CH372310A

CH372310A - Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten

Info

Publication number: CH372310A
Application number: CH815763A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Anton Dr Ebnoether
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1958-11-26
Filing date: 1958-11-26
Publication date: 1963-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten der Formel I,
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Substituenten bedeutet, welches dadurch gekennzeich- net ist, dass man ein N-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)- nortropan-3-on-Derivat der Formel II,
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reduziert.

Es war schon bekannt (US-Patent Nr. 2 595 405), dass aus Tropin und Pseudotropin durch Um setzung mit Diphenyldiazomethan die entsprechenden Benzhydryläther hergestellt werden können.

Aus den schweizerischen Patentschriften Nrn. 334838 und 339213 ist ebenfalls bekannt, dass man aus N - Alkylnortropinen und aus 6 - Alkoxy-tropinen mit DiphenyI-diazomethan- oder Diphenyl-halogen- methan-Derivaten in 3-Stellung des Tropangerüstes verätherte Tropan-Derivate herstellen kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzhydryläthern der Tropanreihe, die sich von den erwähnten Tropin- und Pseudo- tropinäthern dadurch unterscheiden, dass die Benz- hydryläther-Gruppierung über eine Athylenbrücke mit dem Stickstoffatom des Tropangerüstes verknüpft ist.

Die Reduktion der Carbonylgruppe zur Hydroxy- gruppe kann z. B. durch katalytische Hydrierung mit oder ohne Druck, bei normaler oder erhöhter Tempe ratur, mit Natrium in einem Alkohol, oder durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid ausgeführt werden. Katalytische Hydrierung führt zu 3a-Hy- droxy-tropanen, Reduktion mit Natrium und Alkohol oder mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3fl-Hydroxy- tropanen (Pseudotropin-Derivate).

Bei der katalytischen Hydrierung verfährt man beispielsweise so, dass man die Lösung eines Hydro- halogenids der Formel 1I in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, bei Raumtemperatur und Normal druck in Gegenwart von Platinoxyd hydriert. Ver wendet man Raney-Nickel als Katalysator, so wird die Hydrierung vorzugsweise bei leicht erhöhter Temperatur bei einem Druck von 40-50 at ausge führt. Das Reduktionsprodukt der Formel I wird nach Entfernen des Katalysators aus dem Reaktions gemisch nach bekannten Methoden isoliert und ge reinigt.

Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, wo bei Pseudotropin-Derivate entstehen, erfolgt bei- spielsweise so, dass man die Lösung einer Verbin dung der Formel II in BenzoljAther bei 0-5 mit Li- thiumaluminiumhydrid in Äther behandelt und an schliessend noch 1-3 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Das nach bekannten Methoden isolierte Pseudotropin-Derivat wird vorzugsweise durch über führung in ein geeignetes Salz gereinigt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-(2'- Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on-Derivate der Formel II können hergestellt werd--n, indem man entweder N-(2'-Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on der Formel III
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mit einem Diphenylmethan-Derivat der Formel IV,
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worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I be sitzt, X für Wasserstoff und Y für Halogen, oder XY für den Diazorest, N2, steht, kondensiert,

oder indem man Nortropan-3-on mit einem 2'-Halogen- äthyl-benzhydryläther der Formel V,
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worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I be sitzt und Hal für Chlor oder Brom steht, kondensiert.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten, bisher unbekannten Tropan Derivate sind ba sische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertempe ratur feste, kristallisierte Salze bilden. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften.

Sie zeichnen sich bei geringer Toxi- zität sowohl durch acetylcholinhemmende Wirkung (atropinähnliche Wirkung) als auch durch eine be merkenswerte histaminhemmende Wirkung aus. Wichtig ist dabei vor allem die lange Dauer des Anti- histamineffektes, worin die neuen Tropan-Derivate eine grosse Anzahl der handelsüblichen Antihistami- nika übertreffen.

Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Ver wendung finden. Sie dienen aber auch als Zwischen produkte für die Herstellung von Medikamenten. In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1 N-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nortropin Eine Lösung von 10,6 g N-(2'-Benzhydryloxy- äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid [Smp. 155-156 (Zers.) aus Isopropanol] in100 cm3 Methanol schüt telt man bei Zimmertemperatur und Normaldruck mit 0,5 g Platinoxyd und Wasserstoff. :lach Auf nahme von 1,3 Mol Wasserstoff wird der Katalysa tor abfiltriert und die Lösung im Vakuum einge dampft.

Der Rückstand wird in Aceton aufgenom men, wobei rohes N-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nor- tropin-hydrobromid kristallisiert. Es schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus MethanollAceton bei 172-173 (Zers.).

Beispiel 2 N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin Eine Lösung von 2,8g N-(2'-p-Chlor-benzhydryl- oxy-äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid [Smp.156 bis 158 (Zers.) aus Isopropanol] in 50 cm-' Methanol wird bei 40 bei einem Druck von 45 at 5 Stunden mit Raney-Nickel und Wasserstoff geschüttelt.

Dann filriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung zur Trockne ein und krisallisiert den Rückstand aus Isopropanol. Nach viermaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 172-174 (Zers.).

Beispiel 3 N-(2'-p-Methyl-benzhydryloxy-äthyl)-nortropin Die Lösung von 4,0 g N-(2'-p-Methyl-benzhydryl- oxy-äthyl)-nortropan-3-on-hydrochlorid [Smp. 162 bis 163 (Zers.) aus AcetonjÄther] in 100 cm3 Me thanol wird bei 40 und einem Druck von 45 at 4 Stunden mit Raney-Nickel und Wasserstoff geschüt telt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Va kuum eingedampft.

Der Rückstand wird zweimal aus Äthanol!Äther kristallisiert. N-(2'-p-Methyl-benz- hydryloxy-äthyl)-nortropin-hydrochlörid schmilzt bei 168-170 .

Beispiel 4 N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-norpseudo- tropin Zur Lösung von 4 g N-(2'-p-Chlor-benzhydroxyl- äthyl)-nortropan-3-on in 20 cm3 Benzol und 20 cm,

Äther lässt man unter Rühren bei 0-5 eine Auf- schlämmung von 250 mg Lithiumalurniniumhydrid in 10 cm3 Äther zutropfen. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur lässt man darauf lang- sam und unter guter Kühlung 2 cm3 gesättigte Na- triumsulfatlösung zutropfen. Der entstandene Nieder schlag wird dann abfilriert und dreimal mit Benzol ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden dann eingedampft.

Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und wieder eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton;Äther. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das N-(2'-p- Chlor - benzhydryloxy - äthyl)-norpseudotropin-hydro- chlorid bei 190-193 (Zers.) nach Sintern ab 186 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan- Derivaten der Formel I, EMI0003.0037 worin R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Substituenten bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on- Derivat der Formel II, EMI0003.0043 reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass R ein Chloratom bedeutet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlor atom in p-Stellung des Phenylrestes steht.