner besitzen sie tumorhemmende und auch antibakterielle und antimykotische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen sollen daher als Heilmittel Ver wendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwi schenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln. So lassen sich in den neuen Verbindungen freie oder verätherte Mercaptogruppen gegen Aminogruppen austauschen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man in 2-substituierten 4-Oxy-6-R"-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidinen, worin R" dasselbe wie R' oder die Oxygruppe bedeutet, die Oxygruppen durch Um setzung mit einer Schwefel abgebenden Verbindung, z. B. Phosphorpentasulfid, gegen freie Mercaptogrup- pen austauscht. Die freien Mercaptogruppen können anschliessend veräthert werden.

Die Ausgangsstoffe lassen sich dadurch gewinnen, dass man 1-substitu- ierte 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäureester oder -amide mit Carbonsäuren in Form ihrer funktionellen Deri vate oder der freien Säuren unter der Massgabe um setzt, dass in den Reaktionspartnern wenigstens eine der beiden Carboxylgruppen eine zum Ringschluss geeignete Aminogruppe enthält. Zur Umsetzung mit den Aminopyrazolen verwen det man in erster Linie funktionelle Derivate der Ameisensäure, z.

B. Formamid, oder der Kohlen säure, wie Harnstoff, Thiohamstoff, Halogenkohlen säureester, Kohlensäuredihalogenide, z. B. Phosgen, Cyanate, z. B. Alkalicyanate, oder Thiocyanate, oder niedere Fettsäuren in Form ihrer Anhydride, Ester oder Halogenide. Dabei verwendet man im Falle der stickstofffreien Carbonsäurederivate die Pyrazol- 4-carbonsäure in Form des Amids.

Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Tem peraturen über 100 C, gegebenenfalls in Anwesen heit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmit- teln im offenen oder geschlossenen Gefäss.

Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe benötigten 1-substituierten 3-Amino-pyrazol-carbonsäureester oder -amide können dadurch gewonnen werden, dass man a-Cyano-ss-oxopropionsäuren, gegebenen falls in Form ihrer funktionellen reaktionsfähigen Säure- und/oder Oxoderivate mit N-monosubstitu- ierten Hydrazinen, die am N'-Stickstoffatom einen durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltbaren Rest tragen, kondensiert,

die erhaltenen offenkettigen Pro dukte mit hydrolysierenden oder alkoholysierenden Mitteln behandelt und zugleich oder nachträglich den Pyrazolring schliesst und, falls der Rest in 4- Stellung keine veresterte oder amidierte Carboxyl- gruppe ist, diesen Rest in die veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt.

Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie saure Mercaptogruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder orga- nischen Säuren.

Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure; aliphatische, alicychsche, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Gly- kol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-,

Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Oxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon- oder Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- säuren oder Sulfanilsäure;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbin dungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können in Form pharmazeutischer Präparate Ver wendung fänden. Diese enthalten die genannten Ver bindungen z. B. in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeig neten pharmazeutischen organischen oder anorgani schen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbin dungen nicht reagieren, wie z. B.

Gelatine, Milch zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Wasser, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen- glykole, Cholesterin oder andere bekannte Arznei mittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie- rungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthal ten. Die Präparate können nach üblichen Methoden gewonnen werden.

Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 10 g 2-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin und 15 g Phosphorpentasulfid werden in 100 cm3 Pyridin gebracht und während 4 Stunden in einem Bade von 130 erhitzt. Man giesst dann die heisse Pyridinlösung auf 1000 cm3 Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt.

Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach Umkristallisation aus Äthanol 2-Isopro- pyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel
EMI0002.0069
in Kristallen vom F. 237-239 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 8 g Ni Isopropyl-NZ benzyliden-hydrazin und 8 g Äthoxymethylen-cyanessigester werden in 50 cm3 Benzol während 10 Stunden auf800 erwärmt. Nach dem man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ss-(N.- Benzyliden-Nl-isopropyl-hydra- zino)-a-cyan-acrylsäureäthylester in gelben Prismen vom F. 118-120 .

4 g (3-(N2 Benzyliden-Nl isopropyl-hydrazino)-a- cyan-acrylsäureäthylester kocht man 2 Stunden mit 10n alkoholischer Salzsäure und entfernt hierauf den Alkohol durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm3 2 n Salzsäure aufgenom men, und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässerigen Lösung wird diese durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Äther.

Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers bleibt 1-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxypyra- zol der Formel
EMI0002.0091
zurück, das aus Cyclohexan in weissen Blättchen vom F. 72-73 auskristallisiert.

19,7 g 1-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyra- zol werden in 50 cm3 Formamid während 5 Stunden in einem Bade von 200-210 erhitzt. Nach dem Er kalten nutscht man von dem ausgefallenen kristal linen Niederschlag ab und kristallisiert diesen zur Reinigung aus siedendem Äthylalkohol. 2-Isopropyl- 4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0101
wird so in Kristallen vom F. 229-230 erhalten.

Das 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin kann wie folgt veräthert werden: 19,4 g dieses Pyrimidins werden in 150 cm3 1 n Natronlauge ge bracht. Die Lösung wird unter Rühren langsam mit 16 g Dimethylsulfat versetzt und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter gerührt.

Man nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus Äthanol. 2-Isopropyl- 4-thio-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
EMI0002.0114

der <SEP> Formel
<tb> S
<tb> HsC-N <SEP> / <SEP> /CHs
<tb> I
<tb> N-CH
<tb> #\N#NI <SEP> CHs wird so in Kristallen vom F. 178-180 erhalten.

Man zieht hierauf das alkalische wässrige Filtrat mit viel Chloroform aus und erhält nach dem Ver dampfen des Chloroforms als Rückstand gelbe Kri stalle, die aus wenig Isopropyläther umkristalli siert werden. 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0006
wird so in weissen Kristallen vom F. 78-79 erhalten. Beispiel 2 10 g 2-Methyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din werden mit 80 g Phosphorpentasulfid in 200 em3 Pyridin während 6 Stunden auf 115 erwärmt.

Das Pyridin wird hierauf im Vakuum entfernt. Der Rück stand wird vorsichtig mit 300 cm3 Wasser versetzt. Es fällt ein grauer Niederschlag aus, den man abfil- triert und in 2n Natronlauge löst. Durch Zugabe von 2 n Salzsäure wird das 2-Methyl-4-mercapto-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0020
ausgefällt. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung liegt oberhalb 350 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 65g Ni Methyl-N2 benzyliden- hydrazin und 85g Äthoxymethylen-cyanessigester in 500 cm3 Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es entsteht ein Niederschlag, den man ab filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ss-(N#,Benzyliden-Nl-methyl-hydrazino)-a-cyan- acrylsäureäthylester in schwach gelben Kristallen vom F. 155-156 .

80 g ss-(N2-Benzyliden-Nl-methyl-hydrazino)-a- cyan-acrylsäureäthylester werden 2 Stunden mit 10 n alkoholischer Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf durch Destilla tion im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm3 2 n Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wäs serigen Schicht wird diese durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man durch mehrmaliges Ausschüt teln mit Äther.

Der nach dem Abtrennen, Trocknen und Eindampfen des Äther-Extraktes verbleibende Rückstand wird bei 130 /0,01 mm Hg destilliert. Es wird so 1-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0003.0042
erhalten, das bei 92-93 schmilzt.

5 g 1-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wer den mit 15 cm3 Formamid während 10 Stunden auf 190 erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertem peratur wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl- 4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0052
in weissen Kristallen vom F. 193 .

Das 2-Methyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din kann wie folgt veräthert werden: Zu einer Lösung von 10 g 2-Methyl-4-mercapto- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 40 cm3 2 n Natronlauge gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 9 g Dimethylsulfat. Nach 1 Stunde wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Methyl-4-methylmercaptopyra- zolo[3,

4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0068
vom F. 172-173 .

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituier- ter 4-Mercapto-6-R'-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, wo bei R' für Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in 2-substituierten 4-Oxy- 6-R"-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen, wobei R" dasselbe wie R' oder die Oxygruppe bedeutet,

die Oxygruppen durch Umsetzung mit einer Schwefel abgebenden Verbindung gegen freie Mercaptogruppen austauscht. II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Pyrazolo [3,4-d] pyrimi- dine mit freien Mercaptogruppen zur Herstellung von entsprechenden Derivaten mit verätherten Mercapta- gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man die freien Mercaptogruppen veräthert.